二氫色原酮-3-甲醛的合成工藝研究

1、    二氫色原酮-3-甲醛的合成工藝研究    王曉麗 嚴(yán)麗 褚朝森摘      要：以鄰羥基苯乙酮和三氯氧磷為原料，n，n-二甲基甲酰胺為溶劑，合成二氫色原酮-3-甲醛，總收率93%，純度99.7%，可生產(chǎn)1.19 kg/批。通過研究放大實(shí)驗(yàn)反應(yīng)溶劑用量、反應(yīng)時(shí)間和析晶時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，確定了最佳反應(yīng)條件為n，n-二甲基甲酰胺5 l，反應(yīng)24 h，析晶1.5 h。室溫下，用甲醇和乙酸乙酯混合溶劑打漿純化代替重結(jié)晶，提升產(chǎn)物純度，簡(jiǎn)化了操作，降低了成本。關(guān)  鍵  詞：二氫色原酮

2、-3-甲醛;三氯氧磷;n，n-二甲基甲酰胺：tq215       ： a        ： 1671-0460（2019）03-0501-04abstract： using 2'-hydroxyacetophenone and phosphorus oxychloride as starting materials， dmf as solvent， chromone-3-carboxaldehyde was synthesized， and the yie

3、ld was 93%，the purity was 99.7%，the output per batch was 1.19 kg. the effect of solvent dosage， reaction time and crystallization time on the yield was studied. the best reaction conditions were determined as follows： dmf 5 l， the reaction time 24 h，the crystallization time 1.5 h. at room temperatur

4、e， mashing with methanol and ethyl acetate instead of recrystallization can improve product purity significantly. the operation was simplified with low costing.key words： chromone-3-carboxaldehyde; phosphorus oxychloride; dmf二氫色原酮-3-甲醛，又名色酮-3-甲醛，其分子中含有醛基、羰基和c-c雙鍵，容易發(fā)生加成、取代等多種化學(xué)反應(yīng)1，可用于合成多種生理活性化合物2，例如

5、抗癌、抗炎、抗氧化、抗高血壓、抗病毒藥物3等。目前二氫色原酮-3-甲醛的合成方法已有報(bào)道。xiao jiang等4以3-溴色酮為原料，利用醋酸鈀催化劑合成目標(biāo)產(chǎn)物，該方法需要惰性氣體保護(hù)，且原料價(jià)格昂貴，不適合放大生產(chǎn);xiang haoyue5，sharma6等以2-羥基苯乙酮為原料，室溫下合成了目標(biāo)產(chǎn)物，操作較為簡(jiǎn)便，然而2-羥基苯乙酮價(jià)格昂貴，不經(jīng)濟(jì);rajanna等7首次采用鄰羥基苯乙酮為原料，在n，n-二甲基甲酰胺（dmf）存在下和三氯氧磷反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物，由于該方法原料便宜，操作簡(jiǎn)便，備受學(xué)者關(guān)注8-10。該方法的研究存在以下問題：收率偏低（47%87%不等），若想提高收率需要惰性

6、氣體保護(hù);目前的研究?jī)H達(dá)到克級(jí);為提高反應(yīng)效率需要高溫。隨著二氫色原酮-3-甲醛的市場(chǎng)需求量不斷增加，這些問題均限制了其工業(yè)化發(fā)展。本研究以此為切入點(diǎn)，選擇鄰羥基苯乙酮與三氯氧磷的反應(yīng)作為研究對(duì)象，優(yōu)化反應(yīng)條件，實(shí)現(xiàn)了公斤級(jí)生產(chǎn)，為二氫色原酮-3-甲醛的量化生產(chǎn)提供參考數(shù)據(jù)。1  實(shí)驗(yàn)方法1.1  實(shí)驗(yàn)材料鄰羥基苯乙酮為工業(yè)級(jí)（純度98%），購自江蘇海翔化工有限公司;三氯氧磷為工業(yè)級(jí)（純度98%），購自淮安華源化工有限公司;其余試劑均為市售工業(yè)級(jí)試劑。1hnmr在德國bruker公司am500mhz共振儀上測(cè)定;熔點(diǎn)在上海精密科學(xué)儀器有限公司wrs-b型熔點(diǎn)儀上測(cè)定。純度在

7、日本島津高效液相色譜儀（lc-2010型）上測(cè)定。1.2  實(shí)驗(yàn)方法1.2.1  小試實(shí)驗(yàn)參照文獻(xiàn)11方法，取200 g鄰羥基苯乙酮于2 l的三口圓底燒瓶中，加入dmf880 ml，冰浴下攪拌，滴加三氯氧磷368 ml（滴加過程保持反應(yīng)液內(nèi)溫小于10 ），滴完后自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全，薄層色譜（tlc）檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入1.6 l冰水中，攪拌0.5 h，過濾得黃色固體。收集固體，甲醇500 ml重結(jié)晶得黃白色固體，30 下真空干燥12 h得黃白色固體粉末230 g，收率90%。熔點(diǎn)151152.3 ;1hnmr（cdcl3）：=7.53（m，

8、2h，ar-h）;7.76（m，1h，ar-h）;8.31（t，1h，ch=）;8.57（s，1h，ar-h）;10.41（s，1h，cho）。1.2.2  放大實(shí)驗(yàn)以小試實(shí)驗(yàn)為基準(zhǔn)進(jìn)行放大，取1 000 g鄰羥基苯乙酮于10 l四口圓底燒瓶中，加入dmf 5 l，冰浴下攪拌，滴加三氯氧磷1.84 l，滴完后自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24 h，反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入10 l冰水中，攪拌1.5 h，過濾得黃色固體粗品，收率95%。收集固體，加入1 l甲醇和1 l乙酸乙酯攪拌0.5 h，過濾，收集濾餅，30 下真空干燥12 h得黃白色固體粉末1 190 g，收率93%。核磁檢測(cè)正確。1

9、.2.3  高效液相色譜（hplc）檢測(cè)產(chǎn)物純度產(chǎn)物純度hplc檢測(cè)采用c18色譜柱，流動(dòng)相為75%乙腈水溶液，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm，流速為1 ml/min。2  結(jié)果與討論小試實(shí)驗(yàn)與文獻(xiàn)11數(shù)據(jù)基本吻合，反應(yīng)條件亦參照文獻(xiàn)條件進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)過程中三氯氧磷宜采用慢速滴加的方式加入，這是因?yàn)榉磻?yīng)過程中放熱明顯，過快的滴加速度會(huì)導(dǎo)致放熱劇烈，瞬間產(chǎn)生大量的氯化氫氣體，存在安全隱患。通過小試實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溶劑的用量、反應(yīng)時(shí)間、攪拌析晶時(shí)間是影響產(chǎn)物收率和質(zhì)量的關(guān)鍵因素，從工業(yè)化的角度出發(fā)，本著保證質(zhì)量和降低成本的原則，參考文獻(xiàn)方法12，考查了放大階段的反應(yīng)溶劑用量、反應(yīng)時(shí)間和攪拌析晶時(shí)間

10、對(duì)產(chǎn)物收率的影響，并對(duì)終產(chǎn)物的純化方法進(jìn)行了優(yōu)化。2.1  溶劑的用量對(duì)反應(yīng)的影響用鄰羥基苯乙酮1 000 g，三氯氧磷1.84 l，室溫下反應(yīng)20 h，攪拌析晶1 h，產(chǎn)物未做純化處理，考查溶劑dmf不同用量對(duì)反應(yīng)效果的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，溶劑dmf用量不同時(shí)產(chǎn)物收率差異較大，同時(shí)產(chǎn)物的顏色也出現(xiàn)了變化。當(dāng)dmf用量為4.4 l和4.6 l時(shí)，產(chǎn)物的收率較低（低于73%），這是由于反應(yīng)液濃度偏高，粘度大，攪拌不充分;該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，反應(yīng)液粘度大導(dǎo)致熱量無法散發(fā)，高溫氧化致使產(chǎn)物顏色較深。dmf用量超過4.8 l時(shí)，收率出現(xiàn)了明顯的上升，同時(shí)產(chǎn)物顏色變淡（黃色或黃白

11、色），其中dmf用量為5.0 l時(shí)收率最高（87%），用量大于5.0 l時(shí)收率有所下降，這是因?yàn)槿軇┯昧科髮?dǎo)致反應(yīng)體系變烯，分子間接觸的概率下降。綜合考慮，溶劑dmf用量為5.0 l時(shí)反應(yīng)效果最佳。2.2  反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響用鄰羥基苯乙酮1 000 g，三氯氧磷1.84 l，dmf 5 l，室溫下反應(yīng)，攪拌析晶1 h，產(chǎn)物未做純化處理，以2 h為一個(gè)區(qū)間，考查不同時(shí)間對(duì)反應(yīng)效果的影響，結(jié)果見表2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)收率隨著時(shí)間的延長(zhǎng)出現(xiàn)了變化，反應(yīng)由20 h延長(zhǎng)至24 h，收率逐步升高，最高達(dá)93%，繼續(xù)反應(yīng)，收率則出現(xiàn)下降趨勢(shì)，反應(yīng)至28 h，收率降低至85%，證明該反應(yīng)體系

12、穩(wěn)定，產(chǎn)物醛有氧化現(xiàn)象導(dǎo)致收率降低。綜合考慮，反應(yīng)24 h最佳。2.3  析晶時(shí)間對(duì)收率的影響用鄰羥基苯乙酮1 000 g，三氯氧磷1.84 l，dmf 5 l室溫下反應(yīng)24 h，將反應(yīng)液倒入10 l冰水中攪拌，產(chǎn)物未做純化處理，考查不同析晶時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，攪拌析晶時(shí)間長(zhǎng)有利于產(chǎn)物的析出，當(dāng)攪拌時(shí)間超過1.5 h后，產(chǎn)物收率達(dá)到平衡（95%），證明產(chǎn)物已完全析出，之后繼續(xù)攪拌，未出現(xiàn)產(chǎn)率下降的現(xiàn)象，說明冰水中攪拌析晶，產(chǎn)物較穩(wěn)定，綜合考慮，最佳攪拌析晶時(shí)間為1.5 h。研究證明，二氫色原酮-3-甲醛的最佳反應(yīng)條件為鄰羥基苯乙酮1 000 g，三氯氧磷1

13、.84 l，dmf 5 l，室溫下反應(yīng)24 h，反應(yīng)液倒入10 l冰水中攪拌1.5 h，粗產(chǎn)物收率最高達(dá)到95%。2.4  產(chǎn)物的純化小試階段產(chǎn)物的純化可以參照文獻(xiàn)方法進(jìn)行重結(jié)晶，放大后，產(chǎn)物重結(jié)晶用甲醇量較大（達(dá)到2.53 l），且重結(jié)晶過程需要較長(zhǎng)的時(shí)間，從節(jié)約成本、提高收率的角度考慮，實(shí)驗(yàn)嘗試了幾種混合溶劑對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行打漿純化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。結(jié)果表明，不同種類的混合溶劑打漿純化效果存在的明顯差異。由于二氯甲烷對(duì)產(chǎn)物的溶解性較好，使得含有二氯甲烷的混合溶劑純化收率總體較低;石油醚對(duì)產(chǎn)物的溶解性最差，表現(xiàn)為含有石油醚的混合溶劑純化收率較高，但產(chǎn)物純度偏低;總體看來甲醇和乙酸乙酯混

14、合溶劑打漿效果最好，收率為93%，產(chǎn)物純度達(dá)99.7%。為進(jìn)一步研究甲醇和乙酸乙酯在打漿純化中的作用，實(shí)驗(yàn)用1 l甲醇打漿后過濾，干燥、檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物中仍部分極性較小的雜質(zhì)無法去除，此時(shí)產(chǎn)物純度僅有94.5%（hplc），說明甲醇可以去除粗品中的大極性雜質(zhì)。將甲醇處理后的產(chǎn)品用1 l乙酸乙酯再次打漿，過濾，濾餅采用1 l乙酸乙酯洗滌后，干燥、檢測(cè)，產(chǎn)物純度提高至99.7%（hplc），符合市售標(biāo)準(zhǔn)。用甲醇和乙酸乙酯混合溶劑打漿純化代替重結(jié)晶，提高了產(chǎn)品收率和純度，降低了勞動(dòng)的強(qiáng)度和時(shí)間，降低了工業(yè)化成本。綜上所述，二氫色原酮-3-甲醛的最佳反應(yīng)條件為鄰羥基苯乙酮1 000 g，三氯氧磷1.84

15、 l，dmf 5 l，室溫下反應(yīng)24 h，反應(yīng)液倒入10 l冰水中攪拌1.5 h，粗產(chǎn)物收率最高達(dá)到95%。用甲醇和乙酸乙酯混合溶劑打漿純化代替重結(jié)晶，產(chǎn)物收率為93%，純度達(dá)99.7%。2.5  產(chǎn)物純度的檢測(cè)將待測(cè)樣品配制成0.5 mg/ml的乙腈溶液，在254 nm波長(zhǎng)下，以75%乙腈水溶液為流動(dòng)相，檢測(cè)產(chǎn)物純度，結(jié)果見圖1。結(jié)果顯示，產(chǎn)物出峰時(shí)間為2.77 min，雜質(zhì)出峰時(shí)間為3.30 min，產(chǎn)物純度99.7%。實(shí)驗(yàn)嘗試以甲醇代替乙腈，以期降低成本，提高安全性，但甲醇的洗脫性能較差，峰型不符合要求，因此確定乙腈為最佳流動(dòng)相。2.6  二氫色原酮-3-甲醛衍生物的

16、制備在優(yōu)化反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)嘗試合成了幾種二氫色原酮-3-甲醛的衍生物，結(jié)果見表5。結(jié)果表明，利用實(shí)驗(yàn)獲得的最佳工藝合成二氫色原酮-3-甲醛的衍生物獲得了成功，產(chǎn)物純度均大于98%，符合市售標(biāo)準(zhǔn)，其中6-溴色酮-3-甲醛和6-氯色酮-3-甲醛的收率在90%以上。證實(shí)本研究所建立的優(yōu)化工藝條件具有普遍適用性。3  結(jié) 論以鄰羥基苯乙酮和三氯氧磷為原料，成功制備了二氫色原酮-3-甲醛，每批可生產(chǎn)1.19 kg。通過研究放大實(shí)驗(yàn)階段反應(yīng)溶劑用量、反應(yīng)時(shí)間和攪拌析晶時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，確定了最佳反應(yīng)條件，粗產(chǎn)物收率最高達(dá)到95%。優(yōu)化了產(chǎn)物純化方法，用甲醇和乙酸乙酯混合溶劑打漿純化代替

17、重結(jié)晶，產(chǎn)物最終收率為93%，純度達(dá)99.7%，此法簡(jiǎn)化了操作，降低了勞動(dòng)的強(qiáng)度和時(shí)間，降低了工業(yè)化成本。參考文獻(xiàn)：1w. k. sua， z. h. lia， l. y. zhao. one-pot sythesis of 3-formylchromones from bis-（trichloromethyl） carbonate/dmfj. organic preparations and proceduresint.， 2007，39 （5）， 495-5022b. china raju， r. nageswara rao， p. suman， et al. synthesis， str

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