③濕法混合制粒的特點與高速混合制粒機的制造要求

1、濕法混合制粒的特點與高速混合制粒機的制造要求發(fā)布時間:2006-4-14瀏覽次數(shù):3147查國才摘 要：從制粒概念入手，闡述了濕法制粒工藝的特點，同時從工藝和GMPt度出發(fā)，敘述了高速混合制粒機的制造要求和和使用影響因素。關(guān)鍵詞：濕法制粒、高速混合制粒機、固體制劑在固體制劑片劑生產(chǎn)中，混合與制粒是決定壓片或膠囊質(zhì)量好壞的關(guān)鍵，從某種意義 上說，制粒是其關(guān)鍵的基礎(chǔ)。然而，制粒的目的是解決藥物和輔料混合時組分分離和粒徑差異問題，從而提高主藥含量均勻度，也是解決藥物粉末混合后粘集和流動性差的問題， 制粒后顆粒提高了物料的流動性。同時，制粒的粘合劑在顆粒的分散均勻，改善了壓片生 產(chǎn)的可壓性和膠囊生產(chǎn)的

2、可填性。本文從制粒概念入手，闡述了濕法制粒工藝的特點，同 時從工藝和GMP角度出發(fā)，敘述了高速混合制粒機的制造要求和使用影響因素。1. 制粒的概述與濕法制粒的特點1.1制粒的常見方法與各自特點制粒常有 濕法制粒、一步法制粒 和干法制粒。制粒是由原輔料的粉體與粘合劑混合成 軟材、顆粒干燥等過程。然而，制軟材傳統(tǒng)上沿用以槽式混合機制成軟材再經(jīng)搖擺式顆粒 機制濕顆粒，然而用干燥箱烘干成干顆粒，此方法產(chǎn)量低、強度大、污染嚴重、生產(chǎn)周期 長、設(shè)備占地面積大。近期，已逐漸被高速濕法制粒與沸騰干燥制粒的連續(xù)生產(chǎn)操作法或 一步制粒法所取代。1.1.1槽式混合+搖擺制粒傳統(tǒng)的槽式混合+搖擺制粒的工藝特點是各自工

3、序相對獨立、成本低，缺點是生產(chǎn)效 率低、勞動強度大、槽內(nèi)死區(qū)多、易交叉污染、散塵”污染高、成形效果差、流動性不好及壓片片重差異大。1.1.2濕法制粒當今濕法制粒裝備已發(fā)展到高速濕法制粒，而其中高速混合制粒機是近年來發(fā)展的比 較快、應(yīng)用得最多的制粒設(shè)備，亦是最經(jīng)濟的。其把混合與制粒工藝合在一起，并在全封 閉的容器內(nèi)進行。其特點是既節(jié)約了時間又滿足了GMP要求，混合效果好、生產(chǎn)效率高、顆粒與球度佳、流動性好、易清洗無污染、含量穩(wěn)定和能耗低等。其是一種制粒量多、速度快、顆粒好、能耗省的設(shè)備，深受用戶的歡迎。在目前幾種固體制劑工藝已占全部固體 制劑制粒設(shè)備中的 70%。但是，其對制粒的物料有一定的要求

4、。1.1.3 一步法制粒一步法制粒（也稱流化床制粒）集混合、制粒、干燥于一體，制粒成品顆粒較松，粒 度4080目左右。其特點是生產(chǎn)效率高、勞動強度低、受外界污染低和成品顆粒整齊， 缺點是電耗較高，控制參數(shù)因品種而異。1.1.4干式制粒干式制粒是通過對粉末混合物加壓制成大片后再經(jīng)粉碎整粒制成所需粒度的顆粒，適 用于濕熱敏性藥物。干式制粒設(shè)備特點是所需設(shè)備少、占地面積小、省時省工，同時由于 制粒中不使用粘合劑，制成片劑容易崩解。缺點是壓片時 逸塵”嚴重、易造成交叉污染,壓制顆粒的溶出速率較慢，故不適用于水溶性藥物。1.2濕法制粒設(shè)備的原理與應(yīng)用在濕法制粒的設(shè)備中，現(xiàn)以臥式高速混合制粒機為主。臥式高

5、速混合制粒機其制粒的 原理是混合及制粒兩道工序在同一容器中完成，采用下旋式攪拌，攪拌漿安裝在鍋底，并 與鍋底形成間隙。攪拌葉面能確保物料碰撞分散成半流動的翻滾狀態(tài)，并達到充分的混合。 隨著粘合劑的注入，使粉料逐漸濕潤，物料形狀發(fā)生變化。而位于鍋壁水平軸的切碎刀與 攪拌漿的旋轉(zhuǎn)運動產(chǎn)生渦流，使物料被充分混合、翻動及碰撞，此時處于物料翻動必經(jīng)區(qū) 域的切碎刀可將團狀物料充分打碎成顆粒。同時，物料在三維運動中顆粒之間的擠壓、碰撞、磨擦、剪切和捏合，使顆粒磨擦更均勻、細致，最終形成穩(wěn)定球狀顆粒從而形成潮濕 均勻的軟材。其中，制粒顆粒目數(shù)大小由物料的特性、制料刀的轉(zhuǎn)速和制粒時間等因素制 約。濕法制粒在固體

6、制劑中常適用于需要添加粘合劑（如酒精、糊精等）進行混合才能成 粒的藥品。其同時適用于壓片時需加入粘合劑可增強粉末的可壓縮性和粘著性；膠囊 充填或壓片需流動性時，通常流動性與高劑量等物料可用此法；對低劑量藥物分布均勻、 色彩良好，也可用此法解決；固體制劑中也可用此法使用適當?shù)娜苊胶驼澈蟿┰黾铀幬?溶出速率。此外，臥式高速混合制粒機每批操作時間約10min不到，可生產(chǎn) 80200kg ,工效比傳統(tǒng)工藝提高4-5倍。其次，較傳統(tǒng)工藝減少 25%粘合劑，干燥時間縮短。而成粒近似球 形，流動性好。同時，其出口可與沸騰干燥相接，而粉料可用提升機或真空上料機加到濕 法制粒機內(nèi)。1.3濕法制粒的常見方法與臥式

7、局效濕法制粒方法的比較濕法制粒的設(shè)備有臥式和立式二種，一般來說，臥式濕法制粒機比立式優(yōu)越，以下就 臥式和立式濕法制粒設(shè)備作一比較就能看出此點：項目某臥式制粒機某立式制粒機能耗能耗低能耗大（約一倍）重量外觀設(shè)備緊湊、重量輕結(jié)構(gòu)局大、設(shè)備笨重（約 3倍）結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)簡單、便于維修攪拌筒沿床身導軌升降、結(jié)構(gòu)復雜、維修復雜操作開蓋方便、可通過觀察孔觀察制 ?，F(xiàn)況，可密閉操作，無油污和 粉塵現(xiàn)象鍋沿導軌升降、攪拌位置受物料裝置 限制，有粉塵現(xiàn)象（瞬間），密封處 易造成油污聯(lián)動與沸騰干燥機能聯(lián)動集成難與其它干燥設(shè)備能聯(lián)動集成2. 高速混合制粒機的制造要點對照GMP規(guī)范和固體制劑相應(yīng)工藝要求，對高速混合制粒機（

8、臥式）的制造應(yīng)達到 以下要求。2.1高速混合制粒機應(yīng)具備的功能要求1）攪拌槳對物料干混，加粘合劑后濕混。能根據(jù)物料和粘合劑的特性使攪拌槳的旋轉(zhuǎn) 速度確保運動產(chǎn)生渦流，物料充分混合。同時，制粒刀處交匯區(qū)域?qū)Ψv的物料團充分打 碎成顆粒。2）攪拌槳與制粒刀的旋轉(zhuǎn)速度能使物料產(chǎn)生三維運動，顆粒產(chǎn)生碰撞、磨擦、剪切,使其磨擦均勻、細致，最后形成穩(wěn)定球狀顆粒?；旌系臅r間、攪拌槳與制粒刀的速度、干 燥后制粒質(zhì)量和均勻性等滿足固體制劑生產(chǎn)工藝要求。3）混合制粒過程應(yīng)在封閉狀態(tài)下，混合制粒全過程（含加料、混合、切割制粒和卸料 等）均應(yīng)在10萬級或30萬級潔凈度下工作，并保證無異物落下。4）機器能與沸騰干燥或提

9、升加料或真空上料機設(shè)備聯(lián)線配套。2.2高速混合制粒機總體結(jié)構(gòu)和制造要求1）與物料直接接觸部分采用 奧氏體不銹鋼，而采用非金屬時應(yīng)無毒、不與藥品發(fā)生化 學變化、不腐蝕不吸收藥品的材質(zhì)。2）制粒筒體為上部圓錐的筒體，筒體底部應(yīng)整板旋壓而成，筒體底部應(yīng)設(shè)有冷卻夾套，確保筒體攪拌時不發(fā)熱。筒體各處表面過渡處應(yīng)圓弧過渡，易清潔，無清洗的死區(qū)。同時，制粒筒體均采用 氯弧焊焊接 而成，內(nèi)外部均需 拋光處理，特別其內(nèi)部表面拋光表面粗糙度 RsK 0.8 m確保物料不會粘于壁面。3）制粒筒體的進料口采用快開式結(jié)構(gòu)，其法蘭與桶體焊接應(yīng)確保無死區(qū)，筒蓋拆卸開 啟方便，進料口與筒蓋密封墊應(yīng)衛(wèi)生級硅橡膠，密封墊調(diào)換方便

10、，目進料口與筒蓋結(jié)構(gòu)應(yīng) 有相應(yīng)氣密性。另外，制粒筒體的出料口采用電控排料閥，閥板密封墊應(yīng)衛(wèi)生級硅橡膠， 排料整個通道表面光滑，易清潔，無清洗的死角。4）攪拌槳采用下旋式攪拌，其焊接采用氯弧焊，并均需拋光處理，攪拌葉輪與軸套連接處在強度應(yīng)增加，以克服瞬間扭矩。另外，鍋底與攪拌槳底距離要小（v1mm ,以解決鍋底積料間題。同時，切碎刀采用側(cè)置式，刀片調(diào)換方便，整個切碎刀組件無清洗死區(qū)。其中，攪拌驅(qū)動軸與筒體密封最好用氣密封，能氣封水沖轉(zhuǎn)換。而攪拌驅(qū)動軸與筒體的密 封以及制粒刀軸與筒體的密封應(yīng)相應(yīng)可靠密封，以防止粉層進入，避免交叉污染。5）氣、水管路用奧氏體不銹鋼拋光管，采用氯弧焊或快開式連接。安裝

11、必要時，氣、 水管路應(yīng)設(shè)終端過濾器。同時，內(nèi)部清洗方便，氣、水管可接在軸處分流環(huán)上，當水氣轉(zhuǎn) 換后，水壓能噴射到筒體的各個位置，確保無清洗的盲區(qū)，且排水口應(yīng)設(shè)在最低位。6）凡外露的零件表面不能使用潤滑劑，傳動內(nèi)部需潤滑的潤滑點不能對外露結(jié)構(gòu)構(gòu)成 任何污染。7）要有機械過載保護裝置。此外，壓縮空氣管路應(yīng)設(shè)置減壓或安全裝置。1）攪拌槳與切碎刀速度至少能雙速電機變速，攪拌槳速度范圍為30-500rpm、切碎刀速度范圍為300-3000rpm，最好能變頻調(diào)速，并能設(shè)定顯示。2）對雙速簡易式控制，控制上帶起動、急仃、停止開關(guān)和故障顯示，并有電流顯示和 二檔電機變速顯示。3）當放料閥或排水口關(guān)閉時，攪拌漿

12、與切碎刀的電機才能運轉(zhuǎn)，反之亦然。此外，只 有當放料閥關(guān)閉時，才能進入清洗工序。4）電器控制應(yīng)有自我保護功能，防止因誤操作而可能給設(shè)備帶來的損壞。其中包括主 電機故障保護及緊急停止保護。5）對高檔配置的話，應(yīng) PL+觸摸式彩色液晶面板控制。界面設(shè)計分為手動試運行操作 界面和正常運轉(zhuǎn)操作界面，并有良好人機對話界面。界面能動態(tài)反映主要工序（加料、混合、切割制粒、卸料和 CIP）的情況。能有工藝菜單的選擇及參數(shù)（攪拌漿與制粒刀速度、 混合與制粒時間和 CIP時間等）的設(shè)定，能顯示設(shè)定參數(shù)、實際工作參數(shù)以及故障原因等， 同時有記憶功能。2.4高速混合制粒機的基本技術(shù)和驗證要求1）運轉(zhuǎn)噪音 75dB（A

13、）;2）攪拌槳與制粒刀的速度符合相應(yīng)固體制劑的工藝要求；3）混合制粒速度，符合產(chǎn)量要求；4）混合制粒時間符合相應(yīng)固體制劑的工藝要求（一般 10-15min/批）；5）攪拌槳與切碎刀的速度符合相應(yīng)固體制劑的工藝要求；6）成品率 99%7）制粒成品粒度范圍在 0.17mm-0.83mm （20目-80目）（或按工藝要求）；8）干燥后制粒質(zhì)量應(yīng)顆粒球形、粒度均勻及流動性好。一般來講，濕法混合制粒制成的顆粒，形狀不規(guī)則，粒度分布均勻，結(jié)構(gòu)較其他傳統(tǒng) 制粒工藝完善，但其制粒成品又涉及到許多因素的影響，現(xiàn)將其影響作一簡述。3.1攪拌槳與切割刀轉(zhuǎn)速的影響可以說顆粒粒徑的大小與分布與攪拌槳與切割刀轉(zhuǎn)速直接相關(guān)

14、，當切割刀轉(zhuǎn)速慢時，顆粒粒徑變大，而轉(zhuǎn)速快則顆粒粒徑變小；當攪拌槳轉(zhuǎn)速慢時，顆粒粒徑小，而轉(zhuǎn)速逐快則顆粒粒徑大，兩者所起的作用相反。3.2混合、制粒程序及時間的影響由于在高速混合制粒機運行中，攪拌槳的轉(zhuǎn)動使鍋內(nèi)物料向空間翻滾，從而使鍋底物 料沿鍋壁旋轉(zhuǎn)拋起，此動作接二連三軟地把軟材推向快速切割刀，并被切割成大小不同的 顆粒，隨著顆粒間相互翻滾一段時間被磨圓逐漸呈球形。從中可知，攪拌槳與切割刀的速度及時間對制粒的粒度影響。3.3物料與濃度的影響在濕法混合制粒生產(chǎn)中，常用酒精制?；蚝澈蟿┲屏＃硕哒呈怯梢欢ú?異的。常見用酒精制粒，其所制的顆粒為小而細，易烘干，這由于酒精不帶粘度，而且它 有松散作用，對粘度高的中藥制粒用此法較為理想。而用糊精制粒的話，其所制的顆粒為 大而粗，烘干慢，這由于糊精有粘性，有聚合作用，對沒有粘度的西藥用此法較為理想。此外，無論是用濃浸膏經(jīng)稀釋后作為物料，還是采用糊精或其他粘合劑的物料，在生 產(chǎn)較小顆粒時，物料的漿料濃度可稀一點，需較大顆粒時，則物料的漿料濃度則可稍濃一 點°4.結(jié)束語以制粒概念和濕法制粒工藝的特點為基礎(chǔ)，從相應(yīng)工藝和GMP角度出發(fā)，敘述了高速混合制粒機的制造要求和使用影響因素注意，目的是把國產(chǎn)的高速混合制粒機能運用得 更好以及制造得完美。而江蘇一步干燥設(shè)備有限公司是專業(yè)生產(chǎn)混合、