非小細(xì)胞肺癌治療藥物的研究進(jìn)展----秦斌初稿

1、2014屆學(xué)士學(xué)位畢業(yè)論文非小細(xì)胞肺癌治療藥物的研究進(jìn)展學(xué)號(hào)：10412326姓名：秦 斌指導(dǎo)教師：韓 春專(zhuān)業(yè)：化學(xué)生物學(xué)系 另化f系完成時(shí)間：2014年5月學(xué)生誠(chéng)信承諾書(shū)本人鄭重聲明：所呈交的論文非小細(xì)胞肺癌治療藥物的研究進(jìn)展 是我個(gè)人在導(dǎo)師竝指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所 知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng) 發(fā)表或撰寫(xiě)的研究成果，也不包含為獲得長(zhǎng)治學(xué)院或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué) 位或證書(shū)所使用過(guò)的材料。所有合作者對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在 論文中作了明確的說(shuō)明并表示了謝意。簽名： 日期：論文使用授權(quán)說(shuō)明本人完全了解長(zhǎng)治學(xué)院有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即

2、：學(xué)校 有權(quán)保留送交論文的復(fù)印件，允許論文被查閱和借閱；學(xué)?？梢怨颊?文的全部或部分內(nèi)容，可以采用影印、縮印或其他復(fù)制手段保存論文。簽名： 日期：指導(dǎo)教師聲明書(shū)本人聲明：該學(xué)位論文是本人指導(dǎo)學(xué)生完成的研究成果，已經(jīng)審閱 過(guò)論文的全部?jī)?nèi)容，并能夠保證題目、關(guān)鍵詞、摘要部分屮英文內(nèi)容的 一致性和準(zhǔn)確性。指導(dǎo)教師簽名：13期：非小細(xì)胞肺癌治療藥物的研究進(jìn)展摘要：非小細(xì)胞肺癌(nsclc)在全世界范圍的發(fā)病率逐年上升，對(duì)人類(lèi) 健康造成嚴(yán)重威脅。經(jīng)過(guò)多年努力，nsclc的治療效果明顯提高。木文 就近年來(lái)nsclc化療，特別是分子靶向治療等方面的研究進(jìn)展加以綜 述。關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；化療；分子靶向治

3、療藥物abstract： non-small cell lung cancer incidence in the world has gradually increased, it is a serious threat to human health. the treatment of nsclc has significantly increased in the recent years this article summarized the latest developments in chemotherapy and moloeular targeted therapy of non

4、-small cell lung cancer.key words： non-small cell lung cancer; chemotherapy; moloeular targeted therapyj * 、刖s肺癌是人類(lèi)癌癥死亡的首要原因，由它導(dǎo)致的發(fā)病率逐年上升。調(diào)查表明發(fā)達(dá)國(guó)家肺癌的5年生存率約10%15%,在我國(guó)則更低。肺癌 患者中約80%為非小細(xì)胞肺癌(nsclc),且多數(shù)患者在初次診斷時(shí)已處 于晚期。nsclc如果不了應(yīng)有的治療，晚期nsclc患者的中位生存期 (mst)只有約45個(gè)月，患者一年生存率低于10%。晚期nsclc的 標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)化療方案相當(dāng)于最佳支持治療能有效延長(zhǎng)

5、中位生存期，提高一 年生存率。與最佳支持治療相比，全身化療尤其是含鉗類(lèi)藥物的化療方案雖可延長(zhǎng)晚期nsclc患者的生存時(shí)間，改善生 活質(zhì)量，提高緩解率，但總體預(yù)后仍不令人滿(mǎn)意。目前化療的療效似 乎到達(dá)了一個(gè)平臺(tái)，其客觀有效率約30%,中位生存期89個(gè)月，1年 生存率30%40%。因此，尋找更為有效和安全的治療手段成為當(dāng)前肺 癌研究的一個(gè)熱點(diǎn)。靶向治療藥物作用于腫瘤細(xì)胞的特定位點(diǎn)，通過(guò)封 閉受體、抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)等途徑特異性地抑制腫瘤細(xì)胞生 長(zhǎng)，促使細(xì)胞凋廣，針對(duì)參與腫瘤發(fā)工、發(fā)展過(guò)程的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和其 它生物學(xué)途徑的治療手段。隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療 藥物止成為除化療和放

6、療以外臨床晚期nsclc治療的一種新選擇。nsclc靶向治療藥物的主要作用靶點(diǎn)眾多(表1),其中研究最多的是表 皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)o農(nóng)一、nsclc靶向治療約物作用靶點(diǎn)及其分類(lèi)靶點(diǎn)類(lèi)別藥物表皮生長(zhǎng)因子受體（egfr）酪氨酸激酚抑制劑（tki吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）抗egfr單克隆抗體西妥昔單抗、帕尼單抗egfr+人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （her2）tkibibw2992(tovok)her2抗egfr單克隆抗體曲妥珠單抗（赫塞汀）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegf）抗egfr單克隆抗體貝伐單抗邙可瓦斯?。〆gfr（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegfr） +re

7、ttki凡徳他尼raf+vegfr+血小板衍牛生長(zhǎng)因子受體（pdgfr）tki索拉菲尼ckil+vegfr - pdgfrtki舒尼勞尼、阿西帶尼間變性淋巴瘤激酶（alk）tkipf02341066胰珞素樣生長(zhǎng)因子1受體（igf-1r）抗efgr單克隆受體cp-751871熱休克蛋白90 （hsp90）17-aag. 17-dmagmet蛋白arq1971 nsclc藥物化療研究進(jìn)展1.1可手術(shù)切除的nsclc術(shù)前化療多數(shù)nsclc病例發(fā)現(xiàn)時(shí)即為晚期。目前對(duì)nsclc術(shù)后輔助化療己 得到肯定，但對(duì)術(shù)前化療（新輔助化療）的研究仍存在爭(zhēng)議。2008年asco 會(huì)議報(bào)道了由scagliotti等的c

8、hest實(shí)驗(yàn)，該研究組中270例ib-iiia nsclc患者，術(shù)前化療組129例，單純手術(shù)組141例，全組按ib/iia 和iib/iiia期分層，方案：第1、8天采用吉西他濱1 250mg/m2,第1天 應(yīng)用順75mg / m2,每3周為1個(gè)周期，一共接受3個(gè)周期化療。研究 顯示3年的pfs術(shù)前化療組為53%,手術(shù)組48%（p=0.109）, 3年總生 存率分別率為67%和60%（p=0053）。對(duì)于亞組iib、iiia術(shù)前化療組 和單獨(dú)手術(shù)組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為4.0和1.1年，總生存期分別 為5.7和2.1年，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p值均001）,僅iib、iiia術(shù) 前gp新輔

9、助化療給患者帶來(lái)生存獲益，由于術(shù)后輔助化療地位已獲肯 定，用單獨(dú)術(shù)后對(duì)照不符合倫理學(xué)原則，該實(shí)驗(yàn)過(guò)早結(jié)束人組，使其結(jié) 果存在一定偏移，仍需要用大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)和meta分析實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步 證實(shí)。2007年的asco會(huì)議報(bào)道由美國(guó)西南腫瘤組（sw0g）啟動(dòng)的ss900 試驗(yàn)，針對(duì)ib-iiia患者應(yīng)用pc(紫杉醇225 mg/m2+卡釦auc=6)術(shù)前化 療組+手術(shù)180例與單獨(dú)手術(shù)組174例對(duì)照，研究結(jié)果提示，紫杉醇+卡 鉗術(shù)前化療與單獨(dú)手術(shù)相比，生存期無(wú)顯著性?xún)?yōu)勢(shì)。1. 2可手術(shù)切除的nsclc術(shù)后輔助化療可手術(shù)切除的nsclc術(shù)后輔助化療ilat研究證明，含鉗方案輔助 化療能夠提高手術(shù)后5年

10、生存率的臨床試驗(yàn),2008年asco會(huì),chevalier 報(bào)道了 lalt在手術(shù)5年以后的隨訪(fǎng)結(jié)果，該研究驗(yàn)證了輔助化療在完 全手術(shù)切除的5年之內(nèi)存在生存優(yōu)勢(shì)，而5年以后治療效杲減弱，提示 輔助化療可能增加患者遠(yuǎn)期死亡率。目前，術(shù)后輔助的個(gè)體化治療已被廣大學(xué)者所重視，tsao等通過(guò) aftmetric u133a基因芯片對(duì)鵬jbr0試驗(yàn)中133例患者的腫瘤冰凍活 檢組織進(jìn)行rna表達(dá)監(jiān)測(cè)(62例為單純手術(shù)者，71例為輔助化療者)，然 后按照cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的適合優(yōu)度，檢驗(yàn)確定預(yù)后相關(guān)的最小基因組 合，并在單純手術(shù)組屮應(yīng)用留一法，交互檢驗(yàn)對(duì)此組合進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果 顯示，含15個(gè)基因表達(dá)的組合標(biāo)

11、志將62例單純手術(shù)患者區(qū)分為高死亡 風(fēng)險(xiǎn)和低死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有高危因素的i b和ii期患者手術(shù)后接受化療后生 存受益，但低風(fēng)險(xiǎn)組不能從輔助化療中受益。研究者認(rèn)為，此15個(gè)基因 表達(dá)的組合標(biāo)志是早期nsclc分子預(yù)后指標(biāo)，也是篩選輔助化療有效的 指標(biāo)。potti等發(fā)現(xiàn)一個(gè)nsclc特異性的新型循環(huán)擴(kuò)增子(14q 13.3),含 有3個(gè)在肺發(fā)育中起重要作用的基因(ttf-l nkx2-8和pax9)。2008年asco會(huì)進(jìn)一步報(bào)道了 ttf-k nkx2-8共同激活引起細(xì)胞 對(duì)順鉗耐藥，而特異性阻斷ras通路，能夠抑制由，ttf-k nkx28 共同激活引起的腫瘤細(xì)胞增殖，檢測(cè)這些基因是否被激活，確定

12、預(yù)后不 良患者，應(yīng)用靶向治療藥物抑制ras通路，可能是術(shù)后最佳的輔助治療 方法。1. 3不可手術(shù)切除的nsclc化療1.3. 1局部晚期nsclc的化療為了提高遠(yuǎn)期療效，局部晚期nsclc同步化放療之后的鞏i古i治療是 近年來(lái)臨床研究的一個(gè)焦點(diǎn)。mina等更新了關(guān)于同步化放療后鞏固化療 與不接受鞏固化療比較的iii期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)象為不可切除的 iiia /iiib期nsclc患者，接受ep方案同步化+放療后無(wú)疾病進(jìn)展的 患者，隨機(jī)分人鞏固化療組(多西紫杉醇75 mg/n?)和觀察組，21 d為1 個(gè)周期，共3個(gè)周期。結(jié)果顯示，鞏i古i化療組與觀察組生存吋間分別為 24、25個(gè)月和26、

13、12個(gè)月，3年生存率分別為29.9%和34.5%(p=07499), 認(rèn)為同步放化療后，繼續(xù)多西紫杉醇鞏固化療毒性反應(yīng)顯著，不延長(zhǎng)生 存期，不應(yīng)作為局限晚期nsclc患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。1.3.2晚期nsclc的一線(xiàn)治療全身化療優(yōu)于支持治療；第三代化療藥與鉗類(lèi)的聯(lián)合化療優(yōu)于第二 代化療藥的聯(lián)合；長(zhǎng)春瑞賓、吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇與鉗類(lèi)的 聯(lián)合都是最佳組合。并非所有的患者都能從含鉗聯(lián)合方案中獲益，一般 狀況評(píng)分是含釦方案聯(lián)合化療能否獲益的指標(biāo)，只有ps02的患者才適合 選用含鉗的聯(lián)合方案，化療時(shí)間仍為46個(gè)周期。基于sandier等在新英 格蘭雜志報(bào)道的iii期臨床研究，fda已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐單抗與

14、紫杉醇/卡鉗 聯(lián)合應(yīng)用于一線(xiàn)治療無(wú)腦轉(zhuǎn)移、無(wú)出血史的晚期非鱗型nsclc。一線(xiàn)治療z后的維持治療也是目前研究焦點(diǎn)。近年來(lái)發(fā)表的一些循 證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，晚期nsclc患者完成4個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)方案化療后， 如果疾病無(wú)進(jìn)展且功能評(píng)分良好，用第三代化療藥單藥維持治療優(yōu)于疾 病進(jìn)展時(shí)治療，延長(zhǎng)pfs,這一結(jié)果可能給臨床醫(yī)生和患者提供了一種 一線(xiàn)治療之后的選擇。不等疾病進(jìn)展，提早進(jìn)行維持治療，體現(xiàn)了醫(yī)學(xué) 人文觀點(diǎn)。2008年的asco會(huì)，本wjtog報(bào)道iii期臨床實(shí)驗(yàn)，提示 晚期nsclc尤其是腺癌患者，給予吉非替尼維持治療可能有益。1.3.3晚期nsclc的二線(xiàn)治療fda冃前批準(zhǔn)多西紫杉醇、培美曲賽秋

15、egfr-tkis)厄洛替尼用于nsclc的二線(xiàn) 治療，shepherd等報(bào)道，泰索帝單藥(75 mg/m，3周)優(yōu)于最佳支持治療, 在生存期和不良反應(yīng)發(fā)生方面比高劑量組(100 mg/m2, 3周)更有優(yōu)勢(shì)，被 推薦為鉗類(lèi)耐藥情況下二線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)于老年患者，泰索帝單藥 每周方案比3周方案更耐受?；诖笠?guī)模的iii期臨床實(shí)驗(yàn)-jmei,培美曲 賽于2004年被fda批準(zhǔn)為局部晚期或轉(zhuǎn)移的nsclc的二線(xiàn)治療藥物， 2006年asco會(huì)上繼續(xù)報(bào)道了 jmei研究隨訪(fǎng)2年后更新分析，進(jìn)一步 證實(shí)了培美曲賽對(duì)于一線(xiàn)化療失敗的nsclc具有與多西紫杉醇相似的 療效，較后者顯著降低。而培美曲賽與二

16、線(xiàn)藥物療效比較仍是近年來(lái)研 究焦點(diǎn)，douillard等報(bào)道interest試驗(yàn)研究提示，吉非替尼作為二線(xiàn)治 療晚期nsclc與多西紫杉醇相比，總生存無(wú)差異。但須考慮患者既往接 受化療方案數(shù)，既往2個(gè)方案化療的患者建議多西紫杉醇化療。2 .nsclc分子靶向治療藥物的研究進(jìn)展2.1表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)人 egfr 家族(或稱(chēng) her 家族)包括 egfr、her-2 / neu> her-3 和her4等4個(gè)已知的跨膜受體。egfr的配體包括表皮生長(zhǎng)因子(egf) 和轉(zhuǎn)化綸長(zhǎng)因了(tgf-a)o配體與egfr結(jié)合可活化胞內(nèi)酪氨酸激酶(tk), 繼而激活ras-raf-mapk-e

17、rk激酶途徑、磷酰肌醇3激酶(pi3k)途徑和 stat 3/5途徑，引起細(xì)胞增生或抑制凋亡。因此，egfr在nsclc的發(fā)生 發(fā)展屮起重要作用。臨床上大約50%-80%的nsclc病例可表現(xiàn)為egfr 的異?；罨?，其中肺腺癌和鱗癌病例的egfr異?；罨史謩e為65%和 84%。egfr的表達(dá)與肺癌分期、轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后亦相關(guān)，iv期nsclc 患者的egfr表達(dá)水平明顯高于i或ii期患者。冃前以egfr為靶點(diǎn)的靶向藥物主要有兩類(lèi)：酪氨酸激酶抑制劑 (tkl)和抗egfr單克隆抗體。前者包括厄洛替尼和吉非替尼等；而西妥 昔單抗是抗egfr單克隆抗體的研究熱點(diǎn)。上述藥物也是目前獲準(zhǔn)用于 臨床nsc

18、lc治療的主要靶向治療藥物。2.1.1酪氨酸激酶抑制劑(tkl)2.1.1.1吉非替尼(gefitinib,易瑞沙)吉非替尼由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)，為首個(gè)用于臨床的靶向egfr的 tkl, 口前批準(zhǔn)適應(yīng)證為nsclc治療。其于2002年首先在日本獲準(zhǔn)用 于晚期nsclc的二線(xiàn)或三線(xiàn)治療，2005年在中國(guó)大陸上市。2003年公 布的吉非替尼治療晚期肺癌的劑量評(píng)估研究(ideal)-l2結(jié)果顯示，吉非 替尼單藥治療nsclc患者的總有效率(or)明顯捉高。基于此，2003年5 刀美國(guó)食品藥品管理局(fda)推薦本品用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性nsclc患者的 治療。然而，口前對(duì)于吉非替尼的臨床療效仍存較多的爭(zhēng)議。

19、臨床研究 提示，吉非替尼單藥治療或聯(lián)合化療對(duì)于復(fù)發(fā)的nsclc患者雖可提高有 效率，但并不能顯著延長(zhǎng)患者的總生存期（os）；研究同時(shí)顯示，亞裔、 非吸煙nsclc患者接受吉非替尼治療生存期可得到延長(zhǎng)，尤其是egfr 突變什）患者的有效率明顯高于egfr突變（-）患者（37.5%對(duì)2.6%）。mok 等研究報(bào)道，pc（紫杉醇+卡鉗）方案聯(lián)合吉非替尼用于亞裔非吸煙或輕度 吸煙的晚期nsclc的一線(xiàn)治療，并不能顯著延長(zhǎng)其os；但亞組分析顯 示，聯(lián)合吉非替尼治療可明顯延長(zhǎng)egfr突變什）患者的os。因此，口前 一般認(rèn)為吉非替尼可能較適宜用于晚期轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的nsclc患者的二 線(xiàn)或三線(xiàn)治療，尤其亞裔、非

20、吸煙、腺癌、egfr突變什）的nsclc患者 可能獲益更大，但其維持治療的療效尚未獲得理想結(jié)果。2.1.1.2 厄洛替尼（erlotinib, tarceva,特羅凱）厄洛替尼由日本astellas公司原研，瑞士 lbche公司開(kāi)發(fā)的另一獲得 fda批準(zhǔn)的tklo 2004年厄洛替尼獲美國(guó)fda批準(zhǔn)首次上市，作為經(jīng) 至少一種化療方案治療失敗的晩期nsclc患者的二線(xiàn)或三線(xiàn)治療藥物， 冃前該藥批準(zhǔn)適應(yīng)證為nsclc和胰腺癌治療。中國(guó)大陸于2007年上市。 前瞻性、多屮心、隨機(jī)對(duì)照iii期臨床研究（br21研究）證實(shí)，也洛替尼可 延長(zhǎng)患者的os。該研究納入731例曾接受過(guò)至少一次化療方案治療失敗

21、的晚期nsclc患者，比較厄洛替尼與bsc的治療效果。結(jié)果顯示，厄 洛替尼組患者mst（6.7對(duì)4.7月，pv0.001）、無(wú)進(jìn)展生存期（pfs, 2.2對(duì) 1.8月，p<0.001）及or（8.9%對(duì)7.9%, p<0.001）均顯著增加；同時(shí)厄洛替 尼還可緩解nsclc患者的癥狀，延長(zhǎng)癥狀出現(xiàn)惡化的時(shí)間，改善患者生 活質(zhì)量。然而，兩項(xiàng)評(píng)佔(zhàn)厄洛替尼聯(lián)合化療方案用于晩期nsclc患者一 線(xiàn)治療的iii期臨床研究(talent和tribute)結(jié)果卻顯示，也洛替尼聯(lián) 合化療并不能延長(zhǎng)os,但可延長(zhǎng)亞裔、非吸煙nsclc患者的msto因 此，目前詭不推薦厄洛替尼與其他化療藥物聯(lián)合用于n

22、sclc患者的治 療。針對(duì)進(jìn)展或侵潤(rùn)性nsclc的iii期臨床研究正在進(jìn)行。作為晚期nsclc患者的二線(xiàn)或三線(xiàn)治療藥物，厄洛替尼單藥治療的 os與其他二線(xiàn)化療方案(如多西他賽、培美曲賽等)和似，但不良反應(yīng)顯 著減小，可用于晚期nsclc的維持治療。其最常見(jiàn)不良反應(yīng)為輕度皮疹 和腹瀉。厄洛替尼相關(guān)性皮疹的發(fā)生率為70%,然而皮疹嚴(yán)重程度與疾 病緩解率和患者生存時(shí)間有關(guān)，且皮疹越嚴(yán)重mst越長(zhǎng)。2丄2抗egfr單克隆抗體西妥昔單抗(cetllximab)為嵌合型抗egfr單克隆抗體，由美國(guó)禮來(lái) 公司原研，德國(guó)默克和美國(guó)施貴寶公司開(kāi)發(fā)，2003年在瑞士首先上市。 目前已批準(zhǔn)適應(yīng)證為腸癌、頭頸部癌和鱗

23、狀細(xì)胞癌，用于nsclc尚處于注冊(cè)前階段。該藥2006年在中國(guó)大陸上市，推薦用于消 化道腫瘤、頭頸部腫瘤的二線(xiàn)或三線(xiàn)治療。本品是率先獲得證實(shí)與化療 聯(lián)合用于晚期nsclc的一線(xiàn)治療能顯著延長(zhǎng)患者os的針對(duì)egfr的靶 向治療藥物。2008年發(fā)表的lucas研究是np(長(zhǎng)春瑞濱+順鉗)方案聯(lián)合 或不聯(lián)合西妥昔單抗治療iii b/iv期nsclc的ii期臨床研究，該研究首 次證實(shí)了本品聯(lián)合np方案可明顯延長(zhǎng)nsclc患者的os及pfs,尤其 是對(duì)egfr突變什)的nsclc患者效果更為顯著。2008年西妥昔單抗聯(lián) 合化療治療晚期nsclc(flex)研究再次驗(yàn)證了上述研究結(jié)果。該研究根 據(jù)免疫組化

24、(ihc)egfr的檢測(cè)結(jié)果決定患者是否接受酋妥昔單抗靶向治 療，所納入的1 125例egfr高表達(dá)晚期nsclc患者隨機(jī)分為常規(guī)化療 組（np方案）和聯(lián)合化療組（np方案聯(lián)合西妥昔單抗），結(jié)果顯示，聯(lián)合化 療組患者os明顯延長(zhǎng)（11.3對(duì)10月;p=0.044 1）,但兩組pfs差異未見(jiàn) 統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。亞組分析顯示，白種人加用西妥昔單抗os延長(zhǎng)明顯（os 10.5對(duì)9.1月，p=0. 002 5）o根據(jù)該研究的結(jié)果，2009年美國(guó)國(guó)家癌癥 綜合治療聯(lián)盟（nccn）推薦西妥昔單抗聯(lián)合np方案用于晚期nsclc的 一線(xiàn)治療。西妥昔單抗主要的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉和輸液反應(yīng)，其中皮疹的 嚴(yán)重程度也和

25、患者的生存時(shí)間呈正相關(guān)，但臨床研究也顯示np方案聯(lián)合 西妥昔單抗引起中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率明顯增高，臨床上須引 起足夠的重視。2.1.3抗egfr類(lèi)靶向治療藥物的臨床療效預(yù)測(cè)指標(biāo)臨床應(yīng)用抗egfr類(lèi)靶向治療藥物取得更好療效的關(guān)鍵是選擇合適 的患者，因此評(píng)估患者是否具有特異性的抗egfr類(lèi)靶向治療藥物的療 效預(yù)測(cè)指標(biāo)尤為重要。冃前大量臨床研究主要聚焦于egfr-tklo盡管 肺鱗癌egfr表達(dá)率明顯高于腺癌，但ideal-1研究卻顯示吉非替尼治 療肺腺癌患者的效果更好，而br21研究提示亞裔、女性、不吸煙的肺腺 癌患者應(yīng)用厄洛替尼療效較好。腫瘤分了生物學(xué)的研究結(jié)果表明，egfr 基因酪氨酸

26、激酶端的突變，尤其是19和21外顯子突變的nsclc患者， 應(yīng)用egfr-tki效果好，治療有效率達(dá)70%80%°nsclc患者中egfr 突變的比例北美洲和西歐大約為10%,東亞地區(qū)約為30%50%,這也 部分解釋了亞裔患者對(duì)egfr-tkl有更好療效的原因。因此，egfr和 her2增加、egfr蛋白表達(dá)增加的nsclc患者，egfr-tkl可顯著延 長(zhǎng)患者os。此外，臨床研究還發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合化療，可明顯改善熒 光原位雜交技術(shù)(fish)檢測(cè)egfr什)患者的pfs和疾病控制率(dcr)。另 外，tri bute研究結(jié)果顯示，kras基因突變與tkl耐藥有關(guān)，k-ras 突變

27、的患者接受厄洛替尼聯(lián)合pc方案治療的生存時(shí)間明顯短 于單純化療組。從上述研究結(jié)果可以看出，egfr基因突變、免疫組化(ihc)檢測(cè) egfr蛋白的高表達(dá)及fish檢測(cè)egfr基因擴(kuò)增可作為評(píng)估抗egfr類(lèi) 靶向治療藥物臨床療效的候選預(yù)測(cè)指標(biāo)，而k-ras基因突變則預(yù)示臨床療 效較差。2.2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)新生血管生長(zhǎng)是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所必需，已證實(shí)腫瘤微血管密度的 增加與nsclc的分期、預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤高表達(dá)的前血管生成因了 vegf、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fgf)、白介素(il)8等與腫瘤的進(jìn)展有關(guān), 其中vegf是腫瘤血管生長(zhǎng)最重要的調(diào)節(jié)因子。vegf包括vegf-a、b、 c

28、、d、e以及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子等幾種亞型，其+ vegf-a 是最主要的調(diào)節(jié)因子。vegf配體包括vegfr-l(flt-l)> vegfr-2(flk-l) 和vegfr-3(flt-4), vegf和vegfr在多種惡性腫瘤胞表面表達(dá)增加， 阻斷vegf和vegfr可以阻止腫瘤血管新生，抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前己 批準(zhǔn)用于抗腫瘤治療的抗vegf類(lèi)靶向治療藥物為vhgf單克隆抗體，血 作用于vegfr的tkl尚未進(jìn)入臨床。2.2.1 貝伐單抗(bevacizumab)貝伐單抗為抗vegf-a的單克隆抗體，由瑞士羅氏公司開(kāi)發(fā)，2004 年在美國(guó)首次上市，已批準(zhǔn)適應(yīng)證有腸癌、nsclc、乳腺癌和腎癌。

29、我 國(guó)大陸目前處于注冊(cè)階段。本品用于nsclc患者治療的臨床療效已得到 多項(xiàng)iii期臨床研究的支持。e4599研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合pc方案町 顯著延長(zhǎng)患者mst（12.3對(duì)10.3月）、pfs（6.2對(duì)4.5月），增加or（35%對(duì) 15%）。另一項(xiàng)iii期臨床研究（avail）用貝伐單抗聯(lián)合gp（吉西他濱+順釦） 方案用于晚期nsclc的一線(xiàn)治療，亦得到相似的結(jié)果?；谏鲜鲅芯拷Y(jié) 果，2009年美國(guó)nccn推薦貝伐單抗聯(lián)合pc方案用于非鱗癌nsclc 的一線(xiàn)治療。貝伐單抗主要的不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、出血、中性粒細(xì)胞 減少性發(fā)熱、低鈉血癥、皮疹和頭痛等，而出血（包括肺出血、胃腸道出 血

30、、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等）是其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。鱗癌nsclc患者發(fā) 生嚴(yán)重肺出血的發(fā)生率為31%,非鱗癌患者僅為4%,提示鱗癌可能是 嚴(yán)重肺岀血的危險(xiǎn)因索。此外，貝伐單抗并不增加經(jīng)治療腦轉(zhuǎn)移患者發(fā) 生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。2.3多靶點(diǎn)tkl1酪氨酸激酶不僅存在t egfr,也是癌細(xì)胞增生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等相 關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路的關(guān)鍵酶，在血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及腫瘤新豐血管 的生成過(guò)程中，酪氨酸激酶均起到關(guān)鍵的作用。多靶點(diǎn)tkl在 腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管生長(zhǎng)不同環(huán)節(jié)抑制腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤微環(huán)境 的形成。多靶點(diǎn)tkl有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）可口服給藥；（2）半衰期 較短，調(diào)整劑量方便，可減輕毒副.反應(yīng)；（3）可抑制多種信號(hào) 通道的

31、酪氨酸激酶活性，作用強(qiáng)于單克隆抗體。目前，用于 nsclc的多靶點(diǎn)tkl不少還處于臨床研究階段。正在研究的用 于nlclc的多靶點(diǎn)tkl包括凡徳他尼、索拉非尼、舒尼替尼等。2.3.1 凡德他尼(v 觥 detanib, zactim)凡德他尼是一種口服多靶點(diǎn)tkl,其通過(guò)抑制vegfr-1 > 2、3, pdgfra、p, ret、ckit和flt3等酪氨酸激酶發(fā)揮抗腫瘤和抗血管生成 作用。本品由英國(guó)阿斯利康公司開(kāi)發(fā)，目前在美國(guó)和英國(guó)已提交新藥申 請(qǐng)，各項(xiàng)適應(yīng)證尚處于ii期臨床研究階段。多項(xiàng)研究顯示，凡徳他尼聯(lián) 合化療可顯著延長(zhǎng)復(fù)發(fā)的nsclc患者的pfs,提高dcr。目前多項(xiàng)評(píng) 估凡德

32、他尼聯(lián)合化療用于nsclc的二線(xiàn)治療的iii期臨床研究正在進(jìn)行。 2009年發(fā)表的兩項(xiàng)iii期臨床研究：zactima聯(lián)合多西他賽治療 nsclc(zodiac)研究比較了 1391例晩期nsclc患者接受凡德他尼聯(lián) 合多西他賽或多西他賽單藥治療的療效；zactima聯(lián)合培美曲賽(力比泰) 治療肺癌(zeal)研究比較了 534例晚期nsclc患者接受凡德他尼聯(lián)合 培美曲賽或培美曲賽單藥治療的療效。兩項(xiàng)研究初步結(jié)果均證實(shí)凡德他 尼可明顯增加患者or, 且zodiac研究又證實(shí)了凡德他尼可顯著延長(zhǎng) pfs,兩項(xiàng)研究中單用凡德他尼均未明顯延長(zhǎng)os。因此，推薦凡德他尼 聯(lián)合化療用于晚期或復(fù)發(fā)nscl

33、c患者的二線(xiàn)治療。凡徳他尼最常見(jiàn)的不 良反應(yīng)包括：惡心、腹瀉、皮疹、頭痛、嗜睡、高血壓和qt間期延長(zhǎng)。2.3.2 索拉非尼(sorafenib, nexavr)索拉非尼由德國(guó)拜耳公司原研，美國(guó)onyxpharmaceuticals公司聯(lián)合 開(kāi)發(fā)，2006年在澳人利亞首次上市，已批準(zhǔn)適應(yīng)證為肝癌和腎癌，用于 nsclc治療尚處于iii期臨床，我國(guó)目前已進(jìn)入注冊(cè)階段。本品可阻斷 rafl信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；還可抑制vegfr和pdgfr阻 斷腫瘤新半血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的豐長(zhǎng)。escape研究比較 了 pc方案或其聯(lián)合索拉非尼用于nsclc的一線(xiàn)治療的臨床療效，結(jié)果 卻發(fā)現(xiàn)ns

34、clc患者的or、pfs、os并未因?yàn)槁?lián)合索拉非尼而有明顯改 善，且鱗癌患者接受聯(lián)合治療其pfs、os均顯著低于單純化療組，提示 鱗癌患者可能并不適合接受索拉非尼治療。最近公布的一項(xiàng)nexus研究 結(jié)果顯示，索拉非尼聯(lián)合順鈉/吉西他濱并不能有效的提高總生存率。本 品的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、高血壓、血小板減少等。2.3.3 舒尼替尼(sunitinib)舒尼替尼由美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)，作用靶點(diǎn)包括vegfrj、2、3, pdgfra、ckit和flt3。2006年在美國(guó)首次上市，2008年在中國(guó)上市。 木品已批準(zhǔn)適應(yīng)證為胃癌和腎癌，用于nsclc治療詢(xún)處于iii期臨床。 舒尼替尼單藥用丁晚期n

35、sclc二或三線(xiàn)治療已得到多項(xiàng)臨床研究的支 持，其主要不良反應(yīng)包括乏力、疼痛、惡心/嘔吐等。一項(xiàng)iii期臨床研究 sun1087,比較了舒尼替尼單藥或其聯(lián)合厄洛替尼用于nsclc的二或三 線(xiàn)治療，結(jié)果顯示，舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼并不能改善總生存率，但是 可以延長(zhǎng)患者的pfso目前評(píng)估舒尼替尼聯(lián)合化療的ii/iii期臨床研究正 在進(jìn)行中。2.4靶向治療藥物的聯(lián)用egfr和vegf是調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展的兩種不同途徑。激活egfr 信號(hào)通路可誘導(dǎo)血管生成因子(包括vegf)生成，vegf途徑活化可導(dǎo)致 egfr-tkl耐藥，同時(shí)抑制vegf和egfr可改善egfr靶向藥物的耐 藥。因此 抗egfr和vegf類(lèi)靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同作 用。目前研究最多的是貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼用于晚期nsclc患者，并 取得了令人鼓舞的結(jié)果。臨床研究結(jié)果證實(shí)，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼可 用于晚期nsclc患者的治療，可以延長(zhǎng)患者os和pfs,且不良反應(yīng)的 發(fā)生率較低。正在進(jìn)行的atlas研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙肓、安慰劑對(duì)照iii 期臨床研究，該研究中晚期nsclc患者在接受4個(gè)周期化療（卡鴿/紫杉 醇、卡鉗/吉西他濱、卡鉗/多西他