北大醫(yī)學(xué)院細(xì)胞應(yīng)答

1、1會(huì)計(jì)學(xué)北大醫(yī)學(xué)院細(xì)胞應(yīng)答北大醫(yī)學(xué)院細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞免疫應(yīng)答(Cellular Immune Responses)免疫應(yīng)答(immune response)免疫細(xì)胞因?qū)乖奶禺愖R(shí)別而活化,增殖,分化, 最終形成效應(yīng)細(xì)胞,并通過其所分泌的抗體或者細(xì)胞因子表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的過程.啟動(dòng)階段 Mf 清除(固有免疫) Ag DC/Mf 淋巴結(jié) (誘導(dǎo)特異性T&B)增殖 activation and proliferation Ag特異性T/B的克隆選擇和擴(kuò)增效應(yīng)階段調(diào)節(jié)復(fù)原Immunoregulation免疫應(yīng)答的基本過程獲得性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)1. DC (resting) DC活化 淋巴結(jié)(D

2、C: MHC-II/B7 ) Ag/TNF-a Ag processing&presentation TNF-a2. Resting Mf(MHC/B7 ) Activated Mf DC activating LPS, IFN-g Ag processing&presentation3. Soluble Ag, 皮下內(nèi)皮（調(diào)理素）淋巴結(jié)(DC/ Mf)血液中脾(Mf)DC啟動(dòng)獲得性免疫應(yīng)答被膜輸出淋巴管外 來 抗 原 的 捕 獲 與 遞 呈 局 部 組 織引流淋巴管樹突細(xì)胞異物抗原輸入淋巴管皮質(zhì)淋 巴 結(jié)蛋白質(zhì)抗原的處理與遞呈內(nèi)源性抗原遞呈途徑 (I類抗原）外源性抗原遞呈途徑

3、 （II類抗原）*是細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外合成的抗原肽TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的組裝運(yùn)輸至膜表面短肽內(nèi)源性蛋白 細(xì) 胞 核 CD8 T 細(xì)胞APCB7CD281234 MHC-I 類 分 子 抗 原 呈 遞 途 徑MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶體內(nèi)源性抗原遞呈途徑 細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)抗原在胞漿內(nèi)被蛋白酶體裂解為小的肽段，通過TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。在此具有一定基序的肽段與MHC-Ia 和b2m結(jié)合并通過高爾基體被遞呈于細(xì)胞表面。CD8+的T細(xì)胞通過其TCR和CD8分子識(shí)別MHC-I/抗原肽復(fù)合分子。 MHC-I 抗原抗原遞呈途徑（class I antigen presen

4、tation pathway）自身蛋白（功能/結(jié)構(gòu)） 降解成單個(gè)氨基酸 TAP合成微生物蛋白 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（+MHC-I） 高爾基體（I類） 細(xì)胞表面 細(xì) 胞 核 CD4 T 細(xì)胞APCB7CD285 MHC-II 類 分 子 抗 原 呈 遞 途 徑MHC-II分子的合成a,b鏈和不變鏈的運(yùn)輸運(yùn)輸至膜表432溶酶體吞噬體CD4TCR抗原肽1外源性遞呈途徑 細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-IIa 和 b 鏈與不變鏈?zhǔn)紫冉M裝。 抗原遞呈細(xì)胞（APC）獲取外源性抗原之后形成吞噬體，隨后與溶酶體融合為吞噬溶酶體，溶酶體酶在此將外來抗原裂解為肽段。隨后吞噬溶酶體與含有MHC-II分子的內(nèi)體融合，具有適當(dāng)基序的肽段得

5、以與MHC-II分子結(jié)合，并與之一起表達(dá)于細(xì)胞表面。CD4+的T細(xì)胞通過其TCR和CD4分子識(shí)別MHC-II/抗原肽復(fù)合分子。 MHC-II 抗原遞呈途徑（class II antigen presentation pathway）*CLIP, class II-associated invariant chain peptide外源性抗原吞噬體溶酶體吞噬溶酶體MHC-II+恒定鏈（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中）MHC-II+CLIP（胞內(nèi)小體）MHC-II，-CLIP，+ 肽細(xì)胞表面融合融合（ II 類）T細(xì)胞的活化（細(xì)胞對(duì)Ag的識(shí)別）T - APC的黏附TCR MHC/Peptide的識(shí)別共刺激因子，第二信號(hào)

6、信號(hào)傳導(dǎo)（轉(zhuǎn)導(dǎo)）特異性細(xì)胞的活化，增殖和分化T - APC的黏附*T細(xì)胞表面有多種黏附分子(adhesion molecules)*黏附分子有整合素家族和Ig超家族的一些成員*維持T/APC短暫的相對(duì)穩(wěn)定結(jié)合CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22參與 T 細(xì)胞活化的膜表面分子T細(xì)胞APCCTLA-4T細(xì)胞與APC的附著TCR MHC/Peptide的識(shí)別*MHC限制*TCR輔助受體的限制(CD4-MHC-II/b2, CD8-MHC-I/a3)，即其與MHC的結(jié)合是細(xì)胞活化的

7、必要條件共刺激分子，第二信號(hào)*APC的共刺激分子(co-stimulatory molecules)與細(xì)胞表面的配體的結(jié)合為細(xì)胞的活化提供了第二信號(hào)*TCR-MHC/Peptide為第一信號(hào)*Th cell, B7.1/B7.2(CD80/CD86)-CD28 Tc cell, B7/IL-2-CD28/IL-2RAPC Th細(xì)胞活性封閉Th細(xì)胞活化的雙信號(hào)模型IL-2RAPCTh信號(hào)1信號(hào)2炎癥 LPS 細(xì)菌 化學(xué)趨化因子 補(bǔ)體 TNF-a IL-1 IL-6IL-2Th信號(hào)1Th細(xì)胞活化、增殖Tc 細(xì)胞活化的雙信號(hào)模型信號(hào)傳導(dǎo)（轉(zhuǎn)導(dǎo)）(Signal transduction)*TCR與MH

8、C/P結(jié)合導(dǎo)致CD45分子構(gòu)象變化并靠攏CD4/CD8. *CD45的胞漿區(qū)具有磷酸酯酶活性，使CD4/CD8胞區(qū)結(jié)合的酪氨酸激酶(PTK) lck, 去磷酸化而激活*激活的lck使CD3胞內(nèi)區(qū)的ITAM(免疫受體酪氨酸活化基序)磷酸化，使之與fyn和ZAP-70等蛋白激酶結(jié)合*fyn和ZAP-70通過激活磷酸脂酶C (PLC)造成胞漿內(nèi)鈣離子濃度驟升和DNA轉(zhuǎn)錄因子的活化*CD28胞內(nèi)區(qū)結(jié)合的酯醇三磷酸激酶(PI-3k)漿內(nèi)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活相應(yīng)的DNA轉(zhuǎn)錄因子*激活的DNA轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入胞核，啟動(dòng)細(xì)胞增殖早期基因和IL-2基因/IL-2Ra基因的表達(dá)CD28PI-3k激酶鏈的信號(hào)整合轉(zhuǎn)錄因子被

9、活化胞核 早期基因 IL-2基因/IL-2Ra基因細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)*黏附分子使效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞接觸*識(shí)別MHC/Peptide*釋放細(xì)胞因子或殺傷靶細(xì)胞輔助性細(xì)胞 (Helper T cells)1. 激活細(xì)胞產(chǎn)生抗體2. 激活Mf，增強(qiáng)其殺傷和抗原遞呈能力3. 輔助殺傷細(xì)胞的活化殺傷性細(xì)胞（Cytotoxic T cells, Tc) (Cytotoxic T lymphocytes, CTL)殺傷機(jī)制1. 穿孔素(perforin)穿孔, 絲氨酸蛋白酶，酶解蛋白，細(xì)胞死亡2. CTL釋放TNF-a和IFN-g, 與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，細(xì)胞死亡3. CTL表面的FasL表達(dá)水平增高，與靶細(xì)

10、胞表面的Fas交聯(lián)，凋亡免 疫 后 天 數(shù)外周血中抗原特異性T細(xì)胞的比率感應(yīng)階段初次免疫再次免疫1/100001/10001/1000 7 14 21 28 35 42 T 細(xì) 胞 免 疫 應(yīng) 答 的 一 般 規(guī) 律 Immunological memoryMemory T Cells:Resting stateLong lived (continuously renewal)Easily triggered (do not need co-stimulatory molecules)Responsible for maintaining immunological memory 獲得性免疫應(yīng)

11、答的啟動(dòng)1. DC (resting) DC活化 淋巴結(jié)(DC: MHC-II/B7 ) Ag/TNF-a Ag processing&presentation TNF-a2. Resting Mf(MHC/B7 ) Activated Mf DC activating LPS, IFN-g Ag processing&presentation3. Soluble Ag, 皮下內(nèi)皮（調(diào)理素）淋巴結(jié)(DC/ Mf)血液中脾(Mf)蛋白質(zhì)抗原的處理與遞呈內(nèi)源性抗原遞呈途徑 (I類抗原）外源性抗原遞呈途徑 （II類抗原）*是細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外合成的抗原肽CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-