羥丙基環(huán)糊精的制備及其性能評(píng)價(jià)【文獻(xiàn)綜述】

1、畢業(yè)論文文獻(xiàn)綜述應(yīng)用化學(xué)輕丙基環(huán)糊精的制備及其性能評(píng)價(jià)12疑丙基環(huán)糊精的基本概況甕丙基卜壞糊精，英文名：hydroxypropyl卩cyclodextrin,簡(jiǎn)稱hp-p-cd,外觀為白色粉末o1.2.1輕丙基環(huán)糊精的基本結(jié)構(gòu)與功能環(huán)糊精(cyclodcxtrin, cd)系由6到8個(gè)葡萄糖殘基以a-1, 4-糖苛鍵連接而成環(huán)狀低聚糖。疑丙 基環(huán)糊精(hydroxypropylcyclodextrin, hpcd)是環(huán)糊精一類無(wú)定型多組分化學(xué)衍生物，由疑丙基 取代壞糊精2、3或6位疑基h原子而得(見(jiàn)圖1)。由于壞糊精主要有a、卩和丫三種，甕丙基環(huán)糊精 也有hpacds、hp-p-cds和hp-

2、y-cds三類。研究者通過(guò)化學(xué)改性方法打開(kāi)環(huán)糊精分子內(nèi)盤(pán)鍵，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，使環(huán)糊精能復(fù)合較大分環(huán)糊精分子屮原子位子客體物質(zhì)，并改善其功能特性，這些化學(xué)改性環(huán)糊精被稱為第二代環(huán)糊精。點(diǎn)如圖11所示:一6位斤加端一'kj位兄從端一 3位11住內(nèi)那一 2z伽冷外部圖11環(huán)糊精分子屮原子位點(diǎn)示意圖在弱堿性條件下則易取代基最易進(jìn)入，因環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷在強(qiáng)堿性環(huán)境下反應(yīng)易形成6位取代物6 疑丙基環(huán)糊精;形成2弄丙基環(huán)糊精。在強(qiáng)堿性條件下2、3、6位0都被活化，而6位位阻最小,此取代反應(yīng)以6位為主；弱堿性條件下，2位0酸性最強(qiáng)，最易活化，因此取代以2位為主。但由于環(huán)糊精上疑基量眾多，例如卩環(huán)糊精

3、總共有21個(gè)疑基，反應(yīng)產(chǎn)物是無(wú)定形混合物。疑丙基環(huán)糊精主要有三種結(jié)構(gòu)形式，疑丙基環(huán)糊精的三種結(jié)構(gòu)形式如圖12所示：圖12輕丙基環(huán)糊精三種主要結(jié)構(gòu)形式一種是所有取代基平均分配在每個(gè)葡萄糖殘基上（左圖）；一種是取代基傾向于結(jié)合在同一個(gè) 葡萄糖殘基上（中圖）；另外，就是取代基依次相連形成低聚側(cè)鏈（右圖）。第一種被認(rèn)為是最主 要結(jié)構(gòu)形式，因每個(gè)葡萄糖殘基相應(yīng)拜基的反應(yīng)活性是相等的，而在同一個(gè)葡萄糖殘基上連接第二 個(gè)取代基機(jī)率僅為七分之一，連接第三個(gè)機(jī)率更小。但當(dāng)反應(yīng)中壞氧丙烷過(guò)量時(shí)，便會(huì)形成更多第 三種結(jié)構(gòu)形式產(chǎn)物。長(zhǎng)久以來(lái)，人們一直認(rèn)為環(huán)糊精及其衍生物結(jié)構(gòu)是剛性的，雖然這種假設(shè)與它們能輕易形成復(fù) 合

4、物性質(zhì)不相符。近來(lái)研究結(jié)果更趨向于相信其結(jié)構(gòu)相對(duì)柔性，有實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)糊精通過(guò)非共價(jià)鍵 合形成復(fù)合物不僅在溶液里，甚至固體狀態(tài)下都是柔性的。環(huán)糊精及其衍生物這種相對(duì)柔性結(jié)構(gòu)能 更好理解壞糊精復(fù)合物形成和復(fù)合反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。由于壞糊精特有內(nèi)親油外親水的無(wú)頂圓錐狀空腔結(jié) 構(gòu)，易與客體分子形成復(fù)合物，從而使相關(guān)客體分子溶解度、光學(xué)特性、反應(yīng)活性、揮發(fā)性和親水 性質(zhì)等得到改善。經(jīng)化學(xué)修飾后輕丙基環(huán)糊精打開(kāi)環(huán)糊精分子內(nèi)氫鍵，且是無(wú)定形物質(zhì)，結(jié)晶性降 低，在水小溶解度大大提升，形成復(fù)合物能力也有所上升。有報(bào)道說(shuō)，疑丙基基團(tuán)可能增加空腔 體積，或與客體分子形成新的氫鍵，增加復(fù)合物穩(wěn)定性，使疑丙基環(huán)糊精形成復(fù)合物能

5、力上升。但 取代度過(guò)高，可能會(huì)產(chǎn)生空間位阻，減少進(jìn)入空腔的客體分子。合適取代度和取代基分布是疑丙基 環(huán)糊精達(dá)到最佳復(fù)合效果的重要因素。1.2.3實(shí)驗(yàn)制備方法制備疑丙基環(huán)糊精最常用方法是在堿性條件下環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷在一定溫度下反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)ph 中和、常圧蒸館、最后經(jīng)干燥得到產(chǎn)品。疑丙基環(huán)糊精的制備示意圖如圖13所示：圖13疑丙基環(huán)糊精的制備示意圖13疑丙基環(huán)糊精的應(yīng)用環(huán)糊精及其衍生物一般通過(guò)客體分子與空腔非共價(jià)結(jié)合形成復(fù)合物。復(fù)合反應(yīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程, 客體分子不斷與環(huán)糊精復(fù)合，同時(shí)也不斷解復(fù)合。控制反應(yīng)溫度、底物濃度、ph等反應(yīng)條件使反應(yīng) 向有利于復(fù)合方向轉(zhuǎn)移，會(huì)得到更多復(fù)合物。疑丙基環(huán)糊精較原

6、環(huán)糊精更易與合適客體分子形成復(fù) 合物，因疑丙基取代2, 3位疑基h原子后增加環(huán)糊精空腔長(zhǎng)度，疑丙基上疑基也可能會(huì)與客體分 子形成新的氫鍵，增加復(fù)合物穩(wěn)定性。大多數(shù)研究表明，拜丙基環(huán)糊精與客體分子主要形成1 : 1復(fù) 合物；但也有形成2 ： 1復(fù)合物，或形成低聚體報(bào)道。壞糊精及其衍生物與客體形成復(fù)合物部分目的 是為了保護(hù)、緩釋或增溶，在這種情況下，客體分子最終還是要從環(huán)糊精屮釋放。有研究表明，導(dǎo) 致或加速客體分子釋放主要因素是濃度變化和競(jìng)爭(zhēng)性取代，而溫度和ph影響較小。當(dāng)溶液濃度發(fā) 生較人改變時(shí)，客體會(huì)在很短時(shí)間內(nèi)釋放，例如，環(huán)糊精復(fù)合藥物注射入體內(nèi)后會(huì)很快釋放，兒乎 對(duì)藥物原本藥理沒(méi)有影響。在

7、環(huán)糊精與客體分子結(jié)合常數(shù)在lom-1下時(shí),濃度降低足以使客體釋放。 對(duì)于結(jié)合力較大復(fù)合物，濃度影響逐漸減小，甚至沒(méi)有影響，而競(jìng)爭(zhēng)性取代則成為主要因素，例如 甲醇、乙醇等小分子能將復(fù)合物客體競(jìng)爭(zhēng)性収代。結(jié)合常數(shù)由環(huán)糊精和客體分子性質(zhì)決定，輕丙基 環(huán)糊精比母體環(huán)糊精有更高結(jié)合常數(shù)2】。由于疑丙基環(huán)糊精水溶性大大提高，毒性更低，因此在食品、色譜分離、藥物、農(nóng)業(yè)、環(huán)保等 領(lǐng)域應(yīng)用越來(lái)越廣泛。1.3.1在食品中的應(yīng)用環(huán)糊精在食品屮應(yīng)用主要有以下幾個(gè)方面：防揮發(fā)，抗氧化、光和熱分解，保護(hù)色素，防潮保 濕，排除異味；提高與改善食品組織結(jié)構(gòu)。例如，1991年，hajime等4用2疑丙基-匚環(huán)糊精與 檸檬醛等8

8、種香料進(jìn)行包合反應(yīng)，不溶性香料水溶性顯著增加；2疑丙基卩環(huán)糊精反應(yīng)效杲最佳， 緩釋效果最好?？刂乒咧诩庸ず蛢?chǔ)存中發(fā)生酶促褐變是果蔬汁生產(chǎn)中質(zhì)量控制一個(gè)重要課題， 1996年keuin等5采用j-壞糊精及甕烷基-卩-壞糊精加入果汁中取代so2、vc等防止果汁發(fā)生酶促 褐變化合物。實(shí)驗(yàn)表明，果蔬汁屮綠原酸被多酚氧化酶氧化為多釀?lì)惿厥钱a(chǎn)生酶促褐變主要原因,加入環(huán)糊精后阻斷綠原酸與多酚氧化酶反應(yīng)，可有效防止褐變發(fā)生6。輕丙基環(huán)糊精在藥物屮應(yīng)用 廣泛，癥丙基-卩-環(huán)糊精已被fda批準(zhǔn)，主要用于提高油性藥物有效成分溶解度，靶向給藥和保護(hù) 藥物成分有效性，在很多口服和注射藥劑屮已申請(qǐng)專利并有商業(yè)應(yīng)用7

9、。1.3.2在醫(yī)藥上的應(yīng)用甕丙基環(huán)糊精毒性比母體壞糊精更低，口服無(wú)毒，溶血性也很低，經(jīng)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn) 證明，可用于口服和注射，美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)輕丙基卩環(huán)糊精可在食品和藥品屮應(yīng)用。一 般醫(yī)藥級(jí)為丙基卩環(huán)糊精對(duì)白鼠半致死量2000mg/kg,每天口服4400mg/kg重復(fù)90天毒性實(shí)驗(yàn)表 明，對(duì)白鼠健康無(wú)影響。對(duì)兔皮膚和眼部刺激實(shí)驗(yàn)顯示，疑丙基卩環(huán)糊精對(duì)實(shí)驗(yàn)兔皮膚和眼球沒(méi)刺 激。敏感性實(shí)驗(yàn)顯示，軽丙基卜環(huán)糊精對(duì)實(shí)驗(yàn)豬皮膚沒(méi)敏感性；由于疑丙基環(huán)糊精本身已存在很 長(zhǎng)時(shí)間，不能申請(qǐng)專利，一般都是作為輔助成分加入藥劑后申請(qǐng)專利。國(guó)內(nèi)也對(duì)耗丙基環(huán)糊精在中 醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用進(jìn)行一些嘗試，在屮藥片劑

10、、膠囊劑、沖劑、丸劑、顆粒劑、袋泡劑、氣霧劑、滴眼 劑、軟膏劑、栓劑、注射劑等多種劑型中都有應(yīng)用潛力8。主要作用是提高藥物溶解度，改善穩(wěn)定 性和增加生物利用度，還可將液體藥物轉(zhuǎn)制為微晶粉末，阻止藥藥及藥添加劑間的相互作用，降低 胃腸道或眼睛刺激性，減少或消除不愉快氣味。雖然卩環(huán)糊精有多種作用，但在應(yīng)用上有局限性， 經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾后，卩壞糊精的理化性質(zhì)將會(huì)更加突出。13.2.1增加難溶性藥物的水溶性hp-p-cd在水中易溶，室溫下溶解度一般大于50g/ 100ml,甚至可達(dá)到80g/ 100ml以上。當(dāng) 濃度小于40%時(shí)，流動(dòng)性好，黏度不人。用于制藥工業(yè)可提高藥物的溶解度，無(wú)須使用有機(jī)溶劑、 表面

11、活性劑和脂類。難溶性藥物用它包絡(luò)后能顯著增加水溶性8,藥物與hp卩cd形成復(fù)合物后， 其濃度的增加與hp|3cd濃度增加呈線性關(guān)系。目前，美國(guó)強(qiáng)生公司用40%hp-p-cd增溶的伊曲康卩坐秘服液藉靜脈注射裁已上市，我國(guó)sfda 也已批準(zhǔn)2輕丙基卩環(huán)糊精增溶的地高辛口服液進(jìn)行臨床試驗(yàn)，hp卩cd增溶的青蒿索靜脈注射劑 也獲準(zhǔn)臨床研究。hp-p-cd對(duì)藥物的增溶效果雖然很好，但一般情況下藥物的包合率并不高，即使用大量hp-p-cd 也只能包合少量藥物，而且溶液中加入的各種添加劑如滲透壓調(diào)節(jié)劑、ph調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防 腐劑和有機(jī)溶劑等也會(huì)降低hp|3cd的包合率。但水溶性聚合物如聚乙烯毗咯烷酮(

12、pvp)、竣甲纖 維素鈉(cmcna)、輕丙甲纖維素(hpmc)等能通過(guò)穩(wěn)定藥物、hp卩cd包合物和增加hp卩cd的水 溶性來(lái)提高許多脂溶性客分子的包合率llo13.2.2增加藥物穩(wěn)定性、提高藥物生物利用度藥物在貯存過(guò)程中，會(huì)受到光、熱、濕度等諸多因素的影響，直接影響藥品質(zhì)量，因此穩(wěn)定性 是一項(xiàng)重要的考察指標(biāo)。hp|3cd對(duì)藥物包合后，藥物進(jìn)入空穴屮，可起到防止藥物揮發(fā)、升華、 氧化和見(jiàn)光分解的作用。hp卩cd包合后，在室溫下放置，其降解的半衰期由1.2年延長(zhǎng)到4年。 將hp-p-cd用于胰島素、干擾素等多肽藥物的注射劑，可提高穩(wěn)定性，防止藥物在容器上吸附、凝 聚，并能抑制蛋自酶對(duì)肽類藥物的分

13、解。用hp-p-cd包合的藥物溶解速度快、釋放快，且能增加生物體對(duì)藥物的吸收，有利于提高藥物 的生物利用度。如綃體激素被hp-p-cd包合后，不但溶解度高，釋放速度快，而且與未經(jīng)包合的激 素相比血液中的藥物水平可高出2倍左右。大鼠口服異維a酸hp卩d包合物溶液的絕對(duì)生物利用 度由混懸液的7.7%提高到22.1%。hp-p-cd還可促使難溶性藥物從疏水性基質(zhì)屮釋放，在親水性軟 膏中也能提高藥物在水相中的溶解度，使水溶性藥物通過(guò)皮膚角質(zhì)層的屏障，促進(jìn)透皮吸收提高藥 效。hp(3cd的促透機(jī)制是提高生物膜表面水性介質(zhì)中游離藥物的濃度，促進(jìn)藥物擴(kuò)散。由于促透 劑機(jī)制不同，hp|3cd與常用促透劑合用有

14、協(xié)同作用。hp卩cd還與離子電滲有協(xié)同作用，可以促 進(jìn)氫化可的松的透皮吸收。如2-hp-p-cd可促進(jìn)消炎藥聯(lián)苯醋酸(bpaa)及其疏水性前體藥物從親水 性軟膏屮釋放，增加皮膚角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運(yùn)量和吸收量，明顯提高了藥效。13.2.3降低藥物的毒副作用對(duì)難溶性藥物進(jìn)行絡(luò)合并轉(zhuǎn)換給藥途徑，可顯著地降低藥物對(duì)人體的毒性和刺激性。如血管管擴(kuò)張藥物尼莫地平難溶于水，口服易受肝臟的首過(guò)作用。利用hp-p-cd制成注射劑， 肌內(nèi)給藥，可使機(jī)體顯著增加藥物的吸收，并能減輕對(duì)胃腸或肌肉組織的損傷。實(shí)體瘤患者分別靜 注含hppcd的絲裂霉素制劑mitroextra和絲裂霉素，人體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著差異，但接受 mitr

15、oextra的受試者注射局部紅斑、潰瘍等藥物皮膚毒性反應(yīng)明顯降低，還能緩解依托咪酯引起的注 射疼痛12o輕丙基卩環(huán)糊精可用于口服藥物、注射劑、粘膜給藥系統(tǒng)(包括直腸、鼻粘膜、角膜等)、親 脂性靶向藥物的載體、透皮吸收給藥系統(tǒng)，還可用做蛋白質(zhì)的保護(hù)劑和穩(wěn)泄劑。綜上所述，hp卩cd在藥劑學(xué)小發(fā)揮了重要作用，開(kāi)發(fā)hp卩cd在新藥如酶、蛋白質(zhì)、多肽、 激素，以及中草藥有效成分等方面都有發(fā)展的空間。此外，甕丙基換環(huán)糊精在環(huán)保、農(nóng)業(yè)和化妝品方面的應(yīng)用也在增加。參考文獻(xiàn)1 袁超，金征宇.矩丙基環(huán)糊精性質(zhì)、應(yīng)用及前景展望j.糧食與油脂，2009, 1: 4-6.2 陳敏,蔡同一，倪元穎.水溶性2-羥丙基-b-

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