藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)

1、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)2018-09-20Contents檢查依據(jù)檢查依據(jù)1檢查工作流程檢查工作流程2檢查要點(diǎn)及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)檢查要點(diǎn)及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)3Company Logo檢查依據(jù)檢查依據(jù)v藥品注冊(cè)管理藥品注冊(cè)管理辦法辦法v藥品藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理管理規(guī)定規(guī)定v藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定規(guī)定v藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范20102010版版v中國(guó)中國(guó)藥典藥典v企業(yè)申報(bào)資料企業(yè)申報(bào)資料藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法第三條第三條 藥品藥品注冊(cè)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督注冊(cè)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局管理局根據(jù)藥品根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依

2、照法定程序，對(duì)擬上市銷(xiāo)售藥品的注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷(xiāo)售藥品的安安全性、有效性、質(zhì)量可控性全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行等進(jìn)行審查審查，并決定是否同意其，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程申請(qǐng)的審批過(guò)程。第十六條第十六條 藥品注冊(cè)過(guò)程中，藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)對(duì)非臨藥品注冊(cè)過(guò)程中，藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)對(duì)非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查、有因核查，以及床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完前的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。整性。v 第六十三條第六十三條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督國(guó)家食品藥品監(jiān)督管

3、理局藥品認(rèn)證管理中心管理局藥品認(rèn)證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)在在收到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)組織日內(nèi)組織對(duì)樣對(duì)樣品批量生產(chǎn)過(guò)程品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，等進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，確認(rèn)核定確認(rèn)核定的生產(chǎn)工藝的的生產(chǎn)工藝的可行性可行性，抽取抽取1批批樣品樣品（生物制品抽取生物制品抽取3批樣品批樣品），），送送藥藥檢所檢驗(yàn)檢所檢驗(yàn)v 第六十四條第六十四條 樣品應(yīng)當(dāng)在取得藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范樣品應(yīng)當(dāng)在取得藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書(shū)的車(chē)間生產(chǎn)；新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企認(rèn)證證書(shū)的車(chē)間生產(chǎn)；新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車(chē)間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過(guò)業(yè)新建藥品

4、生產(chǎn)車(chē)間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)當(dāng)程應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定v藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門(mén)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)上市前的樣品批量生批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行實(shí)地檢查產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行實(shí)地檢查，確認(rèn)其是否與核定的或確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過(guò)程。申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過(guò)程。藥品藥品GMP總則總則v 第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)?shù)诙l企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系建立藥品質(zhì)量管理體系。該

5、體系應(yīng)當(dāng)涵。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。v 第三條第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。v 第四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本

6、規(guī)范，堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，禁止第四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為。任何虛假、欺騙行為。核查目的核查目的新藥批準(zhǔn)前檢查是藥品注冊(cè)一個(gè)環(huán)節(jié)，監(jiān)管部門(mén)對(duì)企業(yè)新藥批準(zhǔn)前檢查是藥品注冊(cè)一個(gè)環(huán)節(jié)，監(jiān)管部門(mén)對(duì)企業(yè)注冊(cè)申報(bào)承諾的注冊(cè)申報(bào)承諾的實(shí)地確證實(shí)地確證，技術(shù)支持審評(píng)審批決策。，技術(shù)支持審評(píng)審批決策。桌面審評(píng)與現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)合，檢查組抽樣，桌面審評(píng)與現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)合，檢查組抽樣，加大加大藥品上市藥品上市前風(fēng)險(xiǎn)前風(fēng)險(xiǎn)控制控制力度，力度，降低降低上市產(chǎn)品安全上市產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)?！皽?zhǔn)藥品準(zhǔn)藥品”：到了生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查環(huán)節(jié)，藥品即將批準(zhǔn)上市，過(guò)了這一關(guān)再加上抽樣檢驗(yàn)關(guān)，從技術(shù)層面上講就能上市依企業(yè)

7、申請(qǐng)的檢查依企業(yè)申請(qǐng)的檢查 批量生產(chǎn)、工藝穩(wěn)定可行批量生產(chǎn)、工藝穩(wěn)定可行 產(chǎn)品安全、可控產(chǎn)品安全、可控 過(guò)程符合過(guò)程符合GMP要求要求企業(yè)企業(yè)主動(dòng)舉證主動(dòng)舉證一致性一致性真實(shí)性真實(shí)性符合符合GMP要求要求工藝確定工藝確定批量生產(chǎn)批量生產(chǎn) 動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量，即上市后企業(yè)應(yīng)當(dāng)生產(chǎn)的批量，可能是個(gè)范圍，但企業(yè)應(yīng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量，即上市后企業(yè)應(yīng)當(dāng)生產(chǎn)的批量，可能是個(gè)范圍，但企業(yè)應(yīng) 有確定依據(jù)（生產(chǎn)線、市場(chǎng)、劑量等），無(wú)論批量大小，都必須是有確定依據(jù)（生產(chǎn)線、市場(chǎng)、劑量等），無(wú)論批量大小，都必須是上市后企上市后企 業(yè)應(yīng)采用的正常生產(chǎn)批量業(yè)應(yīng)采用的正常生產(chǎn)批量。. 經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝 不能容許批準(zhǔn)的

8、新藥生產(chǎn)工藝不明確，上市后的新藥生產(chǎn)時(shí)還需摸索工藝不能容許批準(zhǔn)的新藥生產(chǎn)工藝不明確，上市后的新藥生產(chǎn)時(shí)還需摸索工藝 杜絕申報(bào)工藝不生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝不申報(bào)情況杜絕申報(bào)工藝不生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝不申報(bào)情況 企業(yè)必須能夠用自己的人員、廠房、設(shè)備、儀器并按上市批量規(guī)模在藥品企業(yè)必須能夠用自己的人員、廠房、設(shè)備、儀器并按上市批量規(guī)模在藥品GMP 要求生產(chǎn)出來(lái)，要求生產(chǎn)出來(lái)，證明給檢查組確認(rèn)證明給檢查組確認(rèn)； 企業(yè)按照注冊(cè)核準(zhǔn)工藝，企業(yè)按照注冊(cè)核準(zhǔn)工藝，持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)穩(wěn)定進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制，生產(chǎn)出進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其符合其預(yù)定預(yù)定 用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品 為批量生產(chǎn)進(jìn)行的所有活動(dòng)都必須

9、真實(shí)且為批量生產(chǎn)進(jìn)行的所有活動(dòng)都必須真實(shí)且有證據(jù)（包括過(guò)程證據(jù)）證明真實(shí)有證據(jù)（包括過(guò)程證據(jù)）證明真實(shí) 在在真實(shí)的前提真實(shí)的前提下，現(xiàn)場(chǎng)的生產(chǎn)下，現(xiàn)場(chǎng)的生產(chǎn)過(guò)程與結(jié)果過(guò)程與結(jié)果都支或符合申報(bào)都支或符合申報(bào)/核定的工藝和質(zhì)核定的工藝和質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)要求量標(biāo)準(zhǔn)要求.申請(qǐng)檢查申請(qǐng)檢查“準(zhǔn)藥品準(zhǔn)藥品”符合的原則符合的原則所以，藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是所以，藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是 對(duì)檢查品種的生產(chǎn)條件和能力及動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行檢查，評(píng)估注冊(cè)申報(bào)生產(chǎn)以來(lái)相關(guān)生產(chǎn)活動(dòng)與注冊(cè)申報(bào)/核準(zhǔn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性一致性，確認(rèn)核定生產(chǎn)工藝的可行性可行性，以及樣品生產(chǎn)是否符合符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。CDECFDI檢查組企

10、業(yè)通知書(shū)通知書(shū)申請(qǐng)檢查申請(qǐng)檢查6個(gè)月個(gè)月技術(shù)審查技術(shù)審查檢查報(bào)告檢查報(bào)告審查審查報(bào)告報(bào)告告知書(shū)告知書(shū)現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查檢查工作流程檢查工作流程1 1交接告知書(shū)、核準(zhǔn)的工藝/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6 6經(jīng)辦人預(yù)審查企業(yè)提交申請(qǐng)書(shū)技術(shù)審查檢查前準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告審核報(bào)告轉(zhuǎn)審評(píng)中心2 24 43 38 87 75 5預(yù)預(yù)審審查和技術(shù)審查查和技術(shù)審查v 預(yù)審查在接到告知書(shū)后預(yù)審查在接到告知書(shū)后 提前介入，熟悉品種提前介入，熟悉品種v 技術(shù)審查在接到技術(shù)審查在接到申請(qǐng)表申請(qǐng)表后，不符合情況舉例：后，不符合情況舉例： 生產(chǎn)地址生產(chǎn)地址變更；變更； 原料藥或關(guān)鍵輔料變更；原料藥或關(guān)鍵輔料變更； 工藝變更；工藝變更； 未按要求

11、進(jìn)行未按要求進(jìn)行批量批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證且缺少科學(xué)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證且缺少科學(xué)/合理的解釋的；合理的解釋的； 批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證三批批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證三批不是連續(xù)生產(chǎn)的三批不是連續(xù)生產(chǎn)的三批； 驗(yàn)證三批驗(yàn)證三批批量不同批量不同，且缺少科學(xué)評(píng)估基礎(chǔ)的；，且缺少科學(xué)評(píng)估基礎(chǔ)的； 驗(yàn)證驗(yàn)證批量小于上市批量批量小于上市批量且且不在生產(chǎn)線允許范圍內(nèi)。不在生產(chǎn)線允許范圍內(nèi)。檢查組織和準(zhǔn)備檢查組織和準(zhǔn)備v實(shí)施檢查的時(shí)間實(shí)施檢查的時(shí)間 30個(gè)工作日內(nèi)派組前往檢查個(gè)工作日內(nèi)派組前往檢查v動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查 與企業(yè)溝通與企業(yè)溝通 盡量尊重企業(yè)的生產(chǎn)活動(dòng)安排盡量尊重企業(yè)的生產(chǎn)活動(dòng)安排v量身制定檢查方案，草擬檢查通知量身制定

12、檢查方案，草擬檢查通知開(kāi)展基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查，提高效率和質(zhì)量開(kāi)展基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查，提高效率和質(zhì)量v 檢查時(shí)間服從檢查質(zhì)量檢查時(shí)間服從檢查質(zhì)量v 疫苗疫苗/血液制品一般安排兩個(gè)階段進(jìn)行檢查；血液制品一般安排兩個(gè)階段進(jìn)行檢查；v 合成合成周期長(zhǎng)的原料藥周期長(zhǎng)的原料藥一般一般提前提前通知企業(yè)通知企業(yè)投料投料生產(chǎn)，現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)，現(xiàn)場(chǎng)檢檢查最關(guān)鍵的工藝查最關(guān)鍵的工藝，并通過(guò)對(duì)提前生產(chǎn)的設(shè)施設(shè)備、記錄文，并通過(guò)對(duì)提前生產(chǎn)的設(shè)施設(shè)備、記錄文件等進(jìn)行追溯；件等進(jìn)行追溯；v 通過(guò)協(xié)商企業(yè)，安排連續(xù)兩個(gè)批次的生產(chǎn)，通過(guò)兩個(gè)批次通過(guò)協(xié)商企業(yè)，安排連續(xù)兩個(gè)批次的生產(chǎn)，通過(guò)兩個(gè)批次現(xiàn)場(chǎng)檢查涵蓋該品種的關(guān)鍵工藝；現(xiàn)場(chǎng)檢查涵蓋該品種

13、的關(guān)鍵工藝；v 根據(jù)以往檢查情況，結(jié)合品種工藝，適當(dāng)縮短檢查時(shí)間根據(jù)以往檢查情況，結(jié)合品種工藝，適當(dāng)縮短檢查時(shí)間現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查v首次會(huì)議首次會(huì)議v申請(qǐng)生產(chǎn)單位匯報(bào)內(nèi)容：申請(qǐng)生產(chǎn)單位匯報(bào)內(nèi)容： 產(chǎn)品的研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)過(guò)程，是否有補(bǔ)充申請(qǐng)及完成產(chǎn)品的研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)過(guò)程，是否有補(bǔ)充申請(qǐng)及完成情況；情況； 接受注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作情況接受注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作情況； 質(zhì)量體系運(yùn)行情況，質(zhì)量體系運(yùn)行情況，GMP執(zhí)行情況，上次執(zhí)行情況，上次GMP認(rèn)證缺認(rèn)證缺陷整改情況。陷整改情況。 如實(shí)回答檢查組針對(duì)匯報(bào)情況提出的問(wèn)題如實(shí)回答檢查組針對(duì)匯報(bào)情況提出的問(wèn)題注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作匯報(bào)內(nèi)容注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢

14、查準(zhǔn)備工作匯報(bào)內(nèi)容v 人員培訓(xùn)情況；人員培訓(xùn)情況；v 原輔料等物料檢驗(yàn)及物料供應(yīng)商的情況；原輔料等物料檢驗(yàn)及物料供應(yīng)商的情況；v 生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施情況，批量、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其它品種共線生生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施情況，批量、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其它品種共線生產(chǎn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的情況；產(chǎn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的情況；v 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗(yàn)證情況；生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗(yàn)證情況；v 中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗(yàn)情況，是否有委托檢驗(yàn)等；中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗(yàn)情況，是否有委托檢驗(yàn)等；v 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況；產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況；v 檢查品種現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況等；檢查品種現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況等；v

15、 工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移情況工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移情況 v 動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查 如何理解動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查：如何理解動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查： 企業(yè)應(yīng)對(duì)進(jìn)入車(chē)間的檢查員進(jìn)行更衣培訓(xùn)（尤其是無(wú)菌產(chǎn)品）企業(yè)應(yīng)對(duì)進(jìn)入車(chē)間的檢查員進(jìn)行更衣培訓(xùn)（尤其是無(wú)菌產(chǎn)品）v 排產(chǎn)計(jì)劃：不可隨意更改排產(chǎn)計(jì)劃：不可隨意更改v 保證產(chǎn)品質(zhì)量保證產(chǎn)品質(zhì)量v 配合現(xiàn)場(chǎng)取證配合現(xiàn)場(chǎng)取證 檢查組可采用復(fù)印、錄音、拍照等方式進(jìn)行取證檢查組可采用復(fù)印、錄音、拍照等方式進(jìn)行取證 復(fù)印的證據(jù)資料需注明復(fù)印的證據(jù)資料需注明“與原件一致，頁(yè)數(shù)和份數(shù)與原件一致，頁(yè)數(shù)和份數(shù)”v 準(zhǔn)備好備查文件資料準(zhǔn)備好備查文件資料現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣抽樣v 抽樣

16、操作應(yīng)保證樣品具有代表性，抽樣過(guò)程不應(yīng)影響所抽抽樣操作應(yīng)保證樣品具有代表性，抽樣過(guò)程不應(yīng)影響所抽樣品的質(zhì)量。具體的取樣原則可參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管樣品的質(zhì)量。具體的取樣原則可參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的理局的藥品抽樣指導(dǎo)原則藥品抽樣指導(dǎo)原則 藥品注冊(cè)檢驗(yàn)樣品封簽藥品注冊(cè)檢驗(yàn)樣品封簽由抽樣人員和被抽樣單位由抽樣人員和被抽樣單位 有關(guān)人員簽字。有關(guān)人員簽字。 在線抽樣在線抽樣 v 記錄單和通知書(shū)及其他相關(guān)資料隨同封簽樣品由省局觀察記錄單和通知書(shū)及其他相關(guān)資料隨同封簽樣品由省局觀察員在員在5日內(nèi)送達(dá)該藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。日內(nèi)送達(dá)該藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。 一類(lèi)新藥、生物制品應(yīng)由檢查組

17、成員和申請(qǐng)生產(chǎn)單位一一類(lèi)新藥、生物制品應(yīng)由檢查組成員和申請(qǐng)生產(chǎn)單位一起將樣品送中檢院。起將樣品送中檢院。v 根據(jù)中檢所檢驗(yàn)要求，申請(qǐng)生產(chǎn)單位應(yīng)在檢驗(yàn)工作完成后根據(jù)中檢所檢驗(yàn)要求，申請(qǐng)生產(chǎn)單位應(yīng)在檢驗(yàn)工作完成后及時(shí)將三批樣品的生產(chǎn)及時(shí)將三批樣品的生產(chǎn)/檢定記錄寄送到中檢所檢定記錄寄送到中檢所v 關(guān)注樣品的安全關(guān)注樣品的安全現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣抽樣檢查主要內(nèi)容檢查主要內(nèi)容v 支持樣品批量生產(chǎn)活動(dòng)的所有方面，包括申報(bào)生產(chǎn)時(shí)三批支持樣品批量生產(chǎn)活動(dòng)的所有方面，包括申報(bào)生產(chǎn)時(shí)三批批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄v 必要時(shí)，對(duì)報(bào)生產(chǎn)以前的內(nèi)容進(jìn)行延伸檢查，企業(yè)有義務(wù)必要時(shí)，對(duì)報(bào)生產(chǎn)以前的內(nèi)容進(jìn)行延伸檢查，企業(yè)有義務(wù)提

18、供相關(guān)資料以證明其真實(shí)性和一致性提供相關(guān)資料以證明其真實(shí)性和一致性 所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗(yàn)證批記錄和資料是要永久保存，所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗(yàn)證批記錄和資料是要永久保存， 不能銷(xiāo)毀的（國(guó)際慣例是產(chǎn)品撤市十年后才允許銷(xiāo)毀）不能銷(xiāo)毀的（國(guó)際慣例是產(chǎn)品撤市十年后才允許銷(xiāo)毀） 如果拿不出所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗(yàn)證批記錄和資料，那如果拿不出所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗(yàn)證批記錄和資料，那 就無(wú)法證明研發(fā)的真實(shí)性。就無(wú)法證明研發(fā)的真實(shí)性。 工藝放大過(guò)程中失敗是正常的，但失敗資料都不能滅失或故意隱工藝放大過(guò)程中失敗是正常的，但失敗資料都不能滅失或故意隱 瞞。掩蓋失敗失誤就是掩蓋真相。瞞。掩蓋失敗

19、失誤就是掩蓋真相?；陲L(fēng)險(xiǎn)管理的系統(tǒng)檢查方法基于風(fēng)險(xiǎn)管理的系統(tǒng)檢查方法機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系廠房、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)廠房、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)物料系統(tǒng)物料系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) SOP 培訓(xùn)培訓(xùn) 記錄記錄五個(gè)重要系統(tǒng)五個(gè)重要系統(tǒng)三個(gè)關(guān)鍵要素三個(gè)關(guān)鍵要素機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系v 現(xiàn)有機(jī)構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿(mǎn)足該品種生產(chǎn)要求現(xiàn)有機(jī)構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿(mǎn)足該品種生產(chǎn)要求 研發(fā)、生產(chǎn)脫節(jié)研發(fā)、生產(chǎn)脫節(jié)v 以質(zhì)量管理部門(mén)職責(zé)為例：以質(zhì)量管理部門(mén)職責(zé)為例： 對(duì)所有組分、工藝中間體、包裝、標(biāo)簽和終產(chǎn)品的放行和對(duì)所有組分、工藝中間體、包裝、標(biāo)簽和終產(chǎn)品的

20、放行和/或拒絕或拒絕 對(duì)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)和對(duì)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)和/或拒絕或拒絕 變更控制、偏差變更控制、偏差、OOS調(diào)查、調(diào)查、CAPA 批記錄、批記錄、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)審查穩(wěn)定性數(shù)據(jù)審查 驗(yàn)證計(jì)劃和報(bào)告驗(yàn)證計(jì)劃和報(bào)告 培訓(xùn)計(jì)劃培訓(xùn)計(jì)劃 文件控制文件控制 對(duì)供應(yīng)商對(duì)供應(yīng)商/受委托方的審計(jì)受委托方的審計(jì)/確認(rèn)確認(rèn)廠房設(shè)施與設(shè)備廠房設(shè)施與設(shè)備v 生產(chǎn)廠房、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)生產(chǎn)廠房、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備是否支持產(chǎn)品生產(chǎn) 新建生產(chǎn)線：設(shè)備、廠房以及支持系統(tǒng)新建生產(chǎn)線：設(shè)備、廠房以及支持系統(tǒng)IQ/OQ/PQ 中藥提取中藥提取 固體制劑、注射劑固體制劑、注射劑 工藝有特殊控制要求的如：溫濕度、

21、含氧量、避光、防曝工藝有特殊控制要求的如：溫濕度、含氧量、避光、防曝等等v 共線生產(chǎn)安全性評(píng)估共線生產(chǎn)安全性評(píng)估物料系統(tǒng)物料系統(tǒng)v 經(jīng)批準(zhǔn)的物料供應(yīng)商清單經(jīng)批準(zhǔn)的物料供應(yīng)商清單v 供應(yīng)商審計(jì)供應(yīng)商審計(jì)v 物料來(lái)源和質(zhì)量控制物料來(lái)源和質(zhì)量控制 管理流程和相關(guān)記錄管理流程和相關(guān)記錄 物料的取樣和檢驗(yàn)物料的取樣和檢驗(yàn) 特殊儲(chǔ)存要求的物料控制特殊儲(chǔ)存要求的物料控制 運(yùn)輸驗(yàn)證運(yùn)輸驗(yàn)證適用于溫度敏感藥品，如疫苗適用于溫度敏感藥品，如疫苗v 物料供應(yīng)商物料供應(yīng)商變更變更生產(chǎn)系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)v 注冊(cè)申報(bào)工藝以及注冊(cè)申報(bào)工藝以及SOP遵從度遵從度v 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 無(wú)菌制劑：生物負(fù)荷控制無(wú)菌制劑：生物負(fù)荷控制/滅

22、菌工藝驗(yàn)證滅菌工藝驗(yàn)證/無(wú)菌工藝（觀察無(wú)菌無(wú)菌工藝（觀察無(wú)菌 連接）連接） 過(guò)程控制，取樣和檢驗(yàn)過(guò)程控制，取樣和檢驗(yàn) 建立關(guān)鍵工藝每個(gè)階段的時(shí)限并經(jīng)驗(yàn)證建立關(guān)鍵工藝每個(gè)階段的時(shí)限并經(jīng)驗(yàn)證v 批放行批放行v 批批記錄記錄返工返工ICH Q7Av 概念：概念： 工藝過(guò)程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體工藝過(guò)程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的進(jìn)行的重復(fù)重復(fù)操作操作v 關(guān)注：關(guān)注： 如大部分批次均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝如大部分批次均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝 如將未反應(yīng)的物料重新引入生產(chǎn)工藝步驟并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，則需如將未反應(yīng)的物料重新引入生產(chǎn)

23、工藝步驟并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，則需先進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估以確保中間體先進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估以確保中間體/終終產(chǎn)物的質(zhì)量不受可能形成的副產(chǎn)物和產(chǎn)物的質(zhì)量不受可能形成的副產(chǎn)物和反應(yīng)過(guò)度產(chǎn)物的負(fù)面影響反應(yīng)過(guò)度產(chǎn)物的負(fù)面影響工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證2011年年FDAProcess Validation:General Principles and Practicesv 定義：定義： 收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立工收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立工藝標(biāo)準(zhǔn)制定的科學(xué)依據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)藝標(biāo)準(zhǔn)制定的科學(xué)依據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的

24、藥品。量要求的藥品。v 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 區(qū)別于傳統(tǒng)概念，工藝驗(yàn)證不再是一個(gè)孤立的事件或活動(dòng)，而是貫穿區(qū)別于傳統(tǒng)概念，工藝驗(yàn)證不再是一個(gè)孤立的事件或活動(dòng)，而是貫穿于產(chǎn)品生命周期的一項(xiàng)持續(xù)性的研究工作。于產(chǎn)品生命周期的一項(xiàng)持續(xù)性的研究工作。工藝驗(yàn)證的前提條件工藝驗(yàn)證的前提條件v 廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，儀器儀表在校驗(yàn)廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，儀器儀表在校驗(yàn)效期內(nèi)。效期內(nèi)。v 相應(yīng)操作相應(yīng)操作SOP應(yīng)有生效版本，人員經(jīng)過(guò)操作培訓(xùn)；應(yīng)有生效版本，人員經(jīng)過(guò)操作培訓(xùn)；v 檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；v 相應(yīng)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)得到確認(rèn)；相應(yīng)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)得到確認(rèn)；v 工藝

25、流程已確定，各項(xiàng)工藝參數(shù)已確定；工藝流程已確定，各項(xiàng)工藝參數(shù)已確定；v 物料應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商購(gòu)買(mǎi)，并符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求；物料應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商購(gòu)買(mǎi)，并符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求；v 有經(jīng)審核、批準(zhǔn)的工藝驗(yàn)證方案，且職責(zé)明確。有經(jīng)審核、批準(zhǔn)的工藝驗(yàn)證方案，且職責(zé)明確。工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見(jiàn)原則工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見(jiàn)原則v 進(jìn)行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性進(jìn)行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性 長(zhǎng)久以來(lái)長(zhǎng)久以來(lái)3批的概念是經(jīng)常被認(rèn)可的，有時(shí)需要更多批的概念是經(jīng)常被認(rèn)可的，有時(shí)需要更多 連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)、設(shè)備、環(huán)境等可能影響工藝的各項(xiàng)影連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)、設(shè)備、環(huán)境等可能影響工藝的各項(xiàng)

26、影響因素沒(méi)有變化。響因素沒(méi)有變化。v 要驗(yàn)證已確定的，符合注冊(cè)要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)要驗(yàn)證已確定的，符合注冊(cè)要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù) 驗(yàn)證驗(yàn)證改進(jìn)生產(chǎn)工藝的實(shí)驗(yàn)改進(jìn)生產(chǎn)工藝的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)v 人員、儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)人員、儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)v 委托檢驗(yàn)情況委托檢驗(yàn)情況v 審查原輔料、中間體和成品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)審查原輔料、中間體和成品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)v 取樣和檢驗(yàn)操作規(guī)程方法和記錄取樣和檢驗(yàn)操作規(guī)程方法和記錄v 確保檢驗(yàn)方法是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)確保檢驗(yàn)方法是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)v 確定確定OOS是否接受調(diào)查以及糾正措施是否得到執(zhí)行是否接受調(diào)查以及糾正措施是否得到執(zhí)行v 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)需要提

27、前準(zhǔn)備的現(xiàn)場(chǎng)檢查文件清單需要提前準(zhǔn)備的現(xiàn)場(chǎng)檢查文件清單v 組織結(jié)構(gòu)圖（公司、工廠）組織結(jié)構(gòu)圖（公司、工廠）v 企業(yè)許可證和企業(yè)許可證和GMP檢查概況，相應(yīng)劑型生產(chǎn)線數(shù)量以及檢查概況，相應(yīng)劑型生產(chǎn)線數(shù)量以及藥品藥品 GMP認(rèn)證證書(shū)；認(rèn)證證書(shū)；v 轉(zhuǎn)移品種生產(chǎn)車(chē)間其它產(chǎn)品類(lèi)型轉(zhuǎn)移品種生產(chǎn)車(chē)間其它產(chǎn)品類(lèi)型v 委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)情況，與委托生產(chǎn)商和委托實(shí)驗(yàn)室建委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)情況，與委托生產(chǎn)商和委托實(shí)驗(yàn)室建立質(zhì)量協(xié)議立質(zhì)量協(xié)議 藥品生產(chǎn)商應(yīng)與受托方共同承擔(dān)執(zhí)行藥品藥品生產(chǎn)商應(yīng)與受托方共同承擔(dān)執(zhí)行藥品GMP和保證產(chǎn)品質(zhì)量和保證產(chǎn)品質(zhì)量的職責(zé)的職責(zé)v 物料供應(yīng)商清單物料供應(yīng)商清單v 生產(chǎn)車(chē)間平面圖生產(chǎn)車(chē)間平面圖v 相關(guān)操作間和關(guān)鍵設(shè)備分布圖相關(guān)操作間和關(guān)鍵設(shè)備分布圖v 操作人員、物料、中間產(chǎn)品、成品和廢料處理的流向圖操作人員、物料、中間產(chǎn)品、成品和廢料處理的流向圖v 生產(chǎn)工藝流程圖生產(chǎn)工藝流程圖v 變更控制、偏差、變更控制、偏差、OOS清單清單v