轉(zhuǎn)化生長因子β在肺纖維化中的作用及針對TGF-β的抗肺纖維化策略

1、轉(zhuǎn)化生長因子b在肺纖維化中的作用及針對tgf- b的抗肺纖維化策略袁劍波賀雄杜金萬(重慶市第九人民醫(yī)院屮西醫(yī)結(jié)合科重慶400700)通訊作者:杜金萬(1983)，男，醫(yī)學(xué)碩士，住院醫(yī)師。從事屮西醫(yī)結(jié)合臨床 工作3年，擅長屮西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕免疫性疾病。已發(fā)表論文5篇?！菊咳?體重要臟器的慢性纖維化導(dǎo)致功能的進行性下降真至人體死亡，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域目前 急需攻克的難題。近幾年出現(xiàn)各類細胞因子如：血小板衍生生長因子，轉(zhuǎn)化生長 因子β (tgf-β),腫瘤壞死因子，白介素一1等在纖維化發(fā)生發(fā)展屮的 作用已被越來越多的人關(guān)注。已有資料證明tgf-β是纖

2、維化形成和發(fā)展的啟 動樞紐，是關(guān)鍵性的細胞因子，在各器官的組織纖維化屮發(fā)揮了舉足輕重的作用 clio肺纖維化主要是由于各種刺激性因子如礦物粉塵，氧化性氣體等作用于肺 組織引起的以大量成纖維細胞聚集，細胞外基質(zhì)沉積為特征并伴有炎癥細胞秦潤 和損傷而導(dǎo)致正常的肺組織結(jié)構(gòu)和功能喪失的一類疾病。本文就tgfβ與肺 纖維化的關(guān)系及在肺纖維化的臨床應(yīng)用作一簡要綜述?！娟P(guān)鍵詞】轉(zhuǎn)化生長因子β；肺纖維化；作用機制；策略【屮圖分類號】r2561【文獻標識碼】b【文章編號】1003-5028(2013)10-0484-01tgf-β是一組多功能的調(diào)節(jié)細胞生長和

3、分化的細胞因子，主要來源于巨 噬細胞、上皮細胞及成纖維細胞。它實際是一組誘導(dǎo)非瘤細胞表達轉(zhuǎn)化型的多肽 類物質(zhì)。tgfβ家族包括tgf-βltgf-β5等5種異構(gòu)體，哺乳動 物可以表達其屮3種細胞因子即tgf-βl； 2； 3。tgfβ是一種二聚體蛋 白,以二硫鍵相連接。tgf-βl-3的區(qū)別在于：tgfβl可以促進上皮細 胞分化増殖，刺激上皮細胞運動，誘導(dǎo)纖維連接蛋白產(chǎn)生，在纖維化過程屮發(fā)揮 重要的作用；tgf-β2對漸進性系統(tǒng)性硬皮病(systemi

4、csclerosis, ssc)的發(fā) 生過程中發(fā)揮主要作用；tgf-β3對于抑制角化細胞dna的合成具有較大的 活性。tgf-βl在tgfβ家族體細胞系中所占的含量超過90%。單核細 胞、間皮細胞、內(nèi)皮細胞及成纖維細胞主要產(chǎn)生tgf-βlo tgf-β分子 被細胞分泌出細胞外以后，大多數(shù)以復(fù)合物形式分布于細胞外基質(zhì)內(nèi),tgf-β 復(fù)合物通過與血栓粘合素4、纖溶酶和a5β6整合素等成分相互的作用以不 同的方式被激活。tgf-β超家族功能具有多面性，參與了

5、 90%以上哺乳動物 細胞的病理及生理活動機制。跟據(jù)靶細胞不同，tgf-β現(xiàn)出抑制或促進細 胞增殖分化的作用，同吋也參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)多種細胞的生成、分化及其免疫功 能。另一方面，tgf-β直接參與胚胎發(fā)育和組織修復(fù)等過程。在細胞外基質(zhì) 的產(chǎn)生、修飾、細胞黏附、細胞間相互作用均發(fā)揮重要功能，在肺纖維化中 tgf-βl的作用最為突出。ltgfβ與肺纖維化肺纖維化是指肺內(nèi)纖維結(jié)締組織的大量異常增生，是種創(chuàng)傷愈合的慢性漸 進過程。tgf-β被眾多學(xué)者公認為肺纖維化形成和發(fā)展的關(guān)鍵性細胞因子， 在肺纖維化進程中發(fā)揮

6、了重要作用。門。1ltgf-β在調(diào)控細胞外基質(zhì)合成過程中的作用:可以使細胞外基質(zhì)的合成增加。tgfβ對細胞外基質(zhì)的其他成份，如i,纖維連接蛋白及其受體、 蛋白聚糖、透明質(zhì)酸、層粘素等成份在細胞外基質(zhì)中沉積具有顯著的促進作用， 同時減弱脂多糖誘導(dǎo)的肺巨噬細胞凋亡。許多肺纖維化相關(guān)因子因巨噬細胞產(chǎn)生, 所以,巨噬細胞在肺泡聚集、增生是重要的發(fā)病環(huán)節(jié)2。體外研究發(fā)現(xiàn):tgfβ 促使2型肺泡上皮表面細胞mrna的表達可以增強10倍以上。2型肺泡上皮對 于修復(fù)損傷的肺泡上皮和引起細胞外基質(zhì)沉積等方面發(fā)揮重要作用。tgf-β 家族可以

7、減少蛋白水解酶的分泌，抑制其發(fā)揮相關(guān)作用，同時促進蛋白酶抑制劑 的合成與分泌，增強抗蛋白酶活性，阻止細胞外基質(zhì)成分降解，促使細胞外基質(zhì) 在肺內(nèi)積聚，肺泡壁逐漸增厚，最終引起肺纖維化3o tgf-β可以調(diào)節(jié)細 胞細胞外基質(zhì)表面整合素受體的基因表達，從而加速了細胞與基質(zhì)的黏附以及細 胞外基質(zhì)的沉積反應(yīng)4。tgf-β的過度表達，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)的過度產(chǎn)生 及沉積可能是肺組織發(fā)生纖維化的一個重要原因。機體組織器官纖維化的病理是 基礎(chǔ)膠原的合成和沉積，tgf-β與膠原代謝的關(guān)系相當密切，它通過刺激膠 原基因過度表達及自分泌調(diào)節(jié)等機制在纖維化過程發(fā)揮關(guān)鍵

8、作用。另一方面， tgf-β在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上對膠原蛋白等因子的影響表現(xiàn)為通過上調(diào)膠原 mrna水平的表達，使膠原合成增加5。12tgf-β與成纖維化細胞:tgf-β具有促進成纖維細胞增多和聚集的作用,tgfβ單克隆抗體則可以抑制其增殖6。研究表明,前列腺素 e2可以抑制成纖維細胞增殖與膠原合成，肺纖維化患者前列腺素e2水平下降， 原因在于tgf-β可以誘導(dǎo)成纖維細胞增殖，而成纖維細胞不能上調(diào)c0x-2的 表達7。1 3tgfβ與其它細胞因子：tgf-βil過自分泌或旁

9、分泌作用協(xié)調(diào) 與其他細胞因子的作用，促進細胞增殖及細胞外基質(zhì)的沉積，在肺纖維化中發(fā)揮 著關(guān)鍵的作用。白細胞介素i,腫瘤壞死因子2等主要參與組織局部損傷與炎癥 反應(yīng)，而血小板衍生生長因子，胰島素生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子-β等主要參 與肺組織損傷愈合和肺纖維化過程8。2針對tgfβ的抗肺纖維化策略近年來，隨著對肺纖維化發(fā)病機制研究的深入，認為由肺常駐細胞及侵潤的 炎癥細胞釋放出多肽介質(zhì)及細胞因子，從而刺激肺成纖維細胞增殖、膠原等細胞 外基質(zhì)合成增多、細胞外基質(zhì)在肺內(nèi)過多的沉積，導(dǎo)致肺泡壁及其間質(zhì)發(fā)生纖維 化。針對轉(zhuǎn)化生長因子-β的抗纖維化策略就是

10、其中之一。應(yīng)用環(huán)泡素或者r干擾素治療肺纖維化，部分原因就是由于上述藥物可以降低體 內(nèi)tgfβ水平9。raghu等10對54例激素治療無效的特發(fā)性肺纖維 化患者使用卩比啡尼酮治療后，1年和2年的生存率分別為78%和63%o另有研究 表明，松弛肽能夠抑制tgf-β誘導(dǎo)人成纖維細胞膠原及纖維連接蛋白的生成, 促進金屬蛋白酶的表達，減少金屬蛋白酶組織拮抗劑生成，有抗肺纖維化的作 用。結(jié)締組織生長因子可以介導(dǎo)tgf-β的生物學(xué)部分作用，且多數(shù)在 tgf-β的下游發(fā)揮作用，如細胞外基質(zhì)的積聚和組織器官纖維化。因此抑制 結(jié)締組織生長因子

11、的生化作用為防治機體組織器官的纖維化提供了一個全新的 治療靶點llo結(jié)語：tgf-β作為關(guān)鍵性的致肺纖維化的介質(zhì)之一，將成為抗肺纖維化 治療的一個理想靶位，是近幾年的研究熱點，將會成為治療肺纖維化的重要方法, 為臨床抗纖維化新藥的研發(fā)提供新的思路。參考文獻1 david ac,thomas maurer.mechanisms transforming growth factorβ j . clinic immuno andismmunopathology,2007, 37 (02)： 83852 boris p.role of transforming gr

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