不對稱合成—手性助劑法

1、整理課件不對稱合成不對稱合成手性助劑法手性助劑法整理課件整理課件 按照按照IUPAC（國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會）（國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會）金皮書的定義，不對稱合成金皮書的定義，不對稱合成（Asymmetric synthesis），也稱手性合），也稱手性合成、立體選擇性合成、對映選擇性合成，成、立體選擇性合成、對映選擇性合成，是研究向反應(yīng)物引入一個或多個具手性元是研究向反應(yīng)物引入一個或多個具手性元素的化學(xué)反應(yīng)的有機(jī)合成分支。素的化學(xué)反應(yīng)的有機(jī)合成分支。整理課件手性藥物獲取方法手性藥物獲取方法天然產(chǎn)物中提取天然產(chǎn)物中提取不對稱合成不對稱合成外消旋體拆分外消旋體拆分生物合成生物合成化學(xué)合成化學(xué)合

2、成手性源合成手性源合成手性助劑法手性助劑法手性試劑法手性試劑法催化不對稱合成催化不對稱合成整理課件各合成方法比較各合成方法比較 天然產(chǎn)物中提取天然產(chǎn)物中提取 ：從天然產(chǎn)物中提取是獲得手性：從天然產(chǎn)物中提取是獲得手性 藥物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不藥物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能夠獲得大量的低價藥物。能夠獲得大量的低價藥物。 生物合成法：酶催化手性藥物合成與化學(xué)法相比，生物合成法：酶催化手性藥物合成與化學(xué)法相比，微生物酶轉(zhuǎn)化法的立體選擇性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，微生物酶轉(zhuǎn)化法的立體選擇性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，成本較低，污染少，且能完成一些在操作簡便，成本較低，污染少，且能

3、完成一些在化學(xué)反應(yīng)中難以進(jìn)行的反應(yīng)。然而，有些生物催化學(xué)反應(yīng)中難以進(jìn)行的反應(yīng)。然而，有些生物催化劑價格較高，對底物的適用有一定的局限性。化劑價格較高，對底物的適用有一定的局限性。具有高區(qū)域和立體選擇性、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境具有高區(qū)域和立體選擇性、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好的特點友好的特點 整理課件 化學(xué)合成的前三類方法都要使用化學(xué)計量的手性物化學(xué)合成的前三類方法都要使用化學(xué)計量的手性物質(zhì)。雖然在某些情況他們可以回收重新使用。但試質(zhì)。雖然在某些情況他們可以回收重新使用。但試劑價格昂貴不宜使用于生產(chǎn)中等價格的大眾化手性劑價格昂貴不宜使用于生產(chǎn)中等價格的大眾化手性藥物。藥物。 不對稱催化法，它具有手性增殖

4、、高對映選擇性、不對稱催化法，它具有手性增殖、高對映選擇性、經(jīng)濟(jì)，易于實現(xiàn)工收化的優(yōu)點，是最有希望、最有經(jīng)濟(jì)，易于實現(xiàn)工收化的優(yōu)點，是最有希望、最有前途的合成手性藥物的方法。但昂貴的過渡金屬以前途的合成手性藥物的方法。但昂貴的過渡金屬以及有時比過渡金屬還貴的手性配體卻限制了這一方及有時比過渡金屬還貴的手性配體卻限制了這一方法的應(yīng)用。法的應(yīng)用。 整理課件 目前，工業(yè)上一般采用目前，工業(yè)上一般采用化學(xué)化學(xué)酶合成法酶合成法，在某些，在某些合成的關(guān)鍵性步驟，采用純酶或微生物催化合成合成的關(guān)鍵性步驟，采用純酶或微生物催化合成反應(yīng)，一般的合成步驟則采用化學(xué)合成法，以實反應(yīng)，一般的合成步驟則采用化學(xué)合成法，

5、以實現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)。而隨著化學(xué)生物等多學(xué)科的交叉融現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)。而隨著化學(xué)生物等多學(xué)科的交叉融合，化學(xué)合，化學(xué)生物合成法的運用以及質(zhì)優(yōu)價廉的手生物合成法的運用以及質(zhì)優(yōu)價廉的手性催化劑將是以后制備手性性催化劑將是以后制備手性 藥物的研究方向。藥物的研究方向。 整理課件手性助劑法手性助劑法 手性助劑法概念和原理。手性助劑法概念和原理。 手性助劑法合成手性助劑法合成-不飽和氨基酸。不飽和氨基酸。整理課件概念和原理概念和原理 手性助劑法手性助劑法(Chiral auxiliary)(Chiral auxiliary)或者手性或者手性輔助劑的誘導(dǎo)：由德國輔助劑的誘導(dǎo)：由德國Rhine-WestphaliaRh

6、ine-Westphalia研究所開發(fā)，稱為研究所開發(fā)，稱為SAMPSAMP、RAMPRAMP。手性助劑。手性助劑均是對映體化合物。該方法為第二代手性均是對映體化合物。該方法為第二代手性合成方法合成方法, ,亦稱為亦稱為輔基控制法輔基控制法. .它是指在合它是指在合成的某一階段成的某一階段, ,引入一個手性輔助物引入一個手性輔助物, ,形成形成局部的誘導(dǎo)局部的誘導(dǎo), ,產(chǎn)生一個新的手性中心產(chǎn)生一個新的手性中心 。整理課件反應(yīng)的原理反應(yīng)的原理 手性源的不對稱反應(yīng)：手性源的不對稱反應(yīng)：S S* * T T* * 手性助劑的不對稱反應(yīng)手性助劑的不對稱反應(yīng) ： 手性試劑的不對稱反應(yīng)：手性試劑的不對稱反

7、應(yīng)： 不對稱催化反應(yīng)：不對稱催化反應(yīng)： S*AAS* S*TT*S*AS*T*AT*cat*整理課件-不飽和氨基酸的合成不飽和氨基酸的合成 實驗?zāi)康膶嶒災(zāi)康?實驗原理實驗原理 實驗過程實驗過程 實驗結(jié)論實驗結(jié)論整理課件實驗?zāi)康膶嶒災(zāi)康?末端含有雙鍵的不飽和氨基酸能夠容易的轉(zhuǎn)變成末端含有雙鍵的不飽和氨基酸能夠容易的轉(zhuǎn)變成羥基羥基 、鹵素、鹵素 、氨基、氨基 、環(huán)氧、環(huán)氧 、醛基、醛基 、羧基、羧基 ，參，參與到后續(xù)的反應(yīng)中。已有采用帶有烯丙基的脯氨與到后續(xù)的反應(yīng)中。已有采用帶有烯丙基的脯氨酸通過羥基化酸通過羥基化 、鹵化、鹵化 、烷基化、烷基化 、內(nèi)酰胺等多步、內(nèi)酰胺等多步反應(yīng)用在肽的閉環(huán)反應(yīng)中

8、的報道。反應(yīng)用在肽的閉環(huán)反應(yīng)中的報道。 Danion等采等采用末端雙鍵氨基酸為前體經(jīng)過硼氫化用末端雙鍵氨基酸為前體經(jīng)過硼氫化 、脂化、脂化 、水解生成末端雙羥基硼烷化氨基酸水解生成末端雙羥基硼烷化氨基酸 ，用于硼中子，用于硼中子俘獲治療劑俘獲治療劑 利用手性助劑法不對稱合成利用手性助劑法不對稱合成L-2-甲基甲基-2-氨基氨基-4-烯烯-戊戊 酸酸整理課件實驗原理實驗原理 利用利用BPB-Ni-Ala作為手性助劑，與作為手性助劑，與3-溴丙溴丙烯反應(yīng)合成烯丙基丙氨酸復(fù)合物。在酸性烯反應(yīng)合成烯丙基丙氨酸復(fù)合物。在酸性條件下水解條件下水解 ，離子交換去除鎳離子后，離子交換去除鎳離子后 ，得得 到不

9、飽和氨基酸到不飽和氨基酸L-2甲基甲基-2-氨基氨基-4-烯烯-戊酸。戊酸。整理課件NNiNONOOPhCH3PhCH2BrNNiNONOOPhCH2CH3PhNNHOPhNHPhCH2COOHCH3NH2H3O+NaoH+整理課件 丙氨酸中的丙氨酸中的-H酸性較低，很難脫去。在本體系酸性較低，很難脫去。在本體系中，丙氨酸與中，丙氨酸與 BPB、NiCl2形成形成BPB-Ni-Ala，由，由于于 Ni()的強(qiáng)吸電子作用的強(qiáng)吸電子作用 ，使得，使得 Ni-O-C-C-N五五元環(huán)的電子偏向元環(huán)的電子偏向Ni()，同時與，同時與 -H相鄰的羰基相鄰的羰基基團(tuán)也具有較強(qiáng)的吸電子能力基團(tuán)也具有較強(qiáng)的吸電

10、子能力 ，所以丙氨酸的，所以丙氨酸的- H酸性增強(qiáng)，酸性增強(qiáng)，pKa值達(dá)到值達(dá)到11，在堿性條件下非常，在堿性條件下非常容易失去?；钚詠喖谆趬A的作用下，可以得到容易失去?；钚詠喖谆趬A的作用下，可以得到一定濃度的烯醇負(fù)離子，在這種條件下形成的烯一定濃度的烯醇負(fù)離子，在這種條件下形成的烯醇負(fù)離子具有親核性醇負(fù)離子具有親核性 ，可以對鹵代烴等進(jìn)行親核，可以對鹵代烴等進(jìn)行親核取代。取代。整理課件實驗過程實驗過程 取取 5mmol BPB-Ni-Ala和和50mmolNaOH溶溶DMF(20mL)，氮氣保護(hù)，氮氣保護(hù) ，劇烈攪拌后加入，劇烈攪拌后加入 6mmol3-溴丙烯。溴丙烯。TLC( (丙酮丙

11、酮 )：V(正己烷正己烷 )=1：1)檢測反應(yīng)檢測反應(yīng) 。然后加入到冰醋酸水溶液中停止反。然后加入到冰醋酸水溶液中停止反應(yīng)應(yīng) ，靜置過夜，靜置過夜 ，析出固體，析出固體 ，過硅膠柱，過硅膠柱 ，蒸干，蒸干 ，真空干燥真空干燥 ，得紅色固體，得紅色固體A。 將將15mmol A溶于溶于20mL甲醇中，溶液緩慢滴加到甲醇中，溶液緩慢滴加到40mLV(3mollHCl)：V(甲醇甲醇)=1：1的的70混合混合溶劑中，攪拌，反應(yīng)至紅色消失，蒸出溶劑，將溶劑中，攪拌，反應(yīng)至紅色消失，蒸出溶劑，將100mL水和等量的氯仿與析出的手性助劑充分混水和等量的氯仿與析出的手性助劑充分混合溶解合溶解 ，分離有機(jī)相，

12、分離有機(jī)相 ，用于回收手性助劑。水，用于回收手性助劑。水相以氯仿洗滌相以氯仿洗滌 (100mL2)。合并水相。合并水相 ，用濃氨，用濃氨水調(diào)節(jié)水調(diào)節(jié) pH=6，濃縮水解液，而后過，濃縮水解液，而后過 732陽離子陽離子交換柱交換柱 ，得白色固體，得白色固體B ，即所得產(chǎn)物。，即所得產(chǎn)物。整理課件結(jié)果與討論 BPB-Ni-Ala作為手性助劑，在進(jìn)行烷基化反應(yīng)時，作為手性助劑，在進(jìn)行烷基化反應(yīng)時，由于空間位阻的作用，雙取代的可能性較小。但由于空間位阻的作用，雙取代的可能性較小。但如果取代基較小，也可以一次性同時接如果取代基較小，也可以一次性同時接2個取代個取代基?；?。 該法在合成不飽和手性氨基酸時該法在合成不飽和手性氨基酸時 ，反應(yīng)活性好，反應(yīng)活性好 ，產(chǎn)率高產(chǎn)率高 ，立體選擇性強(qiáng)，立體選擇性強(qiáng) ，手性助劑，手性助劑 BPB還可以還可以回收利用回收利用 ，回收率高達(dá)，回收率高達(dá) 90。整理課件 手性助劑法比另外三種方法，多出兩步反應(yīng)。即手性助劑法比另外三種方法，多出兩步反應(yīng)。即需要引入、解離手性輔助劑。需要引入、解離手性輔助劑。 國際上手性和手性藥物的研究正處于方興未艾的國際上手性和手性藥物的研究正處于方興未艾的階段，過去階段，過去30年中手性科學(xué)取得的巨大