銀杏達莫注射液的藥學監(jiān)護

1、銀杏達莫注射液的藥學監(jiān)護銀杏達莫注射液是由銀杏葉提取物和雙u密達莫組成的 復方制劑，其中銀杏總黃酮具有擴張冠脈血管、腦血管，增 加腦血流量，促進血液循環(huán)，改善腦缺血缺氧產生的癥狀和 提高記憶功能的作用，而雙喀達莫可以抑制血小板第一相和 第二相聚集，高濃度可抑制血小板釋放，因而具有抗血栓形 成的功效，雙喘達莫與銀杏葉提取物菇類內酯聯(lián)合應用能協(xié) 調改善腦組織血流量。隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展和對傳統(tǒng)醫(yī)藥的 創(chuàng)新應用，具有活血化瘀功效的銀杏達莫注射液目前已廣泛 用于預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病，是神經內、外科 和心血管內科臨床診療方案中的常見藥物。近年來又有研究 發(fā)現(xiàn)銀杏達莫注射液治療糖尿病周圍神經病變

2、、椎-基底動 脈供血不足、原發(fā)性腎病綜合征等其他作用1,作為一種 中藥注射劑其適用范圍不斷擴大。中藥注射劑是飲片經提取、純化制成的專供注入人體的 溶液、乳狀液及臨用前配成溶液的無菌粉末或濃縮液的無菌 制劑2,是基于醫(yī)藥研發(fā)技術革新的中藥現(xiàn)代化產物，目 前在臨床中的使用日益增多，許多中藥注射劑品種已經作為 常規(guī)治療用藥被寫入臨床路徑的診療方案中。眾所周知，靜 脈輸液是高風險、高獲益的給藥方法，起效迅速、易于調節(jié) 劑量的同時也伴隨著較高的用藥風險，中藥注射劑由于成分 的復雜性用藥風險較西藥注射劑更高，隨之而來的安全性問 題日益凸顯3-6 o根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局于xx年 7月13日最新發(fā)布的

3、xx年國家藥品不良反應監(jiān)測報告顯示， xx年我國藥品不良反應/事件報告中涉及注射劑的不良反應 占,所占比例較xx年增加。而中藥注射劑不良反應/事件 全年共報告萬例次，其中嚴重報告9798例次，嚴重報告主 要涉及全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等 7。xx年度中藥注射劑不良反應報本告數(shù)量排名居首位的 為理血劑，因此，銀杏達莫注射液作為活血化瘀類中藥注射 劑的一種，其合理應用需要引起臨床工作者足夠的重視。此 前我國為規(guī)范中藥類制劑的合理應用，于xx年頒布了中 成藥臨床應用指導原則，其中對中藥注射劑的使用進行了 規(guī)定，除了遵循辨證施治的基本原則外，應用中藥注射劑前 還需仔細詢問患者過敏史、

4、嚴格按照藥品說明書使用，并盡 量單獨使用，嚴禁混合配伍，謹慎聯(lián)合用藥8。為規(guī)范銀 杏達莫注射液的臨床應用，避免不良反應的發(fā)生，本研究專 門針對該藥的用藥劑量、溶媒選擇、藥物配伍、滴速設定及 存放時間等多個方面進行總結分析，現(xiàn)將臨床使用中需重點 進行藥學監(jiān)護的問題進行整理匯總，為臨床工作者提供參考。1銀杏達莫注射液用藥劑量的藥學監(jiān)護任何藥物的使用量都有其安全范圍，中藥注射劑更是如 此。根據(jù)銀杏達莫注射液藥品說明書中規(guī)定的用法用量，該 藥成人每次用量為1025ml,每日滴注2次。臨床中可見醫(yī) 師給予超劑量使用3050ml銀杏達莫注射液進行治療的病 例，并由此造成不良反應9。中華人民共和國藥典規(guī)定

5、靜脈給藥內毒素閾值為5eu/,如隨意加大用藥劑量造成藥物 濃度過高，單位時間內進入人體的內毒素將超過閾值，對內 毒素敏感的患者可能會發(fā)生輸液反應，嚴重者甚至危及生命 10。一般中藥注射劑引起的不良反應多發(fā)生在首次用藥初 期，不良反應與用藥時間有較強的關聯(lián)性，因此在患者首次 輸注銀杏達莫注射液的最初1h內應嚴密監(jiān)護，一旦出現(xiàn)癥 狀立即停藥并及時處置。由于銀杏達莫注射液中含有雙囉達 莫成分，當雙喀達莫用藥劑量過大或靜脈注射速度過快時也 會引起中毒，嚴重者可發(fā)生心律失常和昏厥，高血壓患者還 可能有心絞痛發(fā)作或低血壓的風險1 1。此外銀杏達莫注射 液有活血化瘀功效，有出血傾向的患者也需謹慎使用。因此

6、筆者建議嚴格按照銀杏達莫注射液藥品說明書推薦劑量用 藥，不得擅自增大藥量，遵循中病即止原則，防止大量、長 期用藥。2銀杏達莫注射液溶媒選用的藥學監(jiān)護溶媒種類的選擇銀杏達莫注射液臨床應用時采用靜脈滴注的方式給藥, 根據(jù)銀杏達莫注射液自身理化性質特點選擇一種合適的溶 媒進行稀釋尤為重要。溶媒的ph值及所含電解質成分是影 響中藥注射劑穩(wěn)定性的主要因素，它們不僅可影響藥物的溶 解度和藥液吸收，還會導致藥物降解或氧化還原反應的發(fā)生, 進而產生不溶性微粒，引發(fā)靜脈炎、肉芽腫和熱原反應等 12。臨床常用的溶媒主要有5 %和10%的葡萄糖注射液、 氯化銷注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液 及乳酸

7、鈉林格注射液等。根據(jù)銀杏達莫注射液藥品說明書中 推薦，1025ml藥液可加入氯化鈉注射液或5%10%葡萄 糖中進行滴注。但有研究顯示銀杏達莫注射液與氯化鈉注 射液配伍后產生的210 iim和225um的微粒數(shù)不符合中 國藥典規(guī)定13。筆者經分析后發(fā)現(xiàn)主要有以下兩方面原 因：首先，無論葡萄糖注射液濃度為5%還是10%,其中均不 含電解質成分，而氯化鈉注射液由于其中加入了鈉、氯等 電解質，可能降低銀杏達莫注射液中所含蛋白質的溶解度， 即發(fā)生鹽析作用；其次，從ph值上來看，葡萄糖注射液的 ph值范圍在，氯化鈉注射液ph值范圍為，而相關研究 發(fā)現(xiàn)銀杏達莫注射液ph值在范圍內，為偏酸性溶液14, 當溶媒

8、呈酸性時更能保持原藥液的穩(wěn)定。因此無論從電解質 方面還是ph值方面均可得出結論：葡萄糖注射液相較于%氯化鈉注射液更適合作為銀杏達莫注射液的溶媒。此 外，靜脈滴注溶液在臨床使用過程中需將滲透壓調節(jié)至人體 可耐受范圍內，避免引起溶血或對局部組織細胞產生刺激引 起疼痛。5%葡萄糖注射液的滲透濃度278m mol/l,為等滲溶 液，而10%葡萄糖注射液的滲透濃度556mmol/l ,為高滲溶 液15o銀杏達莫注射液釆取靜脈滴注途徑給藥時應將滲透 壓限度嚴格控制在等滲值附近，因此選用5%葡萄糖注射液作 為銀杏達莫注射液的溶媒更能維持藥液良好的滲透壓。綜上所述，無論是從溶媒的ph值還是從稀釋液的穩(wěn)定性 和

9、滲透壓濃度方面考慮，均推薦優(yōu)先選用5%葡萄糖注射液作 為銀杏達莫注射液的溶媒。溶媒用量的選擇銀杏達莫注射液藥品說明書中規(guī)定該藥溶媒量為50 oml, 每日滴注兩次，但在實際臨床應用中發(fā)現(xiàn)存在未遵照藥品說 明書使用的情況，很多醫(yī)師將處方開具為溶媒量250ml甚至 looml,每日滴注12次，此種用藥方法存在藥品濃度過高 的問題。林南星等9對192例銀杏達莫注射液導致的不良 反應進行分析后發(fā)現(xiàn)67例記錄了溶劑使用情況的病例中有 46例選擇了 250ml的溶媒量，溶媒量不足的病例占比；而 丁月霞等16對3 8例銀杏達莫注射液不良反應報告分析中 也發(fā)現(xiàn)，38例中有31例選擇了 250 ml的溶媒量，只

10、有1例 患者的藥品用法用量符合說明書的要求，的患者溶媒量使 用不足。這在一定程度上表明了溶媒用量選擇的不合理可導 致不良反應的發(fā)生。銀杏達莫藥物的濃度與不溶性微粒成正 比，溶媒用量不足導致藥物濃度升高，微粒數(shù)隨藥物濃度的 升高而增多，超過規(guī)定限度的微粒數(shù)就容易作為抗原或半抗 原與血漿蛋白結合，引起異性蛋白反應而產生藥物熱，刺激 機體產生病理性免疫反應，臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、惡心、 皮疹、瘙癢、心悸、呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不適癥狀，嚴 重者甚至發(fā)生過敏性休克和死亡9, 17-18 o因此，在配制 銀杏達莫注射液時對溶媒的用量選擇需嚴格按照說明書要 求，不得隨意增減溶媒用量，只有藥物與溶媒的合理配

11、伍才 可在充分發(fā)揮藥物治療作用的同時減少不良反應的發(fā)生率。3藥物配伍的藥學監(jiān)護銀杏達莫注射液由于其中含有的銀杏葉提取物本身就 由多種成分組成，加之與雙囉達莫組成復方制劑，成分更為 復雜，在與其他針劑配伍時相比西藥注射劑可能發(fā)生的反應 更加難以預測，若選擇有配伍禁忌的藥物，可能由于ph值 的變化或發(fā)生縮合、水解等反應造成溶液中微粒粒徑增大、 溶液穩(wěn)定性及藥物含量下降、變色等問題。粒徑增大可導致 水腫和靜脈炎，異物侵入組織可引起肉芽腫、過敏反應、熱 原樣反應，藥物含量下降則會降低藥物的療效。經查詢，銀 杏達莫注射液與以下藥物在體外配伍時可產生沉淀或使藥 品理化性質發(fā)生改變，禁止配伍使用，這些藥物包

12、括：腦蛋 白水解物、普蔡洛爾、鹽酸腎上腺素、重酒石酸腎上腺素， 復方乳酸鈉19。在室溫條件下，銀杏達莫注射液與三磷酸 腺昔二鈉及紅霉素配伍后有顏色上的變化，與硫酸阿米卡星、 維生素c、氯化鉀、輔酶a、維生素、鹽酸異丙嗪、硫酸慶 大霉素分別配伍后，其ph值和微粒尺寸也都有不同程度地 變化，尤其是微粒超標20,臨床應用時需提高警惕，避免 將銀杏達莫注射液與上述藥物配伍使用。另外，銀杏達莫注 射液由于具有活血的功效，與肝素、雙香豆素等抗凝藥存在 協(xié)同作用，同時應用易引起出血傾向，也不建議配伍使用。 在實際診療中往往由于患者病情需要使用多種藥物進行治 療，藥物流行病學研究發(fā)現(xiàn)治療中同時涉及的藥品種類越

13、多, 藥物間發(fā)生配伍禁忌或相互作用的概率越高，不推薦多種藥 物混合靜脈滴注。目前銀杏達莫注射液與許多藥物之間的配 伍都缺乏系統(tǒng)長期的研究與觀察，尚缺乏充分的科學依據(jù)與 權威性的結論，使用時更需注意。因此，筆者建議使用銀杏 達莫注射液時宜單獨配制，盡量減少與其他藥物配伍使用， 藥物溶于溶媒后需先檢查有無肉眼可見的不溶性微粒，確認 無沉淀析出后方可使用，建議采用合格的一次性注射器加藥 及輸注。如確需聯(lián)合其他藥物共同使用時禁止與其他藥物混 合滴注，兩組靜脈輸液之間需采用間隔液沖管的方法給藥， 最好間隔一定時間輸注，有條件的單位可使用有終端濾器的 輸液器具防止不溶性微粒進入人體，最大程度上避免對患者

14、造成傷害。4藥物滴速設定及存放時間的藥學監(jiān)護合理控制銀杏達莫注射液的滴速也是防止不良反應發(fā) 生的重要環(huán)節(jié)。臨床上由于滴注速度過快引發(fā)不良反應的病 例報道屢見不鮮，藥物滴注速度過快，患者的循環(huán)血量急劇 增加，心臟負荷加重，會導致心力衰竭和肺水腫，尤其心肺 功能不佳的患者和老年患者更易出現(xiàn)不良反應。另外，靜脈 滴注速度過快也可引起靜脈炎、注射部位疼痛、瘙癢、麻木、 肌肉結塊等不良反應21。銀杏達莫注射液的藥品說明書中 未對藥物的滴注速度進行明確規(guī)定，該藥在臨床應用中的滴 速需由醫(yī)護人員自行掌控調節(jié)。一般情況下成人的輸液速度 為60滴/min,銀杏達莫注射液作為一種中藥注射劑，其滴 速應適當減慢，用

15、藥的最初lomin內滴速宜控制在1520 滴/min,期間對患者進行密切觀察，若lomin后患者無不適 癥狀可將滴速調至3040滴/min。當氣溫較低時血管刺激更 為明顯，建議患者適當采取保暖措施22。靜脈滴注的速度 也需要根據(jù)患者的年齡、病情以及藥物自身性質來調節(jié)，一 般來說，老年人及兒童患者輸液時滴速應控制在2040滴 /min,心肺功能稍差的患者也應將滴速控制在2040滴/ min23。針對銀杏達莫注射液配制液的存放時間，有研究 發(fā)現(xiàn)銀杏達莫注射劑在被稀釋30min后微粒數(shù)目較少，放置 時間越長微粒數(shù)目越多15 o除不溶性微粒外，注射劑中的 軟質作為一種多元酚化合物，其水溶液放置后會發(fā)生

16、氧化、 聚合作用生成沉淀，影響注射液的穩(wěn)定性并與組織蛋白結合 導致不良反應發(fā)生24。因此，筆者建議銀杏達莫注射液的 配制液應盡量現(xiàn)配現(xiàn)用，避免長時間存放。放置時間越長, 藥液成分的穩(wěn)定性越差，引發(fā)不良反應的風險越高。在使用銀杏達莫注射液時，臨床藥師需要加強藥學監(jiān)護，保證患者 的用藥安全。5結語銀杏達莫注射液是第四代銀杏制劑，作為一種中藥注射 劑，其不良反應具有多發(fā)性和普遍性，可能的原因有：中藥 注射液受提純工藝所限未除盡雜質，含有多種蛋白質、淀粉、 軟質、色素、樹脂、揮發(fā)油等致敏成分，輸入靜脈后刺激機 體產生抗體或致敏淋巴細胞，引起過敏反應。某些雜質作為 半抗原物質，更易與血漿蛋白結合形成為高

17、致敏原，誘發(fā)嚴 重不良反應的發(fā)生；靜脈用藥配伍不當，中藥合用、中西藥 合用，均會因藥物相互作用而增加溶液中微粒粒徑，從而增 加不良反應的發(fā)生幾率；某些中藥注射劑性質不穩(wěn)定，在貯 存過程中會產生渾濁甚至沉淀，某些藥物在運輸過程中會產 生破瓶、瓶口松動等，取藥時如不注意觀察，給患者輸入, 極易引起有害反應；不良反應的發(fā)生還可能與患者的個體差 異、機體免疫力、用藥速度、藥物用量等因素有關25 o上 述多種因素都可能對藥物的安全使用造成影響。為保障患者 用藥安全，醫(yī)藥工作者需要對銀杏達莫注射液的規(guī)范應用引 起重視，筆者提出以下幾點建議：嚴格按照藥品說明書的規(guī) 定使用銀杏達莫注射液。首次用藥前仔細詢問患者過敏史, 對本藥過敏者禁用，對其他藥物有過敏史者慎用，過敏體質 者在用藥過程中需密切觀察。用藥時嚴格掌握藥品適應證, 選擇恰當?shù)乃幬飫?/p>