吡非尼酮基本信息

1、吡非尼酮吡非尼酮在1974年由Marnac有限公司(TX，USA)的SolomonBMargolin發(fā)現(xiàn)。在日本，吡非尼酮被歸類為孤兒藥物，并啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，研究其作為一種治療IPF的新藥的可能性。2008年吡非尼酮在日本獲準(zhǔn)用于IPF的治療，2008年2月歐盟藥品管理局建議歐盟各國允許吡非尼酮上市。目前，吡非尼酮尚未獲得美國FDA的批準(zhǔn)用于IPF的治療。本月早些時(shí)候，雖然專家小組以9：3的投票結(jié)果同意吡非尼酮上市，但FDA仍表示需要更多試驗(yàn)證據(jù)才能正式批準(zhǔn)吡非尼酮。吡非尼酮的上市將為肺纖維化患者帶來了新希望，也使這種病臨床無藥可治的局面發(fā)生了根本變化。據(jù)2014年美國胸科學(xué)會(huì)年會(huì)和新英格蘭醫(yī)學(xué)

2、雜志發(fā)表的吡非尼酮膠囊最新臨床研究結(jié)果顯示，綜合兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)1000多患者的臨床結(jié)果，服用吡非尼酮膠囊12個(gè)月后，具有延長無進(jìn)展生存期，延緩FVC(肺功能主要指標(biāo))下降，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用。藥品名稱吡非尼酮?jiǎng)e    名piresupa外文名稱Pirfenidone主要適用癥治療特發(fā)性肺纖維化基本信息吡非尼酮(5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮)是一種口服生物可利用的人工合成分子，分子式為C12H11NO，分子量185.22,為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末在體外，它對轉(zhuǎn)化生長因子(TGF) 和腫瘤壞死因子(TNF)的活性有調(diào)節(jié)作用，在肺纖維化動(dòng)物模型，它能抑

3、制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，減少細(xì)胞和組織的纖維化標(biāo)記物不良反應(yīng)編輯(1)胃腸道反應(yīng)：惡心，消化不良，嘔吐，厭食(2)皮膚疾?。汗膺^敏，出現(xiàn)皮疹(3)可能出現(xiàn)肝功能損害：隨天門冬氨酸基轉(zhuǎn)移酶（AST），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等的升高而出現(xiàn)肝功能損害，甚至有可能發(fā)生肝功能衰竭，要定期檢查肝功。(4)神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡，暈眩，行走不穩(wěn)感。禁忌編輯（1）對本品任何成分過敏的患者禁用（2）中毒肝病患者禁用（3）妊娠及哺乳期患者禁用（4）有嚴(yán)重腎功能障礙或需要透析患者禁用（5）需要服用氟伏沙明者（一種治療抑郁癥或者強(qiáng)迫性精神障礙的藥物）注意事項(xiàng)編輯(1)在本品的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)本品可以改善輕到中度特異性肺

4、纖維化患者的肺功能指標(biāo)，但是尚未發(fā)現(xiàn)本品可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化，故重度特異性肺纖維化患者應(yīng)用本品可能無法受益。(2)本品可能導(dǎo)致嚴(yán)重的光敏反應(yīng)，長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚癌的可能。使用時(shí)要事先對患者進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)使用防曬霜，盡量避免暴露接觸紫外線，如出現(xiàn)皮疹，瘙癢，及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生。(3)盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等，因其可增加光敏反應(yīng)的機(jī)率。(4)應(yīng)用本品會(huì)發(fā)生嗜睡.頭暈等相關(guān)情況，因此使用本藥的患者不要駕車或者從事危險(xiǎn)的機(jī)械操作。(5)由于肝功能的損害可引起ALT,AST等的升高和黃疸，服用本品期間要進(jìn)行定期的肝功能檢查(6)由于膠囊配方中有乳糖成分，建議糖尿病患

5、者服用前咨詢醫(yī)生。(7)動(dòng)物試驗(yàn)表明本品能透過血腦屏障，建議發(fā)作性腦部疾病患者（局灶性興奮或發(fā)作性睡眠）服藥前咨詢醫(yī)生。(8)吸煙可減低本品療效。(9)服藥期間請勿服用葡萄柚汁，可干擾吡非尼酮的療效。孕婦及哺乳期婦女用藥編輯1不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應(yīng)用本品，因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠試驗(yàn)中，確認(rèn)出現(xiàn)時(shí)懷孕周期延長或?qū)е鲁錾式档?，并有向嬰兒轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。另外，在兔試驗(yàn)中，確認(rèn)導(dǎo)致出現(xiàn)流產(chǎn)或早產(chǎn)現(xiàn)象。2哺乳期婦女，應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會(huì)抑制新生兒體重增加。藥物的相互作用編輯1、請注意下列藥物可影響吡非尼酮的治療效果：（1）增加吡非尼

6、酮不良反應(yīng)的藥物：環(huán)丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。（2）降低吡非尼酮療效的藥物：奧美拉唑、利福平。服用上述藥物前請聽取醫(yī)生或藥劑師的建議。2、其他藥物相互作用事項(xiàng)（1）本品與抗酸藥Mylanta（主要含有氫氧化鎂和氫氧化鋁）合用,其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征不受影響。（2）吡非尼酮與CYP1A2強(qiáng)抑制劑氟伏沙明合用時(shí)，可導(dǎo)致明顯藥物相互作用，其清除率可顯著降低。聯(lián)合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-增加約6倍。因此，吡非尼酮不應(yīng)與CYP1A2中效或強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合使用。（3）吡非尼酮可被多種CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代謝，故與其他藥物合用時(shí)，較易受其他藥物

7、所引發(fā)的CYP酶活性抑制或誘導(dǎo)的影響。藥代動(dòng)力學(xué)編輯1、空腹時(shí)單次給藥：健康成年男性，每組6例，分別空腹單次口服200mg、400mg和600mg時(shí)，血漿中藥物最大血藥濃度（Cmax)、藥時(shí)曲線下面積（AUC)值隨給藥量的增加按比例增加。（見下表）低、中、高三個(gè)劑量組各12名中國健康志愿者，空腹條件下分別單次口服吡非尼酮膠囊低劑量200mg、中劑量400mg、高劑量600mg三個(gè)劑量組。人體藥代動(dòng)力學(xué)過程符合線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，測得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果表明，本品吸收迅速，隨著劑量的增加，Cmax、AUC0-12h、AUC0-都成比例增加：血漿半衰期短。給藥量(mg)nCmax(g/ml)Tmax

8、(hr)AUC048(g·hr/ml)T1/2(hr)20063.88±0.820.75±0.2713.97±2.712.10±0.4540069.24±1.740.58±0.2029.10±11.771.96±0.55600610.57±1.780.83±0.2637.03±11.971.76±0.402、餐后給藥對藥代動(dòng)力學(xué)的影響：健康成年男性，每組6例，在餐后或空腹時(shí)單次口服400mg之后，血漿中藥物隨進(jìn)食Cmax、AUC會(huì)降低，達(dá)峰時(shí)間（Tmax)會(huì)延長。（

9、見下表）給藥量nCmaxTmaxAUC048T1/2(mg)(g/ml)(hr)(g·hr /ml)(hr)400餐后64.88±1.721.83±0.7522.13±10.631.77±0.55空腹9.24±1.740.58±0.2029.10±11.771.96±0.553、多次給藥：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，飯后服用，6天內(nèi)（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）總計(jì)18天內(nèi)連續(xù)口服藥物之后各給藥組笫一天和第六天血漿中藥物濃度分布都隨

10、時(shí)間呈同樣的趨勢,服用第一天的Cmax、AUC都隨著服用量的增加，而按比例增加。藥理作用編輯特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-和白介素1(L-1)炎癥細(xì)胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。吡非尼酮的作用機(jī)制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示，吡非尼酮能減少對多種刺激引起的炎癥細(xì)胞積聚，減弱成纖維細(xì)胞受到細(xì)胞生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細(xì)胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細(xì)胞因子產(chǎn)生以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成和積聚。動(dòng)物肺纖維化模型（博來霉素和移植導(dǎo)致的纖維化）試驗(yàn)結(jié)果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。臨床試驗(yàn)編輯1、拫據(jù)國外資料，獲批準(zhǔn)的與安慰劑對照的雙盲比較試驗(yàn)結(jié)果顯示，服用吡非尼酮組與服用安慰劑組相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低（數(shù)據(jù)見下表）。本試驗(yàn)的對象是臨床確診為特發(fā)性肺間質(zhì)性纖維化，用藥前用運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行6分鐘的步行實(shí)驗(yàn)時(shí)SpO2最低值是85%以上且與安靜時(shí)的SpO2有5%以上差別的患者。2、根據(jù)最新發(fā)布于NEJM（新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）的文章中的ASCEND研究（確認(rèn)吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的有效性和安全性的評估）結(jié)果顯示，治療52周后，吡非尼酮可以有效減緩特發(fā)性肺纖維化患者疾病的進(jìn)展。在吡非尼酮組，與安慰劑組相比，吡非尼酮的確可以延緩特發(fā)性肺纖維化患者的病情進(jìn)展（以肺功