環(huán)孢素滴眼液穩(wěn)定性的長期試驗考察

1、0.05%環(huán)孢素滴眼液穩(wěn)定性的長期試驗考察1. 前言 環(huán)孢素（cyclosporine，cs）是一種真菌源性、由11個氨基酸組成的親脂性環(huán)狀多肽類物質(zhì)，也是一種高效免疫抑制劑。它廣泛地應(yīng)用于器官移植和多種自身免疫性疾病的治療中1，也是國際上認(rèn)可的可以治療干眼癥的處方藥2。其藥理作用主要通過選擇性、可逆性地抑制t淋巴細胞而實現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，作用于t細胞活化過程中信號，抑制神經(jīng)鈣蛋白，進而抑制t細胞增長與分化3，最終達到免疫抑制效果。在臨床上多用于治療器官移植后的免疫排斥反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4等自身免疫疾病，并且可提高存活率。環(huán)孢素用于眼表疾病也具有顯著的療效。其在眼科的應(yīng)用分為全身用藥和局部用

2、藥兩種方式。然而全身用藥受到血-眼屏障等因素不易進入眼內(nèi)，并且會帶來嚴(yán)峻的不良反應(yīng)5，因此多為眼局部用藥。角膜移植排斥反應(yīng)是由供體角膜的格外抗原引起的一種炎性反應(yīng)。環(huán)孢素作為一種強效免疫抑制劑，可有效抑制角膜移植后的免疫排斥反應(yīng)6，在臨床的治療方面仍以糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素為主，但是長時間應(yīng)用激素會產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。環(huán)孢素抑制t細胞由g0期向g1期轉(zhuǎn)變，從而抑制t淋巴細胞的抗原呈遞并抑制白介素2和-干擾素的產(chǎn)生，減輕術(shù)后的排斥反應(yīng)7。 蠶蝕性角膜潰瘍又名mooren's潰瘍，是一種慢性、進行性、疼痛性角膜潰瘍，初發(fā)于角膜周邊部位，沿角膜周邊部延伸，并向角膜中央匍行進展，最終累及全角膜。術(shù)后

3、常規(guī)應(yīng)用激素和環(huán)孢素滴眼液及環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑藥物治療。該術(shù)后藥物維持治療研究結(jié)果8證明局部環(huán)孢素滴眼液單獨或聯(lián)合板層角膜移植術(shù)可以有效治療難治性蠶蝕性角膜潰瘍。腺病毒感染引起的流行性角膜結(jié)膜炎（epidemic keratitis conjunctivitis，ekc）是一種世界性廣泛流行的眼部傳染病，但可通過自身免疫系統(tǒng)的建立，很快自愈。其臨床特點是急性濾泡性或假膜性結(jié)膜炎，伴有角膜上皮下浸潤，常由免疫反應(yīng)所引起。通常需要歷時一定時間才會吸取，長達數(shù)月、甚至數(shù)年潰瘍不會形成9，如果瞳孔區(qū)發(fā)生了病變，定會對該病人的視力造成的損害較為嚴(yán)峻。jeng10等報道應(yīng)用環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素點眼對其進

4、行治療較為理想，應(yīng)用環(huán)孢素進行治療會顯得更加有效、安全、無副作用。此外，環(huán)孢素多用于治療臨床中常見的干眼癥(des)11，干眼癥多為種復(fù)雜原因所致淚液質(zhì)和量及動力學(xué)的異常從而導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定性和或眼表面異常、并伴有眼部不適癥狀的一類疾病。在臨床方面用藥效果較好，可以有效緩解干眼等不適癥狀，且不良反應(yīng)小，可以長期使用。干眼癥又名角結(jié)膜干燥癥(kcs) ，是因為眼表淚液減少、黏液分泌異常等原因引發(fā)的淚液蒸發(fā)較多，分布異常的綜合征。其大致可分為四種類型：由于淚腺功能低下所致的水樣夜缺乏性干眼病；由于沙眼、化學(xué)傷所致的黏性蛋白缺乏性干眼?。挥捎谘鄄€缺損、配帶角膜接觸鏡等導(dǎo)致淚液分布不均勻而引起淚液動力學(xué)

5、異常；由于瞼板腺功能障礙引起脂質(zhì)缺乏性干眼癥；在平常人群中的發(fā)病率為0.3%12，干眼癥的治療應(yīng)著手于去除病因，減少眼表和淚腺的炎癥，改善淚膜的結(jié)構(gòu)和功能。 des的發(fā)病率與多種因素有關(guān)，其中50歲以上女性患病率約為男性的2倍。 在某些疾病中，其發(fā)病率更高，如在糖尿病患者和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中分別為54.3%和46.7%13。環(huán)孢素滴眼液療效好，且無全身性不良反應(yīng)，近年來在歐美國家臨床得到了廣泛應(yīng)用。對于斯耶格倫氏綜合征(sjorgren's syndrome)這類與炎癥相關(guān)的干眼癥，可使用環(huán)孢素等消炎藥進行治療14。各類臨床試驗也證明，使用環(huán)孢素滴眼液能增加患者眼淚量。環(huán)孢素較人造眼淚

6、的療效要好，某些患者經(jīng)人造眼淚治療數(shù)月無效，但使用環(huán)孢素后效果顯著，且增加了患者角膜及結(jié)膜知覺的敏感度15?；加屑易逍缘矸蹣佣喟l(fā)性神經(jīng)病變的患者，通過環(huán)孢素治療后干眼癥狀明顯減輕，且無任何不良反應(yīng)16。環(huán)孢素的作用是有效緩解慢性干眼癥潛在的炎癥過程，局部應(yīng)用環(huán)孢素能阻止某些患者干眼進程，對治療干眼癥有良好的療效。 滴眼劑是眼病治療常用途徑。環(huán)孢素具有脂溶性，易溶于植物油中，現(xiàn)如今環(huán)孢素的眼用劑型為平常乳劑型滴眼劑。由于環(huán)孢素的相對分子質(zhì)量大且呈疏水性，眼內(nèi)通透性差，難以達到治療水平，影響療效。 微乳（microemulsion, me）系指粒徑為10100nm的乳滴分散在另一種液體介質(zhì)形成的熱

7、力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。微乳一般在一定條件下可自發(fā)（或輕度振搖）形成，其乳滴多為大小比較均勻的球形，呈透明或半透明狀。微乳是由油相、表面活性劑（sf）、助表面活性劑（cosf）以及水相組成的，在一定溫度長時間放置或離心(1300 r/min，30min)均較穩(wěn)定。 我們按照中國藥典關(guān)于溶液顏色檢查法的方法、澄清度檢查法以及制劑穩(wěn)定性指導(dǎo)原則的要求對該制劑的穩(wěn)定性進行長期試驗考察。按藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目，考察滴眼液性狀、可見異物、含量、ph值、有關(guān)物質(zhì)及無菌情況。為0.05%環(huán)孢素滴眼液的生產(chǎn)、包裝、貯存、使用條件提供科學(xué)依據(jù)。 13 / 142 儀器與試藥2.1 儀器數(shù)顯無極恒速攪拌器 （鞏

8、義市英峪予華儀器廠）日本島津產(chǎn)lc-10avp型高效液相色譜儀spd-10avp型紫外檢測器lc-10avp泵cto-10avp柱溫箱class-up工作站shim-packvp-ods色譜柱（150mm*4.6mm）日本島津產(chǎn)紫外分光光度計uv-2450 隔膜真空泵gm-0.33 (天津市津騰試驗設(shè)備有限公司）電子分析天平ag135 (梅特勒-托利多儀器有限公司）試驗室ph計fe20 (梅特勒-托利多儀器有限公司） model c3860a超聲儀 (cbl photoelectron technology colid)滲透壓摩爾濃度測定儀smc 30b (天河醫(yī)療儀器有限公司）針頭式微孔濾膜

9、過濾器 (天津市雙 吉色譜儀器經(jīng)營部）一次性使用無菌注射器 (浙江京環(huán)醫(yī)療用品有限公司）燈檢裝置a帶有遮光板的日光燈光源b不反光的黑色背景；c不反光的白色背景和底部d反光的白色背景（指遮光板內(nèi)側(cè)）。藥品光照試驗箱 溫度 xmta908 光照強度xmta808 （重慶漢瞻儀器有限公司） 調(diào)溫調(diào)濕箱 （天津天宇機電有限公司） 2.2 試藥 環(huán)孢素 (福建科瑞藥業(yè)有限公司，批號：140201（n）)環(huán)孢素對比品 （中國藥品生物制品鑒定所，含量為98.8%）大豆油 (新興（鐵嶺）藥業(yè)有限公司，批號：15050106-2-01)聚乙二醇peg400 （江西益普生藥業(yè)有限公司，批號：20141001）聚山

10、梨酯80 （四川金山制藥有限公司，批號：150502）羥苯乙酯 （廣州市廣譜醫(yī)藥有限公司，批號：141102）甲醇 （色譜純，天津市康科德科技有限公司）乙腈 （特級品，天津市康科德科技有限公司）磷酸 （化學(xué)純，石家莊市試劑廠冀都化學(xué)試劑有限公司）水為純化水三乙胺為分析純0.05%環(huán)孢素滴眼液 （自制三批：160203,160204,160205）色譜用試劑為色譜純，其他試劑為分析純，水為注射用水。3 方法3.1 樣品的制備： 取羥苯乙酯0.3g加入700ml純化水，加熱使之溶解，加入60ml聚乙二醇-400，攪拌，混勻；取0.5g環(huán)孢素至乳缽中，加10 ml大豆油，80 ml聚山梨酯80，充分

11、研磨，倒入上述溶液中，快速攪拌，加純化水至1000ml，混勻，0.45µm微孔濾膜過濾，無菌分裝，即得。3.2 色譜條件及方法學(xué)研究：3.2.1色譜條件： 色譜柱： shim-packvp-ods色譜柱（150mm*4.6mm）流動相： 乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：600：200：0.5），用磷酸調(diào)ph到2.93檢驗波長： 210nm柱溫： 65 °c流速： 1.2 ml/min進流量： 飽和進樣 進樣量： 20l3.2.2樣品預(yù)處理：取c18固相萃取小柱兩個，串聯(lián)使用并將其活化（活化順序為：甲醇-水-水-甲醇，每次各5ml），用5ml的移液管周密吸取樣品5ml至小燒杯

12、中，用注射器全部吸取并緩慢打入小柱，收集濾液，用注射器二次吸取完全，再次通過小柱，棄去濾液，后用5ml純化水沖洗雜質(zhì)，再用乙腈、水的混合液（1：1）洗脫樣品于10ml的容量瓶中定容，混勻。過濾（孔徑0.45µm），作為供試品。3.2.3系統(tǒng)適應(yīng)性試驗：用移液管周密量取該樣品5ml，按照3.2.2的處理方法操作，再3.2.1的色譜條件下進樣，記錄色譜圖，計算理論塔板數(shù), 分離度。比較標(biāo)準(zhǔn)品、樣品和空白微乳的色譜圖。3.2.4標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：周密稱取環(huán)孢素對比品25mg于50ml容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋至刻度使成儲備液。再分別周密移取儲備液3，4，5，6，7ml于10ml容量瓶中，用乙

13、腈稀釋至刻度，配成0.15,0.2,0.25,0.3,0.35µg/ml的溶液，并按上述色譜條件分別進樣，記錄對應(yīng)的峰面積。以峰面積（y）與對比品濃度（x）回來，觀察其是否呈良好的線性關(guān)系，計算其回來方程。3.3 制劑穩(wěn)定性的長期試驗考察：3.3.1溶液的性狀： 本品為淡黃色澄明液體。照中國藥典溶液顏色檢查法，配制黃綠色調(diào)標(biāo)準(zhǔn)比色液。分別取6±2條件下，于0月，1月，2月，3月的環(huán)孢素滴眼液樣品直接與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，樣品與標(biāo)準(zhǔn)色體積相等，同置白色背景前，平視觀察。3.3.2鑒別在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間與對比品主峰的保留時間分別一致。3.3.3無菌情

14、況的檢測： 取本品0.05%環(huán)孢素滴眼液，采納薄膜過濾法處理，用0.1%無菌蛋白胨水溶液沖洗（每膜不少于100ml）,以金黃色葡萄球菌為陽性對比菌，依照法檢查（中國藥典），應(yīng)符合規(guī)定。3.3.4ph和滲透壓的檢查： 本品ph值應(yīng)在5.06.5之間，滲透壓摩爾濃度應(yīng)在290430mosmol/kg范圍內(nèi)。分別取6±2條件下0月，1月，2月，3月的0.05%環(huán)孢素滴眼液樣品適量，測定其ph值、滲透壓并觀察制劑理化性質(zhì)是否穩(wěn)定。3.3.5可見異物檢查：分別取6±2條件下0月，1月，2月，3月的環(huán)孢素滴眼液樣品20支，去除容器標(biāo)簽，把容器外壁清潔干凈，調(diào)節(jié)光照度至20003000l

15、x，將供試品置于遮光板邊緣處，并在人眼的清楚觀測距離內(nèi)（約為25cm），分別置于黑色和白色背景下，手持供試品頸部輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器使藥液中可能存在的可見異物懸?。ǖ珣?yīng)幸免產(chǎn)生機泡），輕輕翻搖后即用目檢視，重復(fù)3次，總時限為20秒。樣品制劑在靜置一定時間后輕輕旋轉(zhuǎn)時應(yīng)無煙霧、狀微粒柱，且沒有檢出金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2mm的纖維和塊狀物等明顯可見異物；也沒有檢查出微細可見異物（如點狀物、2mm以下的短纖維和塊狀物等）。根據(jù)檢測結(jié)果，觀察該0.05%環(huán)孢素滴眼液樣品的可見異物檢查是否符合標(biāo)準(zhǔn)。3.3.6樣品含量的測定：取0.05%環(huán)孢素滴眼液樣品，按照3.2.2樣品預(yù)處理方法項下操作，

16、供試品20µl進樣，使用外標(biāo)法根據(jù)峰面積計算樣品的含量。要求該制劑含環(huán)孢素（c62h111n11o12）的含量應(yīng)在90%110%的范圍內(nèi)。3.3.7有關(guān)物質(zhì)檢測：分別取6±2條件下0月，1月，2月，3月的0.05%環(huán)孢素滴眼液樣品適量，進行周密稱定。按照3.2.2的操作步驟完成樣品預(yù)處理后，然后用乙腈定容，制成每1ml中含0.25mg的溶液，作為供試品溶液；同理制成每1ml中約有2.5µg的溶液，作為對比液。照含量測定項下的色譜條件，取對比液20µl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。周密量取供試品溶液與對比品溶液各20&

17、#181;l，分別進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，供試品溶液色譜圖中，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對比液主峰面積的7/10 (0.7%)，測得的各個雜質(zhì)峰面積之和不得大于對比液主峰面積的1.5倍（1.5%），按照處方制備的要求制作出不含環(huán)孢素的空白微乳，做為對比空白；供試品溶液中和空白對比重合的峰應(yīng)被扣除。4 結(jié)果與分析4.1 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗結(jié)果：經(jīng)證明，在此試驗條件下能達到環(huán)孢素與制劑中其他組分的的分離，按環(huán)孢素主峰的保留時間及峰寬計算出理論塔板數(shù)n=2328.30>600，分離度r=3.018>1.5,均符合藥典要求。如圖4-1、4-2、4-3圖4-1 環(huán)孢素色譜圖圖4-2

18、 空白色譜圖圖4-3 標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制：如圖4-4 圖4-4標(biāo)準(zhǔn)曲線圖以峰面積（y）與對比品濃度（x）回來,在0.15-0.35µg范圍內(nèi)，呈良好的線性關(guān)系?；貋矸匠虨閥=2×107x+201893.5(r2=0.9996)。4.3穩(wěn)定性考察結(jié)果：取3批環(huán)孢素滴眼液，置于6±2環(huán)境中放置，分別于第0，1，2，3月取樣檢測，考察性狀、可見異物、無菌情況、ph、滲透壓、及藥物含量等指標(biāo)。結(jié)果表明，3批樣品在6±2環(huán)境中放置，分別于第0，1，2，3月取樣檢測，各指標(biāo)均符合規(guī)定，如表4-6穩(wěn)定性考察結(jié)果：表4-6穩(wěn)定性考察結(jié)果4.4 樣品含量測定

19、 表4-6中數(shù)據(jù)顯示，三批樣品的標(biāo)示量百分含量分別均在90.0%110.0%的范圍之內(nèi)，該制劑含量符合相關(guān)規(guī)定。4.5 有關(guān)物質(zhì)的檢查： 在6±2條件下0月，1月，2月，3月自制0.05%環(huán)孢素滴眼液的有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果：如表4-6。經(jīng)過長期的試驗觀察，測得的單個雜質(zhì)峰面積均小于對比液主峰面積的7/10，各雜質(zhì)峰面積的和均小于對比液主峰面積的1.5倍，符合規(guī)定。表4-7 有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果 綜上試驗結(jié)果表明：0.05%環(huán)孢素滴眼液在6±2的儲存條件下，經(jīng)過0月，1月，2月，3月的穩(wěn)定性考察其性狀，ph值、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、含量等理化性質(zhì)均合格，符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。5 協(xié)商5.1

20、微乳型制劑確定： 眼部生理結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有高度的敏感性和獨特的愛護屏障，因此眼部給藥存在較大的差異，眼部藥物傳遞系統(tǒng)的設(shè)計存在很大的困難。微乳乳滴由油相、sf、cosf和水相組成，適合作為水中溶解度較小的藥物的載體，其界面膜具有兩親性，有利于藥物穿過角膜屏障進入眼內(nèi)，提高藥物在眼部的生物利用度。環(huán)孢素眼用制劑在臨床上通常使用0.05%的濃度，且低濃度環(huán)孢素對眼部的刺激很小，患者的耐受性較佳。微乳是一種安全、穩(wěn)定、刺激性小的新型給藥系統(tǒng)，且兼具制備便利、易于滅菌、生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢，正在被科研工作者投以越來越多的關(guān)注。微乳與傳統(tǒng)的滴眼液相比具有顯著的優(yōu)點。傳統(tǒng)眼用制劑目前在市場上應(yīng)用雖然廣泛，但是這

21、些傳統(tǒng)劑型的主要缺點是眼部的生物利用度很低。在眼球運動和鼻淚系統(tǒng)的作用下會導(dǎo)致藥物在角膜前停留時間變短,藥物的跨角膜轉(zhuǎn)運也會因藥物自身的理化性質(zhì)和角膜的屏障作用而受到影響。一般情況下只有小于5%的藥物才可以進入眼睛的前房組織?；颊呤褂玫窝垡阂貜?fù)多次給藥,對于術(shù)后的患者應(yīng)用更為不便。因此，研究新型眼部藥物載體來促進眼部的吸取、提高眼部的生物利用度是相當(dāng)重要的。本制劑0.05%環(huán)孢素滴眼液用油性基質(zhì)制成微乳型滴眼液，具有安全、緩釋、穩(wěn)定、刺激性低的優(yōu)點。5.2 樣品的預(yù)處理原因：本試驗的樣品為水包油型微乳，加之大量輔料，不能直接進樣，一定通過破乳或者固相萃取小柱，使藥物暴露出來才能進行檢測。本試

22、驗曾試過用乙腈破乳，破乳效果良好，但由于輔料聚山梨酯80與藥物溶解性相似，不易分離，且聚山梨酯80的含量遠遠大于藥物環(huán)孢素，聚山梨酯80對藥物的檢測有很大的影響。后使用固相萃取小柱，水洗時可將大部分的輔料和聚山梨酯80洗去，大大降低了聚山梨酯80的干擾。為了防止萃取小柱本身對樣品的吸附，減少檢測過程中所造成的干擾，需對萃取小柱進行活化，即用5ml甲醇和5ml純化水分別通過萃取小柱，并吹干。通過活化過的c18固相萃取小柱，先用水將大部分輔料和聚山梨酯80洗去，再用乙腈將藥物洗脫出來進樣，這樣可以減少雜質(zhì)造成的干擾。5.3 流動相的配比： 本試驗曾試過的流動相有乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：60

23、0：200：1.0）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（180：620：200：1.0）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（220：580：200：1.0）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：620：180：0.5）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：580：220：0.5）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（220：600：180：0.5）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（180：600：120：0.5）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：600：200：0.25）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：600：200：1.0）；等等。多組流動相的配比，最終考慮基線，保留時間，峰形等各個方面的因素，選擇 乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：60

24、0：200：0.5），用磷酸調(diào)流動相的ph到2-3之間。5.4 柱溫的確定本試驗的柱溫定為65 ，有充分的理論與實踐意義。若柱溫過高，會使儀器的穩(wěn)定性降低，產(chǎn)生基線的漂移；若柱溫過低，則會嚴(yán)峻影響到峰形以及出峰時間。由于環(huán)孢素相對分子質(zhì)量大，脂溶性高，采納色譜柱分離時需用較高的柱溫才能使其有效分離，否則峰形很寬，呈丘陵狀。本試驗分別嘗試使用了55，60，65，70，75 的柱溫，發(fā)覺隨著柱溫升高，峰寬逐步減小，峰形改善明顯，考慮到柱溫太高會影響色譜柱壽命，故最終確定柱溫為65 。因此，經(jīng)試驗證明，65 為本試驗的最佳柱溫。5.5 流速的選擇流速主要決定出峰的時間，該試驗過程中進行了三個流速的測

25、定，分別為1.0 ml/min、1.2 ml/min、1.5 ml/min。在流速低的情況下，會出現(xiàn)出峰時間拖后的現(xiàn)象；若是流速較高的話，分離度則會受到影響。出峰時間最好控制在10-20 min之間，綜合考慮，最終決定使用流速為1.2 ml/min。5.6 藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間質(zhì)量發(fā)生改變的速度和程度，是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。藥物制劑的穩(wěn)定性通過進行試驗來觀察藥物的理化性質(zhì)，對藥品在制備過程中及保存期間可能發(fā)生的物理化學(xué)改變進行相關(guān)考察，探討其影響因素，尋覓幸免或延緩藥物降解、增加藥物制劑穩(wěn)定性各種措施，預(yù)測制劑在貯存期間質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的最長時間。

26、藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義在于保證藥品的質(zhì)量，作到安全、有效、穩(wěn)定。還可以用于指導(dǎo)新藥及其劑型的研制和開發(fā)，在某種定程度上也可以減少經(jīng)濟損失。因此，藥物制劑的穩(wěn)定性研究對于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全療效方面具有重要意義。對藥物制劑穩(wěn)定性的研究是為了提高藥品的內(nèi)在質(zhì)量，應(yīng)全面地考慮各種因素對藥物制劑穩(wěn)定性所產(chǎn)生的影響，從而篩選出最佳處方為臨床提供安全，穩(wěn)定，有效的藥物制劑。5.7 ph的穩(wěn)定性觀察正常淚液的ph值在7.27.4之間（患眼病時有所改變）。滴眼液的ph過低會因刺激而大量分泌淚液，從而稀釋藥液并將藥物沖出結(jié)膜囊，影響藥物作用效果。同時，過于偏酸的藥液可凝固眼黏膜，造成損害；ph值過高可使眼黏膜

27、上皮細胞硬化或膨脹，導(dǎo)致組織壞死。所以在配置滴眼液時，常加入緩沖物質(zhì)以調(diào)節(jié)溶液ph值，使其與淚液大體相近，減少刺激性。正常人眼可耐受的ph值范圍為5.09.0之間。通過對0.05%環(huán)孢素滴眼液ph值的穩(wěn)定性觀察，發(fā)覺其ph值均在5.06.5范圍內(nèi)，在試驗觀察過程中無明顯改變，符合眼用制劑的要求。5.8 滲透壓穩(wěn)定性觀察 在涉及溶質(zhì)的擴散或通過生物膜生物膜的液體轉(zhuǎn)運各種生物過程中，滲透壓都起著極其重要的作用。因此，在制備眼用液體制劑等藥物制劑時，需要觀察其滲透壓的穩(wěn)定性。溶液的滲透壓，依賴于溶液中溶質(zhì)粒子的數(shù)量，是溶液的依數(shù)性之一通常以滲透壓摩爾濃度來表示。本試驗使用smc 30b滲透壓摩爾濃度測定