藥物溶出儀驗(yàn)證指導(dǎo)原則

1、藥物溶出儀驗(yàn)證指導(dǎo)原則一、概述進(jìn)一步推進(jìn)仿制藥與原研藥品質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展， 根據(jù)國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)（國(guó)發(fā) 2015 44 號(hào)）要求，制定本指導(dǎo)原則。在仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究工作中， 為保證體外溶出試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性， 所使用的溶出儀應(yīng)能夠通過(guò)本指導(dǎo)原則的各項(xiàng)機(jī)械驗(yàn)證技術(shù)指標(biāo)， 還應(yīng)按中國(guó)藥典 的要求采用溶出度標(biāo)準(zhǔn)片（如水楊酸片）對(duì)儀器進(jìn)行性能驗(yàn)證試驗(yàn)， 均需符合規(guī)定。本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)體外溶出試驗(yàn)中，中國(guó)藥典 2015 年版通則 0931 溶出度與釋放度測(cè)定法第一法（籃法）和第二法（槳法）所用溶出儀的機(jī)械驗(yàn)證。二、機(jī)

2、械驗(yàn)證的測(cè)量工具溶出儀的機(jī)械驗(yàn)證，應(yīng)將待測(cè)部件置于正常溶出試驗(yàn)位置，由相關(guān)技術(shù)人員使用適宜的測(cè)量工具測(cè)量各項(xiàng)機(jī)械參數(shù)。可采用單一測(cè)量工具 （如傾角儀、 同軸度測(cè)量工具、 擺度表、深度表、轉(zhuǎn)速計(jì)和溫度計(jì)等） ，也可采用模塊化集成測(cè)量工具。不論哪種測(cè)量工具， 均應(yīng)在檢定合格周期內(nèi)使用， 并能夠進(jìn)行量值溯源。三、機(jī)械驗(yàn)證的周期溶出儀在安裝、 移動(dòng)或維修后都應(yīng)對(duì)其進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證。除另有規(guī)定外， 通常每六個(gè)月對(duì)溶出儀進(jìn)行一次機(jī)械驗(yàn)證。如果在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)異常現(xiàn)象，應(yīng)立即對(duì)溶出儀進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證。若溶出儀不常使用，可適當(dāng)延長(zhǎng)驗(yàn)證周期，一般不超過(guò)12 個(gè)月。四、機(jī)械驗(yàn)證前的檢查溶出儀的儀器裝置除應(yīng)符合現(xiàn)版中國(guó)藥典

3、2015 年版通則 0931 溶出度與釋放度測(cè)定法第一法（籃法） 和第二法 （槳法）的要求，還應(yīng)目視檢查以下部件：（一）溶出杯。杯體光滑，無(wú)凹陷或凸起，無(wú)劃痕、裂痕、殘?jiān)热毕?。（二）轉(zhuǎn)籃。籃體無(wú)銹蝕，無(wú)網(wǎng)眼堵塞或網(wǎng)線(xiàn)伸出，無(wú)網(wǎng)眼或籃體變形等現(xiàn)象。（三）籃（槳）軸?；@（槳）軸上無(wú)銹蝕現(xiàn)象， 槳面涂層（ Teflon 或其他涂層）光滑、無(wú)脫落。五、機(jī)械驗(yàn)證的流程使用適宜的測(cè)量設(shè)備，按以下步驟對(duì)溶出儀進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證。（一）溶出儀的水平度在溶出杯的水平面板上從兩個(gè)垂直方向上測(cè)量，傾斜度均不2 / 82得超過(guò) 0.5 °。（二）籃（槳）軸垂直度緊貼籃（槳）軸測(cè)量垂直度，再沿籃（槳）軸旋轉(zhuǎn)90&

4、#176;測(cè)量，每根籃（槳）軸兩次測(cè)量數(shù)值均不得超過(guò)0.5 °。（三）溶出杯的垂直度沿溶出杯內(nèi)壁 （避免觸及溶出杯底部圓弧部分）測(cè)量垂直度，再沿內(nèi)壁旋轉(zhuǎn) 90°測(cè)量，每個(gè)溶出杯兩次測(cè)量數(shù)值均不得超過(guò)1.0 °。（四）溶出杯與籃（槳）軸的同軸度籃法：一個(gè)測(cè)量點(diǎn)位于籃上方距籃上緣2mm，另一個(gè)測(cè)量點(diǎn)位于籃上方距籃上緣60mm。槳法：一個(gè)測(cè)量點(diǎn)位于槳葉上方距槳葉上緣2mm，另一個(gè)測(cè)量點(diǎn)位于槳葉上方距槳葉上緣80mm。在上述兩個(gè)測(cè)量點(diǎn)，每個(gè)溶出杯軸心與籃（槳）軸軸心的偏差均不得超過(guò)1.0mm。通過(guò)了垂直度與同軸度驗(yàn)證的籃軸、槳和溶出杯均應(yīng)編號(hào)，在溶出杯上緣與固定裝置相連的

5、位置上做好標(biāo)記。在進(jìn)行溶出度試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)將各籃軸、槳和溶出杯放在原已通過(guò)驗(yàn)證的位置上，保持各溶出杯與固定裝置的相對(duì)位置不變。為滿(mǎn)足同軸度要求，在調(diào)整了溶出杯的位置后應(yīng)重新驗(yàn)證其垂直度。（五）籃（槳）軸的擺動(dòng)在籃（槳葉）上方20mm 處測(cè)量。籃（槳）軸以每分鐘503 / 83轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)時(shí)，連續(xù)測(cè)量15 秒鐘，每根籃（槳）軸的擺動(dòng)不得超過(guò)1.0mm 。（六）籃的擺動(dòng)在籃下緣處測(cè)量?；@軸以每分鐘50 轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)時(shí)，連續(xù)測(cè)量15秒鐘，每個(gè)籃的擺動(dòng)不得超過(guò)1.0mm。通過(guò)了擺動(dòng)驗(yàn)證的籃應(yīng)編號(hào)，在進(jìn)行溶出度試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)將各籃放在原已通過(guò)驗(yàn)證的位置上，保持與固定裝置的相對(duì)位置不變。（七）籃（槳）的深度測(cè)量每個(gè)溶出杯內(nèi)籃

6、（槳）下緣與溶出杯底部的距離，均應(yīng)為 25mm± 2mm。（八）籃（槳）軸的轉(zhuǎn)速將籃（槳）軸的轉(zhuǎn)速設(shè)定在每分鐘50（100）轉(zhuǎn)。連續(xù)記錄60 秒，各籃（槳）軸的轉(zhuǎn)速均應(yīng)在50（100） ±4%轉(zhuǎn)范圍內(nèi)。（九）溶出杯中的溫度設(shè)定好溶出儀的水浴溫度，取水 900ml 注入各溶出杯中， 待溫度恒定后，測(cè)量各溶出杯內(nèi)溶出介質(zhì)的溫度，均應(yīng)為37±0.5 。（十）振動(dòng)溶出儀運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，整套裝置應(yīng)保持平穩(wěn)，溶出儀任一部分 （包括所處的環(huán)境）不應(yīng)產(chǎn)生明顯的移動(dòng)或振動(dòng)（ 0.1mil）。4 / 84六、溶出儀機(jī)械驗(yàn)證參數(shù)列表驗(yàn)證參數(shù)測(cè)量點(diǎn)技術(shù)規(guī)格溶出儀水平度溶出儀水平面板， 在兩個(gè)垂直

7、方向分別測(cè)量?jī)A斜度 0.5 °籃（槳）軸垂直度沿軸向，在夾角為 90°的兩個(gè)方向分別測(cè)量偏離垂直方向0.5 °溶出杯垂直度緊貼杯壁，在夾角為 90°的兩個(gè)方向分別測(cè)偏離垂直方向量1.0 °測(cè)量上方點(diǎn)：籃（槳葉）上方距籃（槳葉）溶出杯與籃（槳）軸上緣 2mm偏離軸心的同軸度測(cè)量下方點(diǎn)： 籃（槳葉）上方距籃上緣 60mm1.0mm（距槳葉上緣 80mm）籃（槳）軸擺度籃（槳葉）上緣 20mm擺度 1.0mm籃擺度籃底部邊緣擺度 1.0mm籃（槳）的深度籃（槳）下緣距杯底部25±2mm籃（槳）軸轉(zhuǎn)速籃（槳）軸±4%溶出杯中的溫度溶

8、出杯內(nèi)37± 0.5 振動(dòng)溶出儀任一部分（包括所處的環(huán)境） 無(wú)明顯0.1mil移動(dòng)或振動(dòng)七、附件（機(jī)械性能校驗(yàn)報(bào)告模板）5 / 85附 1溶出儀機(jī)械性能校驗(yàn)報(bào)告單第一法（籃法）日期分析員溶出儀器：生產(chǎn)商型號(hào)序列號(hào)校驗(yàn)參數(shù)測(cè)量點(diǎn)所用工具結(jié)果與批注技術(shù)要求將傾角儀放在溶出水平度儀的水平面板上，1.2.傾斜度 0.5 °在兩個(gè)垂直方向上測(cè)量軸是否垂直：（ Y/N）軸 1 位置 1：位置 2：延軸向在夾角為軸 2 位置 1：位置 2：偏離垂直方向軸垂直度90°的兩個(gè)方向分軸 3 位置 1：位置 2：0.5 °別測(cè)量軸 4 位置 1：位置 2：軸 5 位置 1：位

9、置 2：軸 6 位置 1：位置 2：溶出杯垂在夾角為 90°的兩1.2.偏離垂直方向直度個(gè)方向分別測(cè)量1.0 °上方點(diǎn)：1.2.3.4.溶出杯同測(cè)量上方點(diǎn)與5.6.偏離中心線(xiàn) 1.0mm軸度下方點(diǎn)下方點(diǎn)：1.2.3.4.5.6.1.2.軸擺度轉(zhuǎn)籃上緣 20mm3.4.擺度 1.0mm5.6.1.2.轉(zhuǎn)籃擺度轉(zhuǎn)籃底部邊緣3.4.擺度 1.0mm5.6.轉(zhuǎn)籃下緣1.2.距杯底部轉(zhuǎn)籃下緣3.4.25±2mm的距離5.6.籃（槳）50rpm± 4%軸轉(zhuǎn)速100rpm溶出介質(zhì)1.2.溶出杯內(nèi)3.4.37± 0.5 溫度5.6.振動(dòng)溶出儀 0.1mil6

10、/ 86附 2溶出儀機(jī)械性能校驗(yàn)報(bào)告單第二法（槳法）日期分析員溶出儀器：生產(chǎn)商型號(hào)序列號(hào)校驗(yàn)參數(shù)測(cè)量點(diǎn)所用工具結(jié)果與批注技術(shù)規(guī)格將傾角儀放在溶出儀的水平傾斜度水平度面板上， 在兩個(gè)1.2.0.5 °垂直方向上測(cè)量軸是否垂直：（ Y/N）軸 1 位置 1：位置 2：延軸向在夾角軸 2 位置 1：位置 2：偏離垂直方向軸垂直度為 90°的兩個(gè)軸 3 位置 1：位置 2：0.5 °方向分別測(cè)量軸 4 位置 1：位置 2：軸 5 位置 1：位置 2：軸 6 位置 1：位置 2：在夾角為 90°偏離垂直方向溶出杯垂直度的兩個(gè)方向分1.2.1.0 °別測(cè)量上方點(diǎn)：1.2.3.4.溶出杯同軸度測(cè)量上方點(diǎn)與5.6.偏離中心線(xiàn)下方點(diǎn)下方點(diǎn)：1.0mm1.2.3.4.5.6.1.2.軸擺度轉(zhuǎn)籃上方 20mm3.4.擺度 1.0mm5.6.攪拌槳下緣距1.2.3.4.25±