分子靶向治療在淋巴瘤中的應(yīng)用

1、中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤研究中心中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤研究中心單克隆抗體治療單克隆抗體治療 抗抗CD20 CD20 單抗單抗 抗抗CD22CD22單抗單抗 抗抗CD52CD52單抗單抗 抗抗CD30CD30單抗單抗 放射免疫治療放射免疫治療 I I131131抗抗CD20CD20抗體抗體 釔釔90 90 抗抗CD20CD20抗體抗體 其他新型靶向藥物其他新型靶向藥物組蛋白乙?；敢种苿┙M蛋白乙?；敢种苿?蛋白酶體抑制劑蛋白酶體抑制劑m-TORm-TOR抑制劑抑制劑地尼白介素地尼白介素IL-2RIL-2R維甲酸類維甲酸類抗血管生成治療抗血管生成治療 1234特異性，僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)特異性，僅在

2、腫瘤細(xì)胞中表達(dá) 表達(dá)穩(wěn)定均一、不產(chǎn)生分泌型抗原表達(dá)穩(wěn)定均一、不產(chǎn)生分泌型抗原 參與細(xì)胞凋亡參與細(xì)胞凋亡/細(xì)胞生長信號(hào)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長信號(hào)的調(diào)節(jié) 靶抗原的選靶抗原的選擇擇 RituximabRituximab：首個(gè)用于臨床首個(gè)用于臨床 研究最廣泛、最深入研究最廣泛、最深入 作用機(jī)制作用機(jī)制 ADCC CDC ADCC CDC 促凋亡促凋亡 與化療藥物協(xié)同作用與化療藥物協(xié)同作用淋淋巴巴瘤瘤治治療療新新抗抗體體惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤分子靶向新藥治療進(jìn)展分子靶向新藥治療進(jìn)展 FLFL自然病程自然病程8 81010年，年，III/IVIII/IV期多見期多見 晚期患者仍然無法治愈晚期患者仍然無法治愈 復(fù)發(fā)復(fù)

3、發(fā)/ /緩解緩解 交替交替 對治療的緩解持續(xù)時(shí)間隨著疾病進(jìn)展而縮短對治療的緩解持續(xù)時(shí)間隨著疾病進(jìn)展而縮短 可發(fā)生轉(zhuǎn)化可發(fā)生轉(zhuǎn)化 100-80-60-40-20-0- 024 6 8 1012時(shí)間時(shí)間 (年年)緩解率緩解率%1st treatment3rd2nd4thGallagher C, et al. J Clin Oncol 1986; 4:14701480.患者患者 (%)198719961976198619601975 年年1008060402000510152025302000 2010 研究方案研究方案隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間中位中位TTFTTFOS OS R-CVP vs CVPR-CV

4、P vs CVP4242月月2727月月: 6.6: 6.6月月(p(p 0.00010.0001) )( (預(yù)估預(yù)估3 3年年) 89% : 81%) 89% : 81%(p(p=0.055=0.055) ) 1 1R-CHOP vs CHOPR-CHOP vs CHOP18 18 月月未達(dá)到未達(dá)到: 29: 29月月(p(p 0.00010.0001) )( (預(yù)估預(yù)估2 2年年) 95% : 90%) 95% : 90%(p(p=0.016=0.016) ) 2 2R-MCP vs MCPR-MCP vs MCP37 37 月月5454月：月：2525月月(PFS)(PFS)(p(p 0

5、.00010.0001) )(3(3年年) 88% : 74%) 88% : 74%(p(p=0.014=0.014) ) 3 31.Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.3502.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-323.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-321Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416232Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 34

6、9)3van Oers MHJ, et al. Blood 2006研究組研究組試驗(yàn)試驗(yàn)患者患者誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療維持維持vsvs觀察觀察 無病生存時(shí)間無病生存時(shí)間SAKK 35/98SAKK 35/98Phase IIIPhase III初治初治/ /復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)美羅華美羅華EFS 12EFS 1223 23 月月 ECOG 1496 ECOG 1496 Phase IIIPhase III初治初治CVPCVPPFS PFS 151561 61 月月EORTC 20981EORTC 20981Phase IIIPhase III復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)CHOP CHOP R RPFS PFS 151552 52

7、月月Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:441623PD退出退出 隨機(jī)隨機(jī)利妥昔單抗維持治療組利妥昔單抗維持治療組 (375mg/m2 每每2月月1次，共次，共4次次)濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔單抗利妥昔單抗(375mg/m2/ 周周 x 4)SDPRCR觀察組觀察組評(píng)估評(píng)估(第第12周周)Ghielmini M, et al. ASCO 2009. Abstract 85123456780.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProbabilityYrs Since Start of Treatment00910中位隨訪

8、時(shí)間: 9.4年12ProlongedStandard25% in prolonged arm still in remission at 8 yrs (P = .0007)中位無事件生存時(shí)間延長中位無事件生存時(shí)間延長1111月月 P = 0.0007N=82 N=82 （FL 55FL 55例，其他例，其他 2727例例) )中位先前治療療程：中位先前治療療程：2 2含美羅華治療方案：含美羅華治療方案：1 1個(gè)方案個(gè)方案 4949例，例，2 2個(gè)以上方案個(gè)以上方案 2424例例VeltuzumabVeltuzumab耐受性良好，未見耐受性良好，未見III-IVIII-IV度毒性度毒性Velt

9、uzumabVeltuzumab對難治對難治/ /復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)FL ORR 44%FL ORR 44%，CR 27%CR 27%；對對MZL MZL ORR 83%ORR 83%，CR 33%CR 33%；對；對DLBCL PR 43%DLBCL PR 43%VeltuzumabVeltuzumab低劑量下也有一定療效，值得進(jìn)一步研究低劑量下也有一定療效，值得進(jìn)一步研究J Clin Oncol 2009, 27:3346-3353.(Rummel et al ASH 2009 Abs # 405)(Rummel et al ASH 2009 Abs # 405)VC2C2C2C2C2C2NCv 6

10、0%60%8080的的B-NHLB-NHL細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表達(dá)CD22 CD22 v 濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和邊緣濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和邊緣區(qū)區(qū)B B細(xì)胞性淋巴瘤高表達(dá)細(xì)胞性淋巴瘤高表達(dá)CD22 CD22 v Anti-CD22Anti-CD22與與CD22CD22結(jié)合后迅速內(nèi)在化結(jié)合后迅速內(nèi)在化Epratuzumab：人源性人源性IgG1抗抗CD22單抗單抗 復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤劑量組劑量組總有效率（總有效率（CRCRPRPR）中位中位TTP TTP 360mg/m360mg/m2 2434323.723.7月月480mg/m480mg/m2 22727彌漫大彌漫大B B細(xì)

11、胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤240mg/m240mg/m2 233338.18.1月月360mg/m360mg/m2 21515480mg/m480mg/m2 22020Epratuzumab I/II期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 結(jié)果結(jié)果CD52CD52表達(dá)于不同分化階段的淋巴細(xì)胞，以及表達(dá)于不同分化階段的淋巴細(xì)胞，以及單核、巨噬和嗜酸性粒細(xì)胞單核、巨噬和嗜酸性粒細(xì)胞 表達(dá)表達(dá)CD52CD52水平：水平：T-PLLT-PLLB-CLLB-CLL正常正常B B細(xì)胞細(xì)胞Alemtuzumab(Alemtuzumab(Campath-1HCampath-1H，阿侖單抗，阿侖單抗) )為人源性為人源性IgG1IgG1

12、型單抗型單抗 v抗瘤作用機(jī)制：抗瘤作用機(jī)制：ADCCADCC及及CDCCDC作用作用vFDAFDA已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)AlemtuzumabAlemtuzumab作為氟達(dá)拉濱耐作為氟達(dá)拉濱耐藥的藥的CLLCLL的一線治療，可單獨(dú)使用的一線治療，可單獨(dú)使用vAlemtuzumabAlemtuzumab單獨(dú)用于單獨(dú)用于CLLCLL療效優(yōu)于瘤可療效優(yōu)于瘤可寧等化療藥寧等化療藥德國慢性淋巴細(xì)胞性白血病研究組多中心前瞻性德國慢性淋巴細(xì)胞性白血病研究組多中心前瞻性IIII期臨床研究期臨床研究靜脈用抗靜脈用抗CD52CD52單抗單抗Alemtuzumab(Campath)Alemtuzumab(Campath)對氟

13、達(dá)拉濱耐藥對氟達(dá)拉濱耐藥CLLCLL患患者者ORR 33%ORR 33%，中位，中位OS 16 mOS 16 m；但注射相關(guān)副作用明顯；但注射相關(guān)副作用明顯AlemtuzumabAlemtuzumab皮下注射可降低注射相關(guān)副作用，且藥動(dòng)學(xué)顯示皮皮下注射可降低注射相關(guān)副作用，且藥動(dòng)學(xué)顯示皮下注射血藥濃度與靜脈注射相當(dāng)下注射血藥濃度與靜脈注射相當(dāng)氟達(dá)拉濱對氟達(dá)拉濱對17p-17p-和和TP53TP53突變突變CLLCLL患者療效不佳患者療效不佳109109例患者入組，例患者入組，103103例接受例接受AlemtuzumabAlemtuzumab治療，第一階段（治療，第一階段（4646例例）劑量爬

14、升，第二階段（）劑量爬升，第二階段（5757例）修訂劑量例）修訂劑量J Clin Oncol 2009,27:3994-4001ORR 34%, CR 4%, PR 30%,ORR 34%, CR 4%, PR 30%, SD SD 38%, PD 24%38%, PD 24%中位隨訪時(shí)間中位隨訪時(shí)間37.937.9個(gè)月，中位個(gè)月，中位OS OS 19.119.1個(gè)月，個(gè)月，PFS 7.7PFS 7.7個(gè)月，個(gè)月，TTTF TTTF 5.6 5.6 個(gè)月個(gè)月3535例有效患者的中位緩解時(shí)間是例有效患者的中位緩解時(shí)間是13.713.7個(gè)月個(gè)月AlemtuzumabAlemtuzumab皮下注射與

15、靜脈注射皮下注射與靜脈注射等效且安全等效且安全 與化療不同的是，與化療不同的是，AlemtuzumabAlemtuzumab可可克服克服VHVH突變狀態(tài)、突變狀態(tài)、TP53TP53突變、突變、17p-17p-和和11q-11q-對對CLLCLL患者預(yù)后的不良影響患者預(yù)后的不良影響J Clin Oncol 2009,27:3994-4001I I131131- -抗抗CD20CD20抗體（抗體（BexxarBexxar）用于治療低度惡性淋巴）用于治療低度惡性淋巴瘤，瘤，ORR 97ORR 97，CR 63CR 63（48/6848/68），），3 3年年P(guān)FS 68PFS 68，血液學(xué)毒性輕血液

16、學(xué)毒性輕Y Y90 90 - -抗抗CD20CD20抗體（抗體（ZevalinZevalin）對侵襲性）對侵襲性NHL ORR 67NHL ORR 67，對低度惡性，對低度惡性NHL ORR 82NHL ORR 82。亦試用低度惡性淋。亦試用低度惡性淋巴瘤的維持治療以及在自體造血干細(xì)胞移植中代替巴瘤的維持治療以及在自體造血干細(xì)胞移植中代替TBI.TBI.與美羅華比較，主要不良反應(yīng)為與美羅華比較，主要不良反應(yīng)為4 4度血小板減少度血小板減少（1010）和中性粒細(xì)胞減少（）和中性粒細(xì)胞減少（2828）。）。蛋白酶體在細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用，因而成蛋白酶體在細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用，因而成為抗腫瘤

17、治療的靶點(diǎn)之一為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)之一Bortezomib (Velcade)是已上市的第一個(gè)蛋白酶是已上市的第一個(gè)蛋白酶體抑制劑體抑制劑臨床前研究顯示臨床前研究顯示Velcade抑制多種抑制多種B細(xì)胞性惡性腫細(xì)胞性惡性腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大瘤（如多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B細(xì)胞性細(xì)胞性NHL、套細(xì)、套細(xì)胞性胞性NHL、HD等）的蛋白酶體活性，促進(jìn)細(xì)胞凋等）的蛋白酶體活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增加腫瘤細(xì)胞對化療和放療的敏感性亡，增加腫瘤細(xì)胞對化療和放療的敏感性 背景：背景：v苯達(dá)莫司汀的劑量遞增：苯達(dá)莫司汀的劑量遞增：5050、7070、90 mg/m90 mg/m2 2/d/d；MTDMTD未達(dá)到未

18、達(dá)到v推薦與推薦與VRVR聯(lián)合的苯達(dá)莫司汀劑量為聯(lián)合的苯達(dá)莫司汀劑量為90 mg/m90 mg/m2 2主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：v評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)硼替佐米、苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗（硼替佐米、苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗（VBRVBR）治療復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)或難治性或難治性FLFL的的CRCR率率次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：vORR (CR + ORR (CR + 部分緩解部分緩解 PR)PR)、無進(jìn)展生存時(shí)間、無進(jìn)展生存時(shí)間 (PFS) (PFS)、以及、以及緩解持續(xù)時(shí)間緩解持續(xù)時(shí)間 (DOR) (DOR)v評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)VBRVBR的安全性和耐受性的安全性和耐受性Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 da

19、ta from oral presentation最佳療效最佳療效末次既往治療末次既往治療 (N=63)(N=63)VBR VBR (N=59)(N=59)ORR, n (%)ORR, n (%)37 (59)37 (59)51 (51 (8686) )CRCR20 (32)20 (32)31 (31 (5353) )PRPR17 (27)17 (27)20 (20 (3434) )SD, n (%)SD, n (%)18 (29)18 (29)5 (8)5 (8)PD, n (%)PD, n (%)7 (11)7 (11)3 (5)3 (5)與末次既往治療相比較，與末次既往治療相比較，VBR

20、VBR提高了緩解率以及緩解程度提高了緩解率以及緩解程度中位隨診時(shí)間為中位隨診時(shí)間為177177天；天；1111例例 (17%) (17%)患者仍在治療中患者仍在治療中Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentationn, (%)n, (%)N=63N=63所有所有AEAE63 (100)63 (100) 3 3級(jí)級(jí) AEAE44 (70)44 (70)藥物相關(guān)性藥物相關(guān)性AEAE63 (100)63 (100) 3 3級(jí)級(jí)38 (60)38 (60)嚴(yán)重嚴(yán)重AEAE20 (32)20 (32)造成停藥的造成停藥的AEAE12 (

21、19)12 (19)治療期間死亡治療期間死亡1 1例例 (2%) (2%)8 (13%) 8 (13%) 例患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展而退出研究例患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展而退出研究VBRVBR對于包括既往多次治療過的患者（對于包括既往多次治療過的患者（46% 346% 3種既往治療）以及高種既往治療）以及高危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的問題?；颊叩幕颊呤怯行У牡枳⒁饣颊吣褪苄缘膯栴}Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation方案：方案：v III/IV FLIII/IV FL患者接受最多患者接受最多8 8個(gè)療程的硼替佐米、環(huán)磷酰

22、胺、長春新堿個(gè)療程的硼替佐米、環(huán)磷酰胺、長春新堿（最大（最大2mg2mg）、潑尼松和利妥昔單抗）、潑尼松和利妥昔單抗v 在醫(yī)生慎重的判斷過最終療效之后，容許進(jìn)行利妥昔單抗維持治療在醫(yī)生慎重的判斷過最終療效之后，容許進(jìn)行利妥昔單抗維持治療終點(diǎn)：終點(diǎn)：v CR/CRuCR/CRuv 3-43-4級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率結(jié)果：結(jié)果：v 入選了入選了9595例患者，中位年齡例患者，中位年齡56.656.6歲歲v CVP-RCVP-R的耐受性好：的耐受性好： 無無1 1例患者出現(xiàn)例患者出現(xiàn)4 4級(jí)神經(jīng)毒性，只有級(jí)神經(jīng)毒性，只有6 6例患者出現(xiàn)例患者出現(xiàn)3 3級(jí)神經(jīng)毒性級(jí)神經(jīng)毒性 5 5例患者

23、出現(xiàn)例患者出現(xiàn)3-43-4級(jí)貧血；級(jí)貧血；3 3例患者出現(xiàn)例患者出現(xiàn)3-43-4級(jí)血小板減少級(jí)血小板減少Sehn et al. ASH 2009;Abs 407結(jié)論：結(jié)論： CVP-RCVP-R中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小 目前正在計(jì)劃進(jìn)行硼替佐米聯(lián)合目前正在計(jì)劃進(jìn)行硼替佐米聯(lián)合CVP-RCVP-R的的IIIIII期研究期研究結(jié)果結(jié)果HRHRCR/CruCR/Cru47%47%95% CI 36.4%-58.5%95% CI 36.4%-58.5%PRPR37%37%ORRORR84.6%84.6%76.6%-96.6%76.6%-96.6%

24、SDSD5/78 5/78 PDPD7/787/78Sehn et al. ASH 2009;Abs 407彌漫大彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤分子靶向治療進(jìn)展分子靶向治療進(jìn)展 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.年年 患者死亡患者死亡 3 3年生存預(yù)測年生存預(yù)測CHOP-21 226 88 54%CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%MAC

25、OP-B 218 93 50%10010080806060404020200 00 01 12 23 34 45 56 6CHOPCHOPm-BACODm-BACODProMACE-CytaBOMProMACE-CytaBOMMACOP-BMACOP-B生生存存率率 (%)(%) R-CHOPR-CHOPCHOPCHOPP P 值值GELAGELA研究研究 n=399n=399CRCR76%76%63%63%0.00050.00057 7年年OSOS53%53%36%36%0.00040.0004aaIPI 2-3 7aaIPI 2-3 7年年OSOS42%42%28%28%0.020.02M

26、InTMInT研究研究n=824n=824CRCR81%81%67%67%0.030.033 3年年OSOS93%93%84%84%0.00010.00013 3年年EFSEFS79%79%59%59%0.00010.0001Coiffier B, et al. JCO, 2007,25(18S):8009 Pfreundschuh M, et al.Lancet Oncol,2006, 7:379-91 GELA LNH-98.5研究的研究的7年隨訪結(jié)果年隨訪結(jié)果vCD30CD30在霍奇金淋巴瘤的在霍奇金淋巴瘤的RSRS細(xì)胞和間變大細(xì)細(xì)胞和間變大細(xì)胞淋巴瘤高度表達(dá)，是治療上述淋巴瘤的胞淋巴瘤

27、高度表達(dá)，是治療上述淋巴瘤的理想靶點(diǎn)理想靶點(diǎn)v嵌合性嵌合性CD30CD30單抗單抗SGN-30SGN-30及人源化及人源化CD30CD30單抗單抗MDX-60MDX-60治療耐藥性治療耐藥性HDHD、ALCL ALCL 和其他和其他CD30+CD30+淋巴瘤的淋巴瘤的I/III/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中BevacizumabBevacizumab聯(lián)合聯(lián)合R-CHOPR-CHOP方案治療初治方案治療初治DLBCLDLBCL的的期臨床研究：期臨床研究：N=13N=13，CR 38CR 38，ORR 85ORR 85，1 1年年P(guān)FS 77PFS 77血清血清VEGFVEGF升高

28、主要見于年輕及伴大包塊患者升高主要見于年輕及伴大包塊患者BevacizumabBevacizumab和和RituximabRituximab的血藥濃度不受聯(lián)合的血藥濃度不受聯(lián)合治療的影響，聯(lián)合治療的毒性反應(yīng)可耐受治療的影響，聯(lián)合治療的毒性反應(yīng)可耐受前瞻性前瞻性期期RCT MAINRCT MAIN研究結(jié)果令人期待研究結(jié)果令人期待 Leuk Lymphoma,2006, 47:998-1005 套細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤（MCL MCL M Most ost C Challenging hallenging L Lymphomaymphoma ）分子靶向治療進(jìn)展分子靶向治療進(jìn)展兼有侵襲性和惰性淋巴瘤

29、的缺點(diǎn)兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的缺點(diǎn)目前仍然無法治愈，中位生存時(shí)間目前仍然無法治愈，中位生存時(shí)間3 3年，年，5 5年年P(guān)FS 11%PFS 11%，5 5年年OS 27% OS 27% 缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案, ,前沿研究提示強(qiáng)烈化前沿研究提示強(qiáng)烈化療有可能延長生存（療有可能延長生存（ASCTASCT、HyperCVADHyperCVAD）復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)/ /難治性難治性MCLMCL仍需要新的藥物來提高仍需要新的藥物來提高療效、改善生存療效、改善生存DFSP=0.31osP=0.93Lenz G, et al. J Clin Oncol,2005,23:1984-1992vPINNACLE

30、 PINNACLE 證實(shí)了證實(shí)了硼替佐米硼替佐米對復(fù)發(fā)對復(fù)發(fā)/ /難治性難治性MCLMCL的有效性的有效性 起效快起效快 緩解時(shí)間長（緩解時(shí)間長（CR/CRu: 13.5CR/CRu: 13.5月）月）v亞組分析：對難治亞組分析：對難治MCLMCL和既往和既往2 2次化療無效次化療無效的患者也有活性的患者也有活性v毒性：可預(yù)測、可控制，與毒性：可預(yù)測、可控制，與MMMM近似近似Goy et al. JCO 2006;24: 24: 4867-4874l N = 16, N = 16, 中位年齡中位年齡 67 (48 to 75) 67 (48 to 75) 歲歲l 之前治療中位數(shù)為之前治療中位

31、數(shù)為 3 (1-6)3 (1-6)患者患者Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578)lORR = 69% (11ORR = 69% (11例例/16/16例例); CR = 38% (6 ); CR = 38% (6 例例, , 其中其中 5 5例例PETPET陰性陰性); PR 5 ); PR 5 例例l緩解程度與無進(jìn)展生存緩解程度與無進(jìn)展生存 (PFS) (PFS) 相關(guān)：相關(guān)： CR CR 患者有更長的患者有更長的PFSPFS結(jié)果結(jié)果結(jié)論結(jié)論Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578)l BORID BORID 方案對復(fù)發(fā)

32、難治套細(xì)胞淋巴瘤有較好療效方案對復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤有較好療效l 副作用可以預(yù)見處理副作用可以預(yù)見處理l 獲得獲得CRCR是使疾病得到持久控制的重要因素是使疾病得到持久控制的重要因素l 需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)該方案需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)該方案背景背景 / 理論依據(jù)理論依據(jù)l強(qiáng)化聯(lián)合化療方案強(qiáng)化聯(lián)合化療方案 R-hyper CVAD/R-MA R-hyper CVAD/R-MA 緩解率較高緩解率較高, , 但是毒性但是毒性顯著，不推薦給老年患者；顯著，不推薦給老年患者；l一半以上新診斷患者不能承受高強(qiáng)度化療一半以上新診斷患者不能承受高強(qiáng)度化療lModified R-hyper CVAD Modified R-h

33、yper CVAD 誘導(dǎo)后誘導(dǎo)后 Rituximab Rituximab 維持：維持：CR 64% CR 64% ，mPFS 37 momPFS 37 mo目的目的l在在 Modified R-hyper CVAD Modified R-hyper CVAD 誘導(dǎo)方案中加入誘導(dǎo)方案中加入Bortezomib Bortezomib 會(huì)會(huì)提高提高CRCR率嗎？率嗎？l評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) VcRCVAD VcRCVAD 方案的安全性和有效性方案的安全性和有效性Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265)結(jié)果結(jié)果l 30 30 例患者可評(píng)價(jià)：例患者可評(píng)價(jià)： 90% ORR 90% O

34、RR 及及 77% CR; 77% CR; l 18-m 18-m 隨訪隨訪: 18-m PFS : 18-m PFS 及及 OS OS 分別是分別是 73% 73% 和和 97%97%l 3 3 級(jí)周圍神經(jīng)病變級(jí)周圍神經(jīng)病變: : 第一組第一組 5/7,5/7,第二組第二組 3/73/7，第三組，第三組1/16 1/16 l VcR-CVAD VcR-CVAD 方案總緩解率和完全緩解率高方案總緩解率和完全緩解率高l 與之前的與之前的R-CVAD R-CVAD 研究方案相比，加入研究方案相比，加入Bortezomib Bortezomib 提高了提高了 完全緩解率完全緩解率l 是否提高的完全緩

35、解率能延長是否提高的完全緩解率能延長 PFS PFS 及及 OS OS 需要更長期的需要更長期的 隨訪隨訪 結(jié)論結(jié)論Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265)l老年的套細(xì)胞淋巴瘤患者不能從高強(qiáng)度化療老年的套細(xì)胞淋巴瘤患者不能從高強(qiáng)度化療( (如如 R-R-hyper CVAD/ R-MA) hyper CVAD/ R-MA) 中獲益中獲益; ; l之前的研究方案之前的研究方案 VAD + Chlorambucil VAD + Chlorambucil Rituximab Rituximab 在一線套細(xì)胞淋巴瘤患者中有較好的療效在一線套細(xì)胞淋巴瘤患者中有較好的療效/

36、 /毒性比毒性比 (efficacy/toxicity ratio)(efficacy/toxicity ratio)l在此方案中用在此方案中用 Bortezomib Bortezomib 代替代替 Vincristine Vincristine 能能提高療效嗎提高療效嗎? ?背景背景 / 理論依據(jù)理論依據(jù)目的目的Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575)結(jié)果結(jié)果l中位年齡中位年齡 71 (66-8071 (66-80歲歲); 14); 14例患者可評(píng)價(jià)例患者可評(píng)價(jià)l僅僅4 4個(gè)療程后，個(gè)療程后，77% ORR ( 377% ORR ( 3例例 CR PETCR PET陰性陰性, , 7 7例例 PR PR 包括包括3 3例例PETPET陰性陰性) )lRiPAD+CRiPAD+C方案有療效較好的療效方案有療效較好的療效/ /毒性比毒性比lRiPAD+CRiPAD+C是老年套細(xì)胞淋巴瘤患者的一個(gè)有前是老年套細(xì)胞淋巴瘤患者的一個(gè)有前景的可供選擇的治療方案景的可供選擇的治療方案結(jié)論結(jié)論Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575)Temsirolimus (TEMSR)Temsirolimus (TEMSR)治療復(fù)治的治療復(fù)治的MCLMCL患者，患者，175mg