Th17細胞、IL17與自身免疫性疾病

1、如文檔對您有幫助，歡迎下載支持，謝謝！th17細胞、 il-17 與自身免疫性疾病作者：楊潔高繼東張惠莉 趙成玉【摘要】白介素17(il-17) 是新發(fā)現(xiàn)的炎癥細胞因子. 它是由一種新的 cd4+t 細胞亞群 th17細胞高水平分泌， il-17 與其受體結(jié)合后通過信號轉(zhuǎn)導介導炎癥性反應(yīng)，在多種自身免疫疾病和炎性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用?！娟P(guān)鍵詞】 th17 細胞 白介素 17 自身免疫性疾病近年來，發(fā)現(xiàn)一類可以特異性產(chǎn)生il-17的細胞，主要分泌il-17( 以下也稱 il-17a) 、il-17f 及少量 il-6 和 tnf-等細胞因子，與傳統(tǒng) th1 和 th2 細胞分泌的細胞因子譜明顯不同

2、，被稱為th17細胞亞群 1-2 。其中分泌的 il-17 具有調(diào)節(jié)前炎性因子、 趨化因子等的產(chǎn)生及分泌，介導防御胞外病原微生物的感染，在類風濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病等自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用3 。 1 th17 細胞的發(fā)現(xiàn)實驗性自身免疫性腦脊髓炎(eae)是小鼠自身免疫病模型，park等4 對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)：清除或中和thl 型細胞因子 干擾素或 il-12 的功能，并不能預(yù)防或減輕疾病的進展。而il-23 的缺失延緩 eae疾病的進展，還可降低體內(nèi) il-17 細胞的比例。隨后的研究中，給予 eae小鼠抗 il-17 抗體處理，可以延緩eae所致麻痹的發(fā)生，并且

3、使已經(jīng)發(fā)生的麻痹明顯減輕。以上研究說明缺失il-17t+ 細胞可以使 eae的發(fā)病受抑制，從而認識到il-17t+ 細胞而不是經(jīng)典的thl 細如文檔對您有幫助，歡迎下載支持，謝謝！胞在此環(huán)境中誘導自身免疫病的發(fā)生。因此，將這種能分泌il-17 的cd4+t細胞命名為一群新的t 細胞亞群 -th17 細胞。 th17的重大發(fā)現(xiàn)及其作用的深入研究有助于指導我們對自身免疫性疾病發(fā)病機制的認識及開展新的治療方法。 2 il-17家族 th17 主要效應(yīng)因子是 il-17 。 il-17 是含有一個 n-末端信號肽的155 個氨基酸的糖蛋白 , 分子質(zhì)量為 35ku， 是一個由二硫鍵連接的同源二聚體組成

4、的糖蛋白，在蛋白的c末端區(qū)域有 5 個空間上保守的半胱氨酸殘基，形成 il-17 家族典型的半胱氨酸結(jié)節(jié)。在人類和小鼠中至少存在 6個 il-17 家族成員的配體 (il-17a f)和 5個受體(il-17ra il-17rd 和 sef) 5 。相應(yīng)的 il-17 受體屬于 i 型跨膜蛋白，幾乎所有類型的細胞均有所表達。il-17 與受體結(jié)合后活化接頭分子traf6,引發(fā)信號傳導。 il-17 的信號傳導途徑與il-1 及 tnf-有相似之處，都能通過激活 nf-b和 map 激酶等信號分子，進而發(fā)揮著促進炎癥發(fā)展、免疫應(yīng)答等多種功能6 。 3 il-17家族的生物學效應(yīng)大量的實驗證據(jù)表明

5、， il-17a 在局部組織炎癥中主要是通過誘導細胞釋放前炎癥因子及動員中性粒細胞的細胞因子而發(fā)揮作用。il-17a 能使支氣管上皮細胞及類風濕滑膜的滑膜細胞釋放cxcl8 以誘導趨化反應(yīng)。用抗 cxcl-8的中和抗體可以顯著減少il-17 引起的人中性粒細胞的趨化活性 7 。在某些外周組織和免疫組織，如胰腺、小腸中， il-17b 可適量表達。 il-17c 的表達極為罕見， il-17d 在肌肉如文檔對您有幫助，歡迎下載支持，謝謝！組織和神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達。il-17e 主要由 th2 細胞分泌 8 ，在體內(nèi)外均具有強大的促炎性效應(yīng)；此外，il-17e 可誘導多種組織，尤其是肝臟、心臟、肺

6、的病理改變，其特征是混合性的炎性細胞浸潤、上皮的增生和肥大。因此， il-17e 作為一種獨特的多效性細胞因子，參與伴有組織特異性免疫學和病理學改變的th2樣系統(tǒng)性應(yīng)答。 il-17f具有與 il-17a 相似的生物學活性，可誘導軟骨基質(zhì)分解并抑制新的軟骨基質(zhì)合成；可誘導轉(zhuǎn)化生長因子 -在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中表達， 并降低該內(nèi)皮細胞參與血管形成的能力， 提示 il-17f 具有潛在地抑制血管生成的作用。 4 th17 、il-17 與自身免疫性疾病 4.1 類風濕性關(guān)節(jié)炎類風濕性關(guān)節(jié)炎是以對稱性多關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的慢性自身免疫性疾病。在類風濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中已證實th17細胞高水平分泌 il

7、-17, 與嚴重的關(guān)節(jié)破壞相關(guān) 9 。在相關(guān)研究中， kim等10 發(fā)現(xiàn)患者血漿和關(guān)節(jié)腔滑膜液il-17 、il-23p19 含量增加。 th17細胞在關(guān)節(jié)腔內(nèi)數(shù)量較外周血液中高。 evans等11 發(fā)現(xiàn)類風濕性關(guān)節(jié)炎活動期患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)的cd14+ 單核細胞可以特異性的激活thl7 細胞，且不需要tgf-參與，提示在類風濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腔內(nèi)可能存在特殊的thl7 細胞活化方式。因此以分泌il-17 為主要特征的 th17細胞可能在人類風濕關(guān)節(jié)炎疾病中發(fā)揮很重要的作用12 。 4.2 自身免疫性甲狀腺疾病自身免疫性甲狀腺疾病 （aitd）包括:graves 病、graves 眼病和如文檔對您有幫助，

8、歡迎下載支持，謝謝！自身免疫性甲狀腺炎（ht ）, 是常見的器官特異性自身免疫病13 。figneroa-vega 等14 研究發(fā)現(xiàn) aitd患者，尤其是 ht患者與 graves病和對照組相比較， 外周血、甲狀腺組織中 il-22 、il-l7的表達水平均明顯升高；自身免疫性甲狀腺疾病患者外周血中il-6/il-23誘導的t淋巴細胞向 th-17 分化增加，同時 il-23 刺激 ht患者外周血中轉(zhuǎn)錄因子受體 rorc2 基因，從而促進大量 th17細胞分化發(fā)育。 相關(guān)數(shù)據(jù)表明橋本氏甲狀腺炎患者體內(nèi)測到的th17細胞數(shù)量及 il-6 、 il-15 水平明顯高于 graves 病患者。因此推

9、測th17細胞及相關(guān)因子在自身免疫性甲狀腺疾病的免疫反應(yīng)和組織破壞中發(fā)揮了重要作用。 4.3 1型糖尿病 1 型糖尿病是一種 t淋巴細胞介導的胰島 細胞進行性破壞所致的自身免疫性疾病。近年來，自身免疫性糖尿病的動物模型 nod 鼠中已被證實 th17細胞與自身免疫性糖尿病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)15-16 。 在10周的 nod 鼠中發(fā)現(xiàn)注射抗 il-17 中和性抗體或 ril-25中和后，能夠阻斷自身免疫性糖尿病的進展 16 。 jarno honkanen等17 研究顯示與對照組相比較，1 型糖尿病患兒體內(nèi)il-17 及促進il-17 分泌的轉(zhuǎn)錄因子受體rorc2 和 il-22 的水平同時增加。在人

10、胰島中檢測到 il-17ra 和 il-17rcmrna ，il-17 與 il-17ra 和 il-17rc結(jié)合，聯(lián)合 il-1 、干擾素等炎性因子， 導致胰島 細胞破壞死亡。同時， il-17 可增加 sod2的轉(zhuǎn)錄，在 il-1 、干擾素協(xié)同下誘導nos2a 、cox-2表達，它們均在胰島細胞的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，最終打破慢性胰島炎平衡狀態(tài)，促發(fā)糖尿病的發(fā)生。 il-17及其受體是新近發(fā)現(xiàn)來源于th17 細胞的一個獨特的家族如文檔對您有幫助，歡迎下載支持，謝謝！系統(tǒng)，其家族成員結(jié)構(gòu)的多樣性造成其功能的多樣性，在不同的疾病中發(fā)揮著不同的作用。目前認為il-17 家族成員在炎癥疾病、自身免疫

11、性反應(yīng)和腫瘤中起積極作用。進一步研究其功能、信號轉(zhuǎn)導途徑和調(diào)節(jié)機制，將有助于深入了解il-17 及其受體的作用和地位。目前，生物制劑的研發(fā)還處在起步階段，藥物對il-17 及其受體的作用有待更廣泛的研究。開發(fā)新的作用于il-17 及其受體的靶向藥物，有望成為治療領(lǐng)域的一個新方向。參 考 文 獻1 steinman labrief history of th17，the first major revision in the t(h)1t(h)2 hypothesis of t cell-mediated tissue damage nat med，2007，13：139-1452 zhou l

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