德谷胰島素的PKPD歷程

1、會計學1德谷胰島素的德谷胰島素的PKPD歷程歷程 德谷胰島素注射入皮下組織 德谷胰島素吸收入血 德谷胰島素到達靶組織 德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容 德谷胰島素注射入皮下組織 延長作用機制 半衰期 德谷胰島素吸收入血 德谷胰島素到達靶組織 德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容Insulin degludec is administered with a pen device into the subcutaneous tissue德谷胰島素通過注射裝置注入皮下組織 苯酚苯酚; ; 鋅離子鋅離子 脂肪酸側(cè)鏈脂肪酸側(cè)鏈單體單體 苯酚; 鋅離子 在胰島素制劑中，存在苯酚和鋅時德谷胰島素以雙六聚體形式存在Jonas

2、sen et al. Pharm Res 2012;29:210414注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構(gòu)象改變，雙六聚體末端開放，可以結(jié)合另外一個雙六聚體Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 苯酚; 鋅離子 注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構(gòu)象改變，雙六聚體末端開放，可以結(jié)合另外一個雙六聚體Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 苯酚; 鋅離子 Y多個雙六聚體通過側(cè)鏈相互結(jié)合，形成多六聚體長鏈，這是其主要的延長作用機制 鋅離子鋅離子 Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104

3、14Kurtzhals et al. IDF 2011與白蛋白結(jié)合，是德谷胰島素次要的延長作用機制，占全部延長作用機制的20%。可溶的德谷胰島素多六聚體長鏈3甘精胰島素微沉淀2 NPH 結(jié)晶1Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 鋅離子鋅離子 隨著鋅離子緩慢彌散，從多六聚體長鏈的末端釋放出德谷胰島素單體，并吸收入血Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104141.Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:11932012.Heise T, et al

4、. Diabetes Obes Metab 2012; 14:94450T1DM德谷胰島素甘精胰島素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小時)25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.412.1T2DM德谷胰島0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小時) 24.624.426.8平均半衰期25.1一項入組66例T1DM患者的隨機、雙盲、2階段交叉對照研究，對比了德谷胰島素和甘精胰島素的藥代/藥效學特點。每天一次給藥0.4，0.6或0.8U/kg，分別注射8天。一項入組49例T2DM患

5、者的隨機、雙盲、2階段交叉對照研究，為期共12天。研究德谷胰島素在穩(wěn)態(tài)時的藥代/藥效學特點。 德谷胰島素注射入皮下組織 注射入皮膚后，隨著苯酚快速彌散，形成多六聚體長鏈，這是其主要延長作用機制 其半衰期約25小時，是甘精胰島素的2倍 隨著鋅離子緩慢彌散，德谷胰島素單體從末端釋放，吸收入血 德谷胰島素吸收入血 德谷胰島素到達靶組織 德谷胰島素的降解和清除小結(jié) 德谷胰島素注射入皮下組織 德谷胰島素吸收入血 穩(wěn)態(tài)濃度 穩(wěn)態(tài)時波峰/波谷波動 德谷胰島素到達靶組織 德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容穩(wěn)態(tài)水平:給藥速率 = 清除速率給藥速率清除速率劉建平等，生物藥劑學與藥物動力學，第5版，2016年2月劉曉東等，

6、藥物代謝動力學，第一版，2015年8月Rowland & Tozer: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Concepts and Applications (2011, 4th Ed.)Heise et al. Endocr Pract 2014;20:7583 Heise T, et al. J Diabetes. 2016 Jan;8(1):132-8在臨床試驗中，一天一次德谷胰島素23天達到臨床穩(wěn)態(tài)：此前，其濃度逐步累積到所需濃度，此后，濃度基本維持不變IDeg, 德谷胰島素5 U第第1天天10 U9 U7.5 U5

7、U7.5 U9 U10 U10 U15 U17.5 U19 U20 U10 U10 U第第5天天第第4天天第第3天天第第2天天10 U5050%5050%5050%5050%5050%10 U10 U10 U10 UHeise T, et al. Endocr Pract. 2014;20:7583 每天注射胰島素量上次注射遺留胰島素量(t1/224 h)吸收入血胰島素量儲庫胰島素循環(huán)中胰島素注射胰島素24小時內(nèi)胰島素最大量達到穩(wěn)態(tài)前，德谷胰島素的累積是發(fā)揮作用所必須的，達到穩(wěn)態(tài)后，儲庫劑量改變，而循環(huán)內(nèi)劑量穩(wěn)定Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab To

8、xicol 2015;11:1193201德谷胰島素血清濃度注射時間（小時）德谷胰島素 0.8U/kg德谷胰島素 0.6U/kg德谷胰島素 0.4U/kg同樣給藥間隔，半衰期長的藥物波峰/波谷波動小半衰期為12.5h和25小時藥物同樣一天一次給藥，多天藥物濃度變化示意圖：由圖可見，半衰期25小時藥物一天一次波峰/波谷波動較小。半衰期12.5小時半衰期25小時血清藥物濃度（%最大值）注射天數(shù)注射天數(shù)Heise T, et al. Endocr Pract. 2014;20:7583 德谷胰島素(n=3589)對照藥物 (n=1578)患者數(shù)13659患者比例(%) 3.83.7注射位點反應(yīng)發(fā)生數(shù)

9、19186注射位點反應(yīng)發(fā)生率7.68.4每100患者年發(fā)生數(shù)，甘精和地特胰島素Data from ISS as of January 31 2011 德谷胰島素注射入皮下組織 德谷胰島素吸收入血一天一次德谷胰島素2-3天達到臨床穩(wěn)態(tài)不同劑量的德谷胰島素可以達到不同濃度的穩(wěn)態(tài)，并且濃度隨著劑量的增加等比例上升同樣給藥間隔，半衰期長的藥物的波峰/波谷波動小 德谷胰島素到達靶組織 德谷胰島素的降解和清除小結(jié)德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達靶組織日內(nèi)降糖效果的分布日間降糖效果的變異性低血糖的恢復(fù)德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容AUC, 曲線下面積; GIR, 葡萄糖輸注率，AUCGI

10、R, 某一時間段內(nèi)葡萄糖輸注率曲線下面積Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201以下指標常用來評估胰島素日內(nèi)降糖效果的平穩(wěn)性：葡萄糖輸注率（GIR）曲線形態(tài)50：50分布：前12小時GIR 曲線下面積/24小時GIR 曲線下面積25：25：25：25分布：每6小時GIR 曲線下面積/24小時GIR 曲線下面積024681012141618202224注射后時間 (小時)0123456GIR (mg/kg/min)T1DM患者10.8 U/kg0.6 U/kg0.4 U/kg01234504812162024GIR (

11、mg/kg/min)注射后時間 (小時)T2DM患者21.一項入組66例T1DM患者的隨機、雙盲、2階段交叉對照研究，對比了德谷胰島素和甘精胰島素的藥代/藥效學特點, 德谷胰島素劑量0.4 U/kg; 2.一項入組49例T2DM患者的隨機、雙盲、2階段交叉對照研究，研究德谷胰島素在穩(wěn)態(tài)時的藥代/藥效學特點。GIR, 葡萄糖輸注率AUCGIR,0-12h,SS/ AUCGIR,SS (%)T1DMT2DM劑量德谷胰島素甘精胰島素德谷胰島素0.4 U/kg516048.90.6 U/kg515953.00.8 U/kg495850.4AUC, 曲線下面積; GIR, 葡萄糖輸注率; ss，穩(wěn)態(tài)；A

12、UCGIR,SS 穩(wěn)態(tài)時24小時給藥間隔葡萄糖輸注率的曲線下面積23282623051015202530350-66-1212-1818-24時間間隔（小時）31292317051015202530350-66-1212-1818-24時間間隔（小時）AUC, 曲線下面積; GIR, 葡萄糖輸注率德谷胰島素 0.4U/kg甘精胰島素 0.4U/kg占全天AUCGIR的比例 (%)占全天AUCGIR的比例 (%)27.426.824.221.526.326.219.822.723.931.324.325.805101520253035IDeg 0.4 U/kgIDeg 0.6 U/kgIDeg

13、0.8 U/kg0-6 6-12 12-18 18-240-6 6-12 12-18 18-240-6 6-12 12-18 18-24占全天AUCGIR的比例 (%)德谷胰島素 0.4U/kg德谷胰島素 0.6U/kg德谷胰島素 0.8U/kg時間間隔（小時）時間間隔（小時）時間間隔（小時）可預(yù)測性Image adapted from Penckofer et al. Diab Tech Ther 2012;14:30310血糖 mg/dL12040800160200240280320360400012345678910 11 12 13 14 15 16 1718 19 20 2123 2

14、422時間（小時）低血糖區(qū)域目標范圍平均空腹血糖142365871091114121316151817201921242223262528273029日日5490361814410812616218019821672FPG (mmol/L)FPG (mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.09.010.011.012.0142365871091114121316151817201921242223262528273029日日5490361814410812616218019821672FPG (mmol/L)FPG (mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.

15、09.010.011.012.0低血糖區(qū)域目標范圍平均空腹血糖德谷胰島素甘精胰島素P值變異系數(shù) (%)AUCGIR,024h2082p0.0001AUCGIR,224h2292p0.0001GIRmax1860p0.0001Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:8596454例T1DM患者，德谷胰島素或甘精胰島素0.4 U/kg每天注射一次。在使用后的第6，9和12天分別進行鉗夾試驗，通過三天不同時間段內(nèi)的GIR曲線下面積評估胰島素的日間變異性。Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:85964AUCGIR,

16、02h 和AUCGIR,24h: p=0.004, AUCGIR,46h: p=0.005, AUCGIR,68h: p0.001, 其他時間點p0.0001.0204060801001201401601802002200-22-44-66-88-1010-1212-1414-1616-1818-2020-2222-24德谷胰島素甘精胰島素AUCGIR日間變異性(變異系數(shù) %) 時間間隔（小時)STEWART B. HARRIS, et al. ADA 2013, 405-P 納入1925例，未使用胰島素治療的T2DM患者，所有患者均使用基礎(chǔ)-OAD方案，以避免餐時胰島素的影響。時間（分鐘）發(fā)

17、現(xiàn)低血糖事件所需時間治療低血糖事件所需時間低血糖事件持續(xù)時間從低血糖事件恢復(fù)所需時間德谷胰島素甘精胰島素 德谷胰島素注射入皮下組織 德谷胰島素吸收入血 德谷胰島素到達靶組織德谷胰島素降糖曲線平坦穩(wěn)定，日內(nèi)降糖效果分布平均與甘精胰島素相比，德谷胰島素日間變異性低，多天的降糖效果可預(yù)測性高德谷胰島素和甘精胰島素在低血糖治療和恢復(fù)時間上不存在差異 德谷胰島素的降解和清除小結(jié) 德谷胰島素注射入皮下組織 德谷胰島素吸收入血 德谷胰島素到達靶組織 德谷胰島素的降解和清除 德谷胰島素的降解 苯酚和鋅清除內(nèi)容受體循環(huán)回細胞膜表面葡萄糖Human InsulinDegludec細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導010-310-21

18、0310210110-20.11021010.10P-AKTP-ERK1/2Glut4Novo Nordisk data on file 德谷胰島素在細胞內(nèi)被裂解為胰島素分子和脂肪酸側(cè)鏈; 胰島素分子和人胰島素相同，由溶酶體非特異性降解 脂肪酸側(cè)鏈通過氧化轉(zhuǎn)化為水和二氧化碳胰島素受體德谷胰島素老年（65歲）青年（1835歲）Kiss et al. Clin Pharmacokinet 2014;53:17583；Kupov et al. Clin Drug Investig 2014;34:12733; Korsatko et al. Drugs Aging 2014;31:4753；德谷胰島

19、素的代謝學特點不受肝腎功能、年齡的影響020004000600080001000004812162024NormalMildModerateSevere德谷胰島素濃度 (pmol/L)腎功能11. 30名不同腎功能患者，德谷胰島素（0.4U/Kg）的時間-濃度曲線2. 24名不同肝功能患者，德谷胰島素（0.4U/Kg）的時間-濃度曲線3. 27名老年和青年患者，德谷胰島素（0.4U/Kg）的時間-濃度曲線020004000600080001000004812162024NormalChild-Pugh AChild-Pugh BChild-Pugh C注射后時間（小時）肝功能2德谷胰島素濃度

20、(pmol/L)年齡304812162024注射后時間（小時）200040006000800010000德谷胰島素濃度 (pmol/L)0注射后時間（小時）正常腎功能輕度腎功能不全中度腎功能不全重度腎功能不全正常肝功能 大多數(shù)胰島素制劑都存在，其與間甲酚在胰島素制劑中的每100mL的劑量如下圖：苯酚間甲酚人胰島素R-0.3g門冬胰島素0.15g0.173g賴脯胰島素-0.315g谷賴胰島素-0.315g人胰島素N0.065g0.15g 地特胰島素0.18g0.206g德谷胰島素0.15g0.172gNovo Nordisk data on file在制劑中的作用：防腐劑維持構(gòu)象皮下注射德谷胰島素后，苯酚快速彌散入血，被肝臟快速代謝，并排出 除谷賴胰島素外，其他胰島素也都存在 鋅可以維持胰島素的六聚體構(gòu)象 鋅是人正常生理活動的重要成分，主要通過飲食或者攝入營養(yǎng)素獲取