小兒心血管疾病的基層診治薈萃+隨機(jī)滿分試題

1、川崎病的治療經(jīng)驗(yàn)及進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院 閆輝 首先，我們介紹一下川崎病的定義，川崎病也叫皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征。它的本質(zhì)是一個(gè)全身中小動(dòng)脈系統(tǒng)的血管炎，臨床上表現(xiàn)為急性熱性發(fā)疹性疾病，最嚴(yán)重的問(wèn)題是這個(gè)病會(huì)累及冠狀動(dòng)脈，如果沒(méi)有及時(shí)有效的治療， 25% 的患兒會(huì)形成冠狀動(dòng)脈瘤，其中少部分患兒冠狀動(dòng)脈可能發(fā)生狹窄或血栓形成，甚至導(dǎo)致心肌梗死，威脅生命。 目前川崎病的病因和發(fā)病機(jī)制還不清楚，最初人們一直致力于尋找各種各樣的感染原，比如說(shuō)鏈球菌、 EB 病毒、耶爾森菌等， Yoshioka 等曾經(jīng)對(duì) KD 急性期患兒外周血進(jìn)行序列分析，表明 TCRV 2 和 TCRV 6.5 選擇性活化窗體

2、頂端適應(yīng)證為窗體底端并對(duì)溶血鏈球菌致熱性外毒素 C 型 (streptococcal pyrogenic. Extoxins C, SPE-C) 抗體陽(yáng)性反應(yīng)一致。有研究表明葡萄球菌外毒素類的中毒性休克毒素 -1(toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1) 和耶爾森菌外毒素假結(jié)核耶爾森菌衍生分裂素 (Y.pstb-derived mitrogen, YPM) 等對(duì) KD 發(fā)病機(jī)制中具有超抗原性的病原因子，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的高度活化和異常分泌細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管炎。還有研究表明 KD 的發(fā)病與熱休克蛋白（ heat shock protein,HSP

3、）有關(guān)。人類線粒體 P 1 蛋白與細(xì)菌 HSP 具有顯著相關(guān)和同源性。尤其是 HSP65 具有極強(qiáng)的免疫活性。推測(cè) KD 的發(fā)病是由細(xì)菌來(lái)源的 HSP65 和自身線粒體 P 1 蛋白引起免疫反應(yīng)。這些可以解釋為什么這個(gè)病在 6 月齡到 5 歲之間這個(gè)容易患感染性疾病的年齡高發(fā)，可是，及時(shí)有效的廣譜抗生素沒(méi)有效果，為什么有些人會(huì)得幾次，大部分人群在這些常見病原感染后不會(huì)患病，而且川崎病表現(xiàn)出顯著的發(fā)病率的種族差異，這些只能說(shuō)明感染是一個(gè)觸發(fā)因素。第二個(gè)病因就是強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，免疫細(xì)胞的激活和大量細(xì)胞因子尤其是炎性因子的釋放是川崎病發(fā)生發(fā)展和血管組織損害的關(guān)鍵，也正是我們這節(jié)課中提到的治療所針對(duì)的

4、目標(biāo)所在。 KD 急性期存在明顯的免疫調(diào)節(jié)異常 , 免疫活化細(xì)胞激活是 KD 的基本免疫病理改變。 KD 急性期單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、 NK 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫活化細(xì)胞異常，分泌各種細(xì)胞因子、趨化性細(xì)胞因子和細(xì)胞生長(zhǎng)因子。如白介素 -1 （ IL-1 ）、 IL-2 、 IL-6 、 IL- 、 IL-10 、 IL-15 、腫瘤壞死因子 - （ TNF- ）、干擾素 - （ IFN- ）、單核細(xì)胞趨化蛋白 -1 （ MCP-1 ）單核細(xì)胞炎性因子 1 （ MIP-1 ）、可溶性選擇素（ sE-selectin ）、可溶性細(xì)胞間黏附分子 -1 （ sICAM-1 ）、 G- 集

5、落刺激因子（ G-CSF ）、 M- 集落刺激因子（ M-CSF ）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ VEGF ）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（ PDGF ）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ HGF ）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（ NGF ）等。核轉(zhuǎn)錄因子（ nuclear factor kappa B ， NF-B ）為控制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子。 KD 急性期外周血單核 - 巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的 NF-B 活化（尤以前者明顯） NF-B 促進(jìn)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，過(guò)度產(chǎn)生細(xì)胞因子。 TNF- 作為刺激 NF-B 活化最重要的前炎癥因子發(fā)揮著尤其重要的作用，這一點(diǎn)我們?cè)诤竺嬷委煹臅r(shí)候也會(huì)再提到。最后呢，還有一個(gè)推測(cè)的病因就是遺傳因素，像我

6、們前面提到的為什么有人患病，還會(huì)反復(fù)患病，為什么同樣是發(fā)達(dá)國(guó)家，日本和美國(guó)發(fā)病率有十倍只差？目前已經(jīng)有大量臨床遺傳學(xué)研究認(rèn)為基因多態(tài)性在川崎病的發(fā)生提供了重要的遺傳基礎(chǔ)。 我們簡(jiǎn)單回憶一下 KD 的臨床表現(xiàn)和診斷：采用日本川崎病研究班推薦的川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn) (2002 年 2 月修訂，第 5 版 ) 進(jìn)行診斷。 本病病因不明， 4 歲以內(nèi)嬰幼兒患者占大多數(shù)，臨床表現(xiàn)分為主要癥狀和參考項(xiàng)目。 主要癥狀 1 、發(fā)熱持續(xù) 5 天以上。 2 、雙側(cè)眼球結(jié)膜充血。 3 、口腔表現(xiàn)：口唇潮紅、楊梅舌，口腔咽部黏膜彌漫性充血。 4 、不定形皮疹。 5 、四肢末端變化：急性期手足硬性水腫，掌跖及指趾端紅斑 ;

7、恢復(fù)期甲床皮膚移行處膜樣脫皮。 6 、在急性期非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大。 符合上述主要癥狀項(xiàng)以上者即可診斷，項(xiàng)附合，但在病程中經(jīng)二維超聲心動(dòng)圖或心血管照影證實(shí)有冠狀動(dòng)脈瘤（包括動(dòng)脈擴(kuò)張）者亦可診斷。但疾病不能被其他已知疾病所解釋。 （幻燈 5 ）下面我們進(jìn)入到重點(diǎn)內(nèi)容，談?wù)劥ㄆ椴〉闹委熯M(jìn)展。先給大家一個(gè)印象，大家看這個(gè)圖示，對(duì)一個(gè)確診川崎病急性期的兒童，我們先給他大劑量的丙種球蛋白輸注和中等劑量的阿司匹林口服，對(duì)于 75-90% 的患兒體溫會(huì)在 1-2 天內(nèi)降至正常，所有的臨床癥狀體征迅速消失，并出現(xiàn)一些恢復(fù)期的像甲床周圍的膜狀脫皮等，炎癥指標(biāo)比如說(shuō) WBC 、 CRP 等也會(huì)迅速下降接近正常，

8、在體溫正常 3-5 天的時(shí)候我們就會(huì)考慮將阿司匹林減為小劑量并根據(jù)冠脈情況維持一段時(shí)間。一般來(lái)講隨訪 2-3 月如果冠脈正常可以考慮停藥，但如果冠脈有擴(kuò)張甚或冠脈瘤的形成，就需要服更長(zhǎng)時(shí)間一直到隨訪正常，而對(duì)于大于 8mm 的巨大冠脈瘤或懷疑血栓形成的還需要加服華法令。具體的劑量等我們會(huì)在后面具體來(lái)講。 然而，并不是所有的孩子對(duì)這種治療都有奇效，這里我們就引進(jìn)一個(gè)概念叫丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)。所謂丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)指大劑量靜脈丙種球蛋白輸注完成 36 小時(shí)后體溫仍高于 38 。在不同的地區(qū)大約有 10-25% 的川崎病患兒表現(xiàn) IVIG 無(wú)反應(yīng)，那么對(duì)于這些不太幸運(yùn)的孩子怎么辦呢？這是的治療方案其實(shí)是

9、有選擇的，不同的國(guó)家、醫(yī)院、甚至不同的專家有自己的傾向和選擇。但總體來(lái)說(shuō)，到目前為止大家傾向于兩個(gè)方案，就是重復(fù)應(yīng)用 1-2g/kg 的大劑量丙種球蛋白或者改用大劑量甲潑尼龍治療，當(dāng)然，也還是需要繼續(xù)聯(lián)合中等劑量的阿司匹林。經(jīng)過(guò)這些治療后又有一大半的患兒體溫恢復(fù)了正常、臨床顯著好轉(zhuǎn)、炎性指標(biāo)恢復(fù)?？墒?，還有那么極少一部分，大約在 5% 作用的患兒仍不見好轉(zhuǎn)。 這時(shí)候還有的醫(yī)生選擇重復(fù)丙種球蛋白，但大多數(shù)人認(rèn)為這樣做可能不會(huì)有希望，因此，開始嘗試應(yīng)用各種各樣的免疫抑制劑、細(xì)胞因子拮抗劑等，尤其是 TNF- 拮抗劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑在近些年取得了很多新的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)，極具前景，甚至有人提出當(dāng)受此

10、應(yīng)用 IVIG 無(wú)反應(yīng)時(shí)就應(yīng)該選擇 TNF 拮抗劑，或從開始治療就應(yīng)該將這些藥和 IVIG 聯(lián)合應(yīng)用，會(huì)達(dá)到更好的保護(hù)冠脈的作用，而且已經(jīng)開始了一些前瞻性的研究。這些藥物在我國(guó)應(yīng)用較少，在我們工作中的應(yīng)用雖然也證實(shí)非常安全、有效，但何時(shí)應(yīng)用是最佳時(shí)機(jī)等等這些問(wèn)題，還需要更大規(guī)模的研究。在極少一部分對(duì)各種治療效果都不會(huì)的患兒，血漿置換往往仍然是有效的。但是這畢竟是一個(gè)有創(chuàng)性的治療，應(yīng)用起來(lái)還是更加保守一些。最后，不管應(yīng)用的是什么方法，恢復(fù)期都是小劑量阿司匹林抗血小板治療，像我們前面提到的如果伴隨巨大冠脈瘤或懷疑血栓形成加用抗凝治療。相信大家對(duì)整體的治療思路有一個(gè)了解了，那么我們下面就把它們分解開

11、，一個(gè)一個(gè)討論。 我們可以看到，阿司匹林基本上從急性期到恢復(fù)期貫穿始終，那么，我們先說(shuō)阿司匹林。阿司匹林 (ASA) ：為治療本病首選藥物，它根據(jù)劑量不同，分別具有抗炎、抗血小板作用。其作用機(jī)制是抑制環(huán)氧酶，減少前列腺素的合成。美國(guó)心臟協(xié)會(huì) (AHA) 提出，推薦大劑量 ASA ，口服劑量為 80-100mg/(kg.d) ，持續(xù)用藥至病程 14 天，以后 35mg/(kg.d) ，至病程 68 周。但大劑量 ASA 抑制內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧酶阻止 PGI2 合成，促進(jìn)血小板聚集；損傷肝細(xì)胞。亞洲國(guó)家一般采用中等劑量，即口服劑量為 30-50mg/(kg.d) ，熱退后 3-5mg/(kg.d) ，每

12、日 1 次，一般持續(xù)用藥達(dá) 2 個(gè)月，根據(jù)冠狀動(dòng)脈有無(wú)損害決定具體的療程。應(yīng)用中等劑量可以取得和大劑量同樣的療效，而減少肝毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生，因此，國(guó)內(nèi)一般都在急性期采用中等劑量的阿司匹林治療。在恢復(fù)期則都采用小劑量阿司匹林，取它的抗血小板作用。 IVIG 防止川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變的機(jī)理：其作用機(jī)理可能為： GG 的 F c 段和巨噬細(xì)胞、效應(yīng)細(xì)胞表面的 IgFc 受體結(jié)合，從而抑制了免疫細(xì)胞的活化； GG 可使抗獨(dú)特型 (idiotype) 抗體的修復(fù) ( 抗原進(jìn)入機(jī)體后導(dǎo)致特異抗體的產(chǎn)生，當(dāng)達(dá)到一定量時(shí)將引起抗 Ig 分子獨(dú)特的免疫應(yīng)答，即抗抗體的產(chǎn)生，它維持免疫應(yīng)答的穩(wěn)定平衡 ) ；

13、 GG 含有細(xì)胞因子自身抗體，中和細(xì)胞因子 , 中和 KD 特異抗原和超抗原 ( 毒素 ) 作用。 GG 抑制核轉(zhuǎn)錄因子（ NF-B ）活化 , 抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生 , 發(fā)揮抗炎作用。 大劑量 IVIG 治療的適應(yīng)證：大劑量 IVIG 治療使川崎病的預(yù)后發(fā)生了極大的變化，冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率由 25% 降至了 5% 。國(guó)際上對(duì)于 IVIG 治療的用法和適應(yīng)證也有一定的爭(zhēng)議。 IVIG 療法的適應(yīng)證：美國(guó)心臟協(xié)會(huì) (AHA) 提出，川崎病急性期患兒均應(yīng)用 IVIG 療法。日本川崎病研究組 IVIG 療法適應(yīng)證為冠狀動(dòng)脈瘤高?；颊?，多采用原田計(jì)分法：白細(xì)胞數(shù) >12 *10 9 /L; 血小

14、板數(shù) <350 *10 9 /L ； CRP 強(qiáng)陽(yáng)性 (>4.0mg/dl) ；血細(xì)胞比容 <0.35 ；血漿白蛋白 <35g/L ；年齡 12 個(gè)月；性別，男性。以上計(jì)分方法在發(fā)病 7 天內(nèi)計(jì)分，每項(xiàng)為 1 分，計(jì)分為 4 分以上為 IVIG 療法的適應(yīng)證。我國(guó)多數(shù)推薦 10 日內(nèi)應(yīng)用，就醫(yī)時(shí)已經(jīng)超過(guò) 10 天，但發(fā)熱未退，冠狀動(dòng)脈瘤形成或血沉 /CRP 仍高，也予 IVIG 治療。 IVIG 的使用方法：采用大劑量靜脈注射丙種球蛋白治療。目前國(guó)際上多推薦使用 IVIG 單次劑量為 2g/kg ， 1012 小時(shí)輸入，取得較好療效?；蛴昧?1g/kg ， 56 小時(shí)輸

15、入，每日 1 次，共 2 日。時(shí)間方面像前面講到的，我國(guó)多數(shù)推薦 10 日內(nèi)單劑 IVIG 2g/kg ，就醫(yī)時(shí)已經(jīng)超過(guò) 10 天，但發(fā)熱未退，冠狀動(dòng)脈瘤形成或血沉 /CRP 仍高，也予 IVIG 治療。在這個(gè)時(shí)間范圍內(nèi)，最理想的時(shí)間是 4-7 天，過(guò)早的應(yīng)用（起病 5 日內(nèi)）推測(cè)可能需要再次 IVIG 治療。再次使用 IVIG 需要 注意作為大量的大分子 (IgG 分子量 16 萬(wàn) ) 蛋白輸入可能使血液黏稠度異常增加。而且，仍有表現(xiàn)為無(wú)反應(yīng)的可能，有研究表明，首次 IVIG 不反應(yīng)者為 15.4% ，重復(fù)使用的結(jié)果仍不反應(yīng)者為 7.5% 。 糖皮質(zhì)激素在川崎病中的應(yīng)用：眾所周知，糖皮質(zhì)激素

16、是大多數(shù)血管炎治療中最重要的藥物之一，然而，在川崎病的治療中是最有爭(zhēng)議的藥物，在近 30 多年中可謂幾經(jīng)周折。 1979 年 Kato 等應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療川崎病的觀察，認(rèn)為應(yīng)用潑尼松可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈瘤形成，單用潑尼松組冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率為 65% ，從此以后激素在川崎病的治療中變成了非常謹(jǐn)慎的藥物。但 Cremer 等 (1988 年 ) 采用 ASA 及潑尼松龍合用治療 KD 證實(shí)在聯(lián)合 ASA 的情況下，激素沒(méi)有增加冠狀動(dòng)脈瘤的危險(xiǎn)。但無(wú)論如何，激素不再是 KD 的一線治療藥物了。目前，激素只用于丙種球蛋白耐藥時(shí)，與阿司匹林聯(lián)合使用。劑量甲潑尼龍 30mg/kg.d ， 2-3 小時(shí)內(nèi)輸注，

17、連用 1-3 天。大多數(shù)情況下，應(yīng)用甲潑尼龍可以使體溫迅速下降，炎性指標(biāo)也迅速恢復(fù)正常。這里說(shuō)明一點(diǎn)，應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療不同于急性期普通劑量潑尼松 , 它可能直接作用于細(xì)胞膜上皮質(zhì)激素受體 , 起細(xì)胞膜穩(wěn)定作用 , 阻礙活化機(jī)制為特征，其結(jié)果抑制核轉(zhuǎn)錄因子（ NF-B ） , 增強(qiáng) IB, 抑制各種細(xì)胞因子 , 抑制環(huán)氧合酶 2(COX2) 和阻斷細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的強(qiáng)力免疫應(yīng)答和炎癥作用。 下面來(lái)說(shuō) TNF 拮抗劑，眾所周知， KD 是一個(gè)劇烈的炎癥性疾病，已經(jīng)證實(shí)有 TNF- 和IL-6的顯著升高，在KD急性期時(shí) TNF- 受體也被發(fā)現(xiàn)顯著升高。KD模型小鼠可以通過(guò)應(yīng)用 TNF- 抑制劑避免冠

18、脈損害，而應(yīng)用 TNF- 受體-1缺陷小鼠制作同樣的KD模型小鼠沒(méi)有發(fā)生冠脈損害，更是證實(shí)了 TNF 在 KD 發(fā)病中尤其是動(dòng)脈瘤形成中的重要作用 。 那么 TNF 是怎樣造成嚴(yán)重的血管損害呢？我們知道 TNF 是最重要的前炎癥因子，可以有效有 力的刺激NF-kb的活化從而引起細(xì)胞因子風(fēng)暴式的轉(zhuǎn)錄合成。TNF還可以活化巨噬細(xì)胞促進(jìn)TNF-受體的生成和釋放。它還可以通過(guò)增加內(nèi)皮層通透性和內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞表達(dá)黏附分子以增強(qiáng)白細(xì)胞遷移；可以活化中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的功能活性；誘生急性期反應(yīng)物和其他肝臟蛋白質(zhì)及誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞和(或)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生組織降解酶。 TNF- 的拮抗劑分為兩類：分別為單克隆抗體

19、和可溶性 TNF- 受體，它們有什么差別呢？其中英夫利昔單抗和阿達(dá)木，是TNF的單克隆抗體。它可以和可溶性的也可以和 跨膜性 TNF- 相結(jié)合，所以不僅可以充分結(jié)合 TNF- ，而且也可以通過(guò)補(bǔ)體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，溶解產(chǎn)生 TNF- 的細(xì)胞，降低 TNF- 水平。它還可能溶解 TNF- ，因此抑制 TNF- 與其受體的相互作用。從而體外抑制 TNF- 的下列作用：成纖維細(xì)胞分泌IL-26；內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞粘附分子的表達(dá)；人中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附；人中性粒細(xì)胞產(chǎn)生；促凝血活性。依那西普是由美國(guó)Immunex公司經(jīng)過(guò)近10年的研究開發(fā)出的，它是人TNF-受體膜外區(qū)與IgG1抗體Fc段

20、連接形成的二聚體融合蛋白，既可以與TNF-結(jié)合，又增加了穩(wěn)定性，而且通過(guò)Fc段形成二聚體，比天然的單體受體對(duì)TNF-有更強(qiáng)大的親和力。 目前，英夫利昔單抗在近 10 余年中應(yīng)用較多，取得了非常好的效果，在我們自己的患兒中應(yīng)用也取得了非常好的療效。一般來(lái)講，英夫利昔單抗的治療劑量來(lái)自于對(duì)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病的治療，不同的是，因?yàn)?KD 是一個(gè)自限性的病程，因此應(yīng)用于 KD 的治療只需要一劑，而不像其他慢性病每隔 1-2 月多次應(yīng)用。這也無(wú)形中就降低了藥物出現(xiàn)副作用的可能性，對(duì)免疫方面的影響也更小。依那西普在國(guó)際 KD 治療中的應(yīng)用報(bào)道較少，但也已經(jīng)開始了前瞻性的研究，因?yàn)閺睦碚撋现v它可能

21、比英夫利昔單抗更有優(yōu)勢(shì)，可以應(yīng)用于合并心功能不全的患兒，或減輕心臟在病程中的損害，非常值得期待。 這些列舉了一些英夫利昔單抗應(yīng)用的禁忌癥為例，一定要記住在應(yīng)用前認(rèn)真閱讀說(shuō)明書，對(duì)本藥或鼠源蛋白質(zhì)過(guò)敏者； 有嚴(yán)重的臨床活動(dòng)性感染者和中至重度充血性心力衰竭 (NYHA 分級(jí)為 - 級(jí) ) 者。 這里列舉了一些慎用的情況，也是提醒大家需要閱讀說(shuō)明書。 在應(yīng)用這類藥物治療前建議，尤其要注意這幾個(gè)問(wèn)題，治療前，患者應(yīng)接受結(jié)核菌素皮試。如有潛伏期結(jié)核病，應(yīng)先進(jìn)行抗結(jié)核治療。本藥?kù)o脈滴注時(shí)間不得少于 2 小時(shí)，輸液裝置上應(yīng)配有一個(gè)內(nèi)置的、無(wú)菌、無(wú)熱原、低蛋白結(jié)合率的濾膜 ( 孔徑小于等于 1.2m) 。對(duì)有

22、肝功能不全體征和癥狀患者，如其黃疸指數(shù)和 ( 或 ) 丙氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶升高至正常范圍上限的 5 倍以上，應(yīng)停藥并針對(duì)患者病情進(jìn)行全面檢查。乙肝病毒慢性攜帶者，使用本藥之前和使用本藥過(guò)程中均應(yīng)監(jiān)測(cè)患者病情。 下面再簡(jiǎn)要的介紹一下國(guó)際上其他在丙種球蛋白耐藥的情況下可能應(yīng)用的藥物。關(guān)于這些藥物的應(yīng)用和研究相對(duì)較少。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合激素：包括環(huán)孢素 A 和他克莫司（ FK506 ）聯(lián)合激素應(yīng)用于難治性川崎病也報(bào)道可以取得好的療效，可以顯著降低循環(huán)中的 CD8 淋巴細(xì)胞和 CD4 效應(yīng)細(xì)胞，還有人強(qiáng)調(diào)環(huán)孢素 A 先用靜脈后改為口服的的序貫治療會(huì)取得較滿意的效果。而他克莫司可以減輕一些環(huán)孢素 A

23、的副作用。這些治療的通常在血管病變比較嚴(yán)重的患兒中選擇。 阿昔單抗（ Abciximab ），是一種生物制劑，中文別名 “ 抗血小板凝聚單克隆抗體 ” ，它可選擇性阻斷血小板糖蛋白 b a 受體，而防止纖維蛋白元、血小板凝集因子 (VWD) 、玻璃體結(jié)合蛋白及纖維蛋白結(jié)合素與激活的血小板結(jié)合。還有烏斯他汀等，目前已經(jīng)很少用到了。 前面的內(nèi)容把常用的治療川崎病的藥物介紹了一下，如果出現(xiàn)了冠脈狹窄合并心梗怎么辦？ 心梗的急性期肯定是需要積極溶栓，可以采用靜脈內(nèi)或冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用尿激酶和重組組織纖溶酶原激活劑。 而針對(duì)已有的冠狀動(dòng)脈血栓形成和冠脈閉塞的問(wèn)題，我們知道冠脈瘤一旦形成，血管擴(kuò)張節(jié)段的渦流形

24、成、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板激活、血小板明顯增高等解剖、免疫和血液學(xué)因素使 KD 患兒處于發(fā)生冠狀動(dòng)脈血栓形成的高危狀態(tài)，有必要使用抗血小板治療直至病變消退。多發(fā)、復(fù)雜、或單個(gè)冠脈瘤 6mm 者，加用抗凝治療。對(duì)于約 1 發(fā)生永久性冠狀動(dòng)脈病變的患兒，如果發(fā)生狹窄、閉塞，予需心臟介人或外科手術(shù)治療。目前，對(duì)于川崎病冠脈瘤合并心梗的患兒采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)為基礎(chǔ)，充分利用冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)。 PTCA 即用經(jīng)皮穿刺方法，通過(guò)球囊充盈使靶部位血管腔擴(kuò)張的一種導(dǎo)管介入治療技術(shù)現(xiàn)已成為冠狀動(dòng)脈（靶病變）血運(yùn)重建的有效方法之一。而支架的置入只適用于較大的兒童，在嬰幼兒和學(xué)齡前兒童應(yīng)用仍然受限制。在這里提

25、一下經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)旋磨術(shù)，即 PTCRA ，是采用超高速的旋磨頭將冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)斑塊磨成很多細(xì)小的碎屑而起到清除冠狀動(dòng)脈管腔阻塞，擴(kuò)大管腔的目的。它的適應(yīng)證包括冠狀動(dòng)脈顯著鈣化狹窄，彌漫性的狹窄病變，狹窄病變位于 CAA 入口處，狹窄病變不能進(jìn)行球囊擴(kuò)張者，狹窄病變呈蛇形，狹窄病變不伴有血栓、陳舊旁路及左主干病變者。 冠狀動(dòng)脈旁路 移植術(shù)（ coronary artery bypass grafting, CABG ），適應(yīng)證：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)：左冠狀動(dòng)脈主干嚴(yán)重閉塞；多支 (3 支 ) 病變，尤其是合并左心功能不全（ EF<50% ）； LAD 遠(yuǎn)端嚴(yán)重閉塞；心肌梗死并發(fā)癥（室壁瘤，

26、室間隔穿孔，急性二尖瓣關(guān)閉不全）；側(cè)支循環(huán)呈危險(xiǎn)狀態(tài)或發(fā)生再阻塞者應(yīng)考慮采用冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù) ( 冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù) ) 。外科手術(shù)的前提：移植血管灌注的心肌仍具有活力。如何來(lái)判斷心悸是否仍具有活力呢？應(yīng)根據(jù)臨床癥狀和冠狀動(dòng)脈造影以及負(fù)荷心電圖、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、放射核素心肌顯像、心室造影等檢查進(jìn)行綜合判斷。 PET 顯像評(píng)估心肌活力是一個(gè)比較好的方法，包括局部心肌灌注和葡萄糖利用的比較： 18F 脫氧葡萄糖 (18F-FDG) 用來(lái)顯示局部心肌代謝； PET 顯像通過(guò)提升示血液 - 代謝不匹配區(qū)表示低灌注但具存活的心肌。 窗體頂端1、川崎病患兒，一般來(lái)講隨訪（ C）如果冠脈正常可以考慮停藥 A

27、、2個(gè)月以上B、3個(gè)月以上C、2-3月D、1個(gè)月以上2、日本川崎病研究組IVIG療法適應(yīng)證為（ B） A、動(dòng)脈擴(kuò)張B、冠狀動(dòng)脈瘤高?；颊逤、紅細(xì)胞沉降率升高D、急性心肌梗死3、TNF-拮抗劑治療川崎病，在治療前應(yīng)（ C） A、檢查腎功能狀況B、監(jiān)測(cè)乙肝表面抗原C、接受結(jié)核菌素皮試D、以上都是4、川崎病若未及時(shí)有效的治療，（B ）的患兒會(huì)形成冠狀動(dòng)脈瘤，從而危及生命 A、20%B、25%C、30%D、50%5、應(yīng)采用溶栓療法的是（ C） A、急性心肌梗死（AMI）發(fā)病24h內(nèi)B、急性心肌梗死（AMI）發(fā)病16h內(nèi)C、急性心肌梗死（AMI）發(fā)病12h內(nèi)D、急性心肌梗死（AMI）發(fā)病8h內(nèi)6、TNF

28、-拮抗劑說(shuō)法下列不正確的是（A） A、KD急性期TNF-升高是冠脈損害的重要因素B、減輕全身炎癥反應(yīng)C、使冠脈炎癥迅速消退D、有慢性或復(fù)發(fā)性感染史者慎用TNF-拮抗劑7、川崎病是以（ A）為主要病變 A、全身中小動(dòng)脈系統(tǒng)血管炎B、全身大動(dòng)脈系統(tǒng)血管炎C、全身中動(dòng)脈系統(tǒng)血管炎D、全身大中動(dòng)脈系統(tǒng)血管炎8、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)提出，川崎病急性期患兒均應(yīng)用（A ） A、IVIG療法B、甲潑尼龍C、TNF-拮抗劑D、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑9、甲潑尼龍治療川崎病的機(jī)理是（D） A、抑制免疫細(xì)胞活化B、中和細(xì)胞因子C、活化中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的功能活性D、直接作用于細(xì)胞膜上皮質(zhì)激素受體，穩(wěn)定細(xì)胞膜迅速降

29、低細(xì)胞因子水平10、TNF-拮抗劑靜脈滴注時(shí)間不得少于（ B）小時(shí) A、1B、2C、3D、4窗體底端病毒性心肌炎的診斷北京大學(xué)第一醫(yī)院 杜軍保 心肌炎是一種心肌局灶性或彌漫性炎性病變，其特征為心肌間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及心肌細(xì)胞壞死及變性。其臨床表現(xiàn)輕重不等，輕者僅有胸悶、疲乏、心悸，甚至無(wú)癥狀，重者可發(fā)生心力衰竭、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重室性心律失常，甚至猝死，因此臨床正確診斷和處理心肌炎患兒非常重要。本章主要討論病毒性心肌炎。 病毒性心肌炎 (viral myocarditis) 是指 病毒感染心肌后，通過(guò)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷和 / 或通過(guò)自身免疫反應(yīng)引起的心肌細(xì)胞壞死、變性和間質(zhì)炎性

30、細(xì)胞及纖維素滲出過(guò)程。有時(shí)病變也可累及心內(nèi)膜或心包 。 臨床可呈暴發(fā)性、急性和慢性過(guò)程。大多預(yù)后良好，少數(shù)可轉(zhuǎn)為慢性，發(fā)展為擴(kuò)張性心肌病。 病因 心肌炎可由感染、免疫性炎癥等引起，臨床常見為感染性心肌炎，病原菌包括病毒、細(xì)菌、支原體、真菌及寄生蟲等，尤以病毒為多見，引起心肌炎的病毒以柯薩奇、埃可病毒等腸道病毒尤為多見，尤其是柯薩奇病毒 B 1 6 型。另外流感、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒、巨細(xì)胞包涵體病毒（ CMV ）、 EB 病毒、人類免疫缺陷病毒等亦可引起心肌炎，近年發(fā)現(xiàn)腺病毒、微小病毒 B19 、單純皰疹病毒 6 型等是病毒性心肌炎的常見病原。新生兒期柯薩奇病毒 B 組感染可導(dǎo)致群體流行，

31、其死亡率可達(dá) 50 以上。近年來(lái)分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用促進(jìn)了病因?qū)W研究，可通過(guò)對(duì)心內(nèi)膜心肌活檢或尸檢心肌標(biāo)本以 PCR 和原位雜交的方法進(jìn)行病毒核酸的檢測(cè)。 發(fā)病機(jī)制 病毒性心肌炎的發(fā)病機(jī)制尚未明了，通常認(rèn)為感染初期，病毒直接侵襲心肌細(xì)胞引起急性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌壞死、溶解、變性及細(xì)胞浸潤(rùn)，但臨床及病理所見嚴(yán)重心肌炎通常發(fā)生在病毒感染兩周后，研究發(fā)現(xiàn)在遺傳易感個(gè)體，病毒感染后發(fā)生的自身免疫反應(yīng)是引起的心肌細(xì)胞損傷的重要機(jī)制，也是慢性心肌炎心肌損害的重要原因。實(shí)驗(yàn)及臨床研究均發(fā)現(xiàn)，心肌炎個(gè)體輔助 T 細(xì)胞與細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞之間存在不平衡，主要組織相關(guān)復(fù)合體（ MHC ）在心肌組織中異常表達(dá)，患者

32、血清中存在器官特異性自身抗體，如抗肌球蛋白抗體、抗 b 受體抗體等均是支持證據(jù)。 病毒性心肌炎不僅累及心肌細(xì)胞，有時(shí)病變也可累及心內(nèi)膜或心包組織。 流行病學(xué) 病毒性心肌炎國(guó)內(nèi)外以及國(guó)內(nèi)不同研究發(fā)病率報(bào)道不一，主要是由于尚缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)由于心肌炎呈灶性分布，傳統(tǒng)的病理組織學(xué)檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)（ Dalas 標(biāo)準(zhǔn)）敏感性較低。有報(bào)道臨床診斷的發(fā)病率為 0.012% ，尸檢診斷率為 2.7% 。有報(bào)道 16.7% (6 21%) 猝死兒童尸檢有心肌炎表現(xiàn)， 4 5 外傷死亡兒童顯示心肌炎證據(jù)。 臨床表現(xiàn) 心肌炎病情輕重不等，輕者可無(wú)癥狀，有癥狀者癥狀無(wú)特異性，重者可猝死。有報(bào)道 40 80 患者有

33、呼吸道或腸道前驅(qū)感染病史。常見癥狀有乏力、心悸、胸悶、胸痛、頭暈、 腹痛、納差、惡心、嘔吐、面色蒼白等。體檢可見心臟擴(kuò)大，心音低鈍、奔馬律、心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、心律失常、心包摩擦音，重者可有心衰體征（肺底濕羅音，浮腫、肝大等），心源性休克體征（脈搏細(xì)弱，血壓下降）?；疾《拘孕募⊙椎男律鷥翰〕蹩上扔懈篂a、進(jìn)食少等前驅(qū)癥狀或突然起病，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，常累及多個(gè)臟器（合并腦膜炎、胰腺炎、肝炎）或類似重癥敗血癥的表現(xiàn)，病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅猛，死亡率高（ 50 以上），預(yù)后差，易有流行傾向。 輔助檢查   血常規(guī)檢查： 常無(wú)異常，或有白細(xì)胞輕度升高，血沉可輕度增快。新生兒患者可有類似細(xì)菌感染的外周血

34、象。   X 線胸片： 可見心影呈輕至重度擴(kuò)大，呈普大型，尤以左室為著，重癥可見肺淤血或肺水腫，透視下可見心臟搏動(dòng)減弱。   心電圖： 病毒性心肌炎患者心電圖表現(xiàn)亦無(wú)特異性，且有多變、易變的特點(diǎn)，因此強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)觀察的重要性，有人認(rèn)為 ECG 改變是診斷心肌炎必備條件。 常見改變包括 ST-T 的動(dòng)態(tài)變化、 QRS 波群低電壓、 QT 延長(zhǎng)；各種期前收縮常見，尤以室性者多見，可呈頻發(fā)、聯(lián)律或多源性，也可見各種快速心律失常包括竇性心動(dòng)過(guò)速、房性心動(dòng)過(guò)速，房性撲動(dòng)，房性顫動(dòng)，嚴(yán)重者可見室性心動(dòng)過(guò)速或室性顫動(dòng)。各種傳導(dǎo)阻滯亦可存在，高度或三度房室傳導(dǎo)阻滯為重癥心肌炎表現(xiàn)。炎癥導(dǎo)致心肌

35、較大面積急性壞死， ECG 可出現(xiàn)異常 Q 波等類似急性心肌梗死樣圖形。   超聲心電圖檢查： 易無(wú)特異表現(xiàn)， 可見心肌回聲粗糙不均勻，可有心腔擴(kuò)大，可有少量心包積液。心室壁厚度增加（彌漫性增厚或以室間隔增厚為主），隨病情改善數(shù)周或數(shù)月恢復(fù)。心室收縮功能或舒張功能異常，室壁運(yùn)動(dòng)異常（活動(dòng)減弱或不協(xié)調(diào)），慢性者可類擴(kuò)張性心肌病改變。   血清生化心肌酶譜： 心肌酶譜檢查為臨床懷疑心肌炎患兒較早進(jìn)行的檢查，特異性心肌酶升高是心肌損傷的重要指標(biāo)，因此成為心肌炎診斷的重要依據(jù)。 CK 及其同工酶 CK-MB 在心肌損傷后 3-6 小時(shí)開始升高， 2-5 日達(dá)高峰，多于 2 周恢復(fù)。

36、需要注意的是，血清 CK 不僅來(lái)源于心肌，更多來(lái)源于骨骼橫紋肌，因此許多肌肉病如各種肌營(yíng)養(yǎng)不良、肌炎以及影響細(xì)胞能量代謝的遺傳代謝病均可有 CK 明顯升高， CK 升高是所有肌肉細(xì)胞損害的表現(xiàn)，并無(wú)器官特異性，不要將 CK 升高與心肌損傷等同，只有當(dāng) CK-MB 活性與 CK 總活性之比大于 6 才是心肌損傷的特異性指標(biāo)。另外，不同年齡階段血清總 CK 活性值、 CK-MB 活性值正常值是不同的，總的來(lái)說(shuō)，年齡越小，值越高，尤其是非特異性的 LDH 、 HBDH 及 CK 。 目前國(guó)內(nèi)多數(shù)單位進(jìn)行的都是 CK-MB 活力檢測(cè)，以 IU/L 為單位，而實(shí)際上 CK-MB 質(zhì)量（ CK-MB ma

37、ss ，單位 ng/ml ） 檢測(cè)較活力檢測(cè)更為精確，而且不受年齡影響。心肌肌鈣蛋白（ cTn ）是心肌損傷具有高度特異性的非酶類蛋白血清標(biāo)記物，它包括三種亞單位即 cTnT 、 cTnI 、 cTnC ， cTn 出現(xiàn)早，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，有研究提示 cTnT 診斷心肌炎的敏感性為 53 ，特異性 94 。提示臨床擬診心肌炎的患者，若 cTn 升高，高度提示心肌炎。   抗心肌抗體： 以免疫熒光或者 Western 等方法檢測(cè)外周血或者心肌活檢標(biāo)本中的心臟抗體，如抗肌球蛋白抗體、抗肌凝蛋白抗體、抗線粒體腺苷酸轉(zhuǎn)移酶 (ANT) 抗體、抗心肌 G 蛋白偶聯(lián)受體抗體、抗 b 1 受體抗體、抗

38、熱休克蛋白抗體等，如陽(yáng)性支持心肌炎的診斷。   心肌核素顯像： 有心肌炎癥顯像（ 67 Ga 心肌顯像）和壞死灶顯像（ 111 In 銦抗肌球蛋白抗體心肌顯像）兩種，前者為 67 Ga 具有被心肌炎癥細(xì)胞攝取的性能，易集聚到炎癥部位而顯影，有研究發(fā)現(xiàn) 67 Ga 心肌顯像部位與炎癥浸潤(rùn)的病理改變密切相關(guān)。后者是特異性抗體與心肌細(xì)胞壞死后殘留在心肌細(xì)胞中的肌球蛋白重鏈特異性結(jié)合，使心肌壞死灶顯像，對(duì)免疫組織學(xué)診斷的心肌炎的特異性為 86 ，敏感性為 66 。 另外還有心肌灌注顯像（ 99m Tc-MIBI ）等，但特異性較差。   心內(nèi)膜心肌活檢 心內(nèi)膜心肌活檢所做病理組織學(xué)

39、診斷是心肌炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。 目前通用的仍為 1984 年制定 Dallas 診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下： 1 ）活動(dòng)性心肌炎：炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)鄰近的心肌細(xì)胞有不同程度的損害和壞死。 2 ）臨界性心肌炎：炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，但無(wú)心肌細(xì)胞損害或壞死。需復(fù)查確認(rèn)。由于 Dallas 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷敏感性較低，同時(shí)也由于對(duì)心肌炎免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，近年國(guó)外不少臨床中心開始采用免疫組織學(xué)診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)，但尚未得到國(guó)際公認(rèn)。該方法采用特異性單克隆抗體對(duì)心肌組織行免疫組織化學(xué)分析，并對(duì)浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞作定量分析：淋巴細(xì)胞數(shù) >2.0/ 高倍視野（ 400 倍），相當(dāng)于淋巴細(xì)胞數(shù) >7.0/mm 2 為陽(yáng)性。

40、其優(yōu)點(diǎn)在于有助于分辨炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞（ T 細(xì)胞， B 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等）的類型和活性，且由于炎癥免疫組織學(xué)標(biāo)志分布于整個(gè)心肌，不易出現(xiàn)假陰性，可提高活檢陽(yáng)性率（ 50 以上。   病毒學(xué)檢查 傳統(tǒng)的病毒分離 (EMB 或心包穿刺液 ) 方法病毒檢出率極低；血清學(xué)病毒抗體檢查，若病程早期血清中特異性病毒 IgM 陽(yáng)性，或者恢復(fù)期血清抗體效價(jià) 4 倍升高有診斷意義，但只能說(shuō)明近期有該型病毒感染，不能定位于心臟。目前應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)（原位雜交， PCR 等 ) 檢測(cè)心內(nèi)膜心肌活檢標(biāo)本心肌組織中的病毒核酸，意義最大。   心臟核磁共振（ CMR ） Mahrholdt 等（ 200

41、4 年）采用節(jié)段反轉(zhuǎn)恢復(fù)及梯度回波序列（ IR-GRE ）的對(duì)比 CMR ，對(duì) 32 名臨床診斷為心肌炎的患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn) 28 例出現(xiàn)心肌對(duì)比增強(qiáng)（ 88 ），然后在對(duì)比增強(qiáng)的部位進(jìn)行 EMB ，發(fā)現(xiàn)對(duì)比增強(qiáng)與組織學(xué)診斷的急性心肌炎密切相關(guān)（ 19/21 ）。在隨診中，對(duì)比增強(qiáng)的區(qū)域隨心功能的好轉(zhuǎn)而降低，提示對(duì)比 CMR 檢測(cè)對(duì)于炎癥性心肌病的評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)具有重要價(jià)值。 診斷 心內(nèi)膜心肌活檢（ EMB ）仍被認(rèn)為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于取樣部位的局限性，陽(yáng)性率不高，且為有創(chuàng)性檢查，不易推廣。由于病毒性心肌炎缺乏特異性診斷方法 , 診斷靠綜合臨床資料，并需排除其它疾病。目前國(guó)際上無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，

42、需要制訂臨床表現(xiàn)與病理學(xué)表現(xiàn)相統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)兒童病毒性心肌炎仍采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)心血管病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)（ 1999 年，昆明），具體如下： 臨床診斷依據(jù) 1. 心功能不全、心源性休克或心腦綜合征。 2. 心臟擴(kuò)大（ X 線、超聲心動(dòng)檢查具有表現(xiàn)之一 ) 。 3. 心電圖改變：以 R 波為主的 2 個(gè)或 2 個(gè)以上主要導(dǎo)聯(lián)的 ST T 改變持續(xù) 4 天以上伴動(dòng)態(tài)變化，竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、完全性右或左束支阻滯，成聯(lián)律、多形、多源、成對(duì)或并行性早搏，非房室結(jié)及房室折返引起的異位心動(dòng)過(guò)速，低電壓及異常 Q 波。 4.CK-MB 升高或心肌肌鈣蛋白陽(yáng)性。 病原學(xué)診斷依據(jù) （一）確診指標(biāo)

43、：自患兒心內(nèi)膜、心肌、心包發(fā)現(xiàn)以下之一者可確定心肌炎由病毒引起。 1. 分離出病毒。 2. 用病毒核酸探針查到病毒核酸。 3. 特異性病毒抗體陽(yáng)性。 （二）參考依據(jù)：有以下之一者結(jié)合臨床可考慮心肌炎系病毒引起。 1. 自患兒糞便、咽拭子或血液中分離到病毒，且恢復(fù)期血清同型抗體滴度較第一份血清升高或降低 4 倍以上。 2. 病毒早期患兒血中特異性 IgM 抗體陽(yáng)性。 3. 用病毒核酸探針自患兒血中查到病毒核酸。 確診依據(jù) 1. 具備臨床診斷依據(jù) 2 項(xiàng)，可臨床診斷為心肌炎。發(fā)病同時(shí)或發(fā)病前 1 3 周有病毒感染的證據(jù)更支持診斷。 2. 同時(shí)具備病原學(xué)確診依據(jù)之一，可確診為病毒性心肌炎。具備病原學(xué)

44、參考依據(jù)之一，可臨床診斷為病毒性心肌炎。 3. 凡不具備確診依據(jù)，應(yīng)給予必要的治療或隨診，根據(jù)病情變化，確診或除外心肌炎。 4. 應(yīng)除外風(fēng)濕性心肌炎、中毒性心肌炎、先心、結(jié)締組織病以及代謝性疾病的心肌損害、甲亢、原發(fā)性心肌病、原發(fā)性心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、先天性房室傳導(dǎo)阻滯、心臟自主神經(jīng)功能異常、 ß 受體功能亢進(jìn)及藥物引起的心電圖改變。 心肌炎診斷中應(yīng)注意的問(wèn)題 1 ）客觀看待非特異酶學(xué)升高，不要過(guò)度診斷心肌炎，應(yīng)注意全身性疾病，尤其肌肉病。 2 ） CK-MB （ Iu/L ）輕微升高，應(yīng)結(jié)合癥狀、 ECG 、超聲心動(dòng)圖檢查，作出綜合評(píng)價(jià)。   不要將各種心律失常（如早搏

45、）都?xì)w為心肌炎所致，其實(shí)很多心律失常病因不明。   兒童常見的發(fā)作性胸悶、長(zhǎng)出氣癥狀要客觀解釋，沒(méi)有證據(jù)，不應(yīng)診為心肌炎。 心肌炎分期： 心肌炎按病程及臨床演變可分為三期即： 1. 急性期：新發(fā)病，癥狀及檢查陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)明顯且多變，一般病程在半年以內(nèi)。 2. 遷延期：臨床癥狀反復(fù)出現(xiàn)，客觀檢查指標(biāo)遷延不愈，病程多在半年以上。 3. 慢性期：進(jìn)行性心臟增大，反復(fù)心力衰竭或心律失常，病情時(shí)輕時(shí)重，病程在 1 年以上。 預(yù)后 心肌炎預(yù)后決定于臨床表現(xiàn)、左室射血分?jǐn)?shù)以及肺動(dòng)脈壓力。多數(shù)心肌炎病兒預(yù)后良好，治療后可痊愈。暴發(fā)起病者在發(fā)病早期兇險(xiǎn)，但如能存活，多數(shù)預(yù)后良好，很少會(huì)發(fā)展成擴(kuò)張性心肌病，

46、僅極少數(shù)對(duì)治療反應(yīng)不好的會(huì)在急性期死亡。有研究發(fā)現(xiàn)心肌存在持續(xù)慢性炎癥預(yù)后較差，可發(fā)展為擴(kuò)張性心肌病。新生兒心肌炎病情重，死亡率高。 病毒性心肌炎是指由病毒引起的心肌炎癥性疾病。發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚 , 目前認(rèn)為主要包括病毒直接損傷心肌和病毒觸發(fā)人體自身免疫反應(yīng)間接損傷心肌細(xì)胞兩類。臨床表現(xiàn)常取決于病變的范圍和嚴(yán)重程度。癥狀輕重相差懸殊。病毒性心肌炎缺乏特異性診斷方法，主要依靠綜合臨床資料分析，并須排除其他疾病作出診斷。目前國(guó)際上沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)兒童病毒性心肌炎仍采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)心血管病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)（ 1999 年，昆明）。 1、引起病毒性心肌炎最常見病毒是（D ）A、微小

47、病毒B19B、EB病毒C、輪狀病毒D、柯薩奇病毒B16型2、病毒性心肌炎的急性期指的是病程在（B ）月內(nèi)A、3B、6C、12D、153、下列關(guān)于慢性持續(xù)性VMC，下列說(shuō)法不正確的是（B）A、起病為非特異性臨床表現(xiàn)B、免疫抑制劑治療有效C、本病預(yù)后較好D、無(wú)心力衰竭，心功能檢查正常?4、第六屆全國(guó)小兒心臟病學(xué)術(shù)會(huì)議中，病毒性心肌炎病原學(xué)診斷依據(jù)中，病程早期患兒血中特異性IgM抗體滴度在（ ）以上A、2倍B、4倍C、1:128CD、1:1165、病毒性心肌炎尸檢診斷率為（B ）A、0.012%B、2.7%C、16.7%D、46、1991年，美國(guó)Lieberman提出VMC的臨床病理分型法，將VMC

48、 分為（ C）類型A、2B、3C、4D、57、暴發(fā)型VMC心肌活檢顯示廣泛的急性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和多發(fā)性心肌壞死灶，其數(shù)量（ C）A、5個(gè)B、2-5個(gè)C、5個(gè)D、8個(gè)8、病毒性心肌炎血清學(xué)病毒抗體檢查，恢復(fù)期血清抗體效價(jià)（ C）倍升高有診斷意義A、2B、3C、4D、59、下列不屬于暴發(fā)型VMC表現(xiàn)的是（A ）A、多數(shù)預(yù)后好，可完全康復(fù)，少數(shù)治療無(wú)反應(yīng)者病情繼續(xù)進(jìn)展，或惡化或轉(zhuǎn)為終末期DCMB、起病急驟，先有（或無(wú)）短暫的非特異性臨床表現(xiàn)C、病情迅速惡化，短時(shí)間內(nèi)可出現(xiàn)心臟受累征象D、免疫抑制劑治療不能改變自然病程10、CK及其同工酶CK-MB 在心肌損傷后（C ）開始升高A、24小時(shí)B、2-5小時(shí)

49、C、3-6小時(shí)D、2周多發(fā)性大動(dòng)脈炎的診治北京大學(xué)第一醫(yī)院 閆輝 多發(fā)性大動(dòng)脈炎這個(gè)病在世界的流行有一定的地域特征，比如亞洲和中東地區(qū)相對(duì)多發(fā)，而歐美較為少見，男女性別比例差異極大，以女性居多。綜合文獻(xiàn)報(bào)道 14 個(gè)國(guó)家 22000 余例尸檢結(jié)果，總結(jié)發(fā)病率 0.6% ，腦血管意外、心衰、心梗為主要死因。那么多發(fā)性大動(dòng)脈炎的兒童給我們?cè)鯓拥囊粋€(gè)印象？首先，讓我們看有這么幾個(gè)患兒的入院主訴，第一個(gè)患兒的主訴是“發(fā)現(xiàn)血壓增高一個(gè)半月”，第二個(gè)患兒的主訴是“多汗 4 月，氣促發(fā)現(xiàn)心臟大 2 月，咳嗽 2 天”，第三個(gè)患兒的主訴是“右側(cè)肢體無(wú)力，口角向右歪斜 5 天”，第四個(gè)患兒的主訴是“哭

50、鬧后四肢無(wú)力 3 年，發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓半月”。大家能想到其實(shí)他們所患的是一個(gè)病，就是多發(fā)性大動(dòng)脈炎，作為一個(gè)大動(dòng)脈炎，引起血壓高大概比較好理解，那么另外幾個(gè)孩子為什么會(huì)發(fā)生這樣那樣的臨床表現(xiàn)？我們來(lái)一起看一看這個(gè)病會(huì)累及到那些地方，這個(gè)問(wèn)題就迎刃而解了?？傊畬?duì)原因不明的頭痛 、 高血壓 、 發(fā)熱及炎性指標(biāo)增高的患兒 ， 應(yīng)注意檢查雙側(cè)脈搏 、 四肢血壓 、 有無(wú)血管雜音等 。下面我們就介紹一下多發(fā)性大動(dòng)脈炎的定義：是這樣描述的， 多發(fā)性 大動(dòng)脈炎 又稱縮窄性大動(dòng)脈炎， 是一種以中膜損害為主的非特異性全動(dòng)脈炎。 起病隱匿，表現(xiàn)多樣而非特異性，兒童相對(duì)少見，因此極易誤診。就診時(shí)多數(shù)已有嚴(yán)重的血管阻塞

51、而涉及重要臟器受累。因此，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)從而及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)治療非常重要。（幻燈 5 ）請(qǐng)看這個(gè)解剖圖，我們都知道紅色代表的是動(dòng)脈，大動(dòng)脈炎就主要累及的是彈力動(dòng)脈，比如主動(dòng)脈及其主要分支、肺動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈，也會(huì)累及肌性動(dòng)脈。，有研究表明約 84% 患者病變侵犯 2 3 支動(dòng)脈，其中以頭臂動(dòng)脈 ( 尤以左鎖骨下動(dòng)脈 ) 、腎動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈為好發(fā)部位。腹主動(dòng)脈伴有腎動(dòng)脈受累者約占 80% ，單純腎動(dòng)脈受累者占 20% ，單側(cè)與雙側(cè)受累相似。其次為腹腔動(dòng)脈及髂動(dòng)脈；肺動(dòng)脈受累約占 50% ；近年發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈受累也并不少見。因此，在臨床懷疑到大動(dòng)脈炎的時(shí)候，這些部位的相應(yīng)癥狀和體征都要給予

52、相當(dāng)?shù)闹匾?。再回到我們剛開始的時(shí)候提到的問(wèn)題，血壓增高首先考慮是腎動(dòng)脈狹窄的原因造成的，心臟大則可能與高血壓造成的左心大和可能存在的肺動(dòng)脈高壓造成的右心大有關(guān)。肢體無(wú)力和口角向一側(cè)歪斜則與頸動(dòng)脈受累有關(guān)。那么，受累血管發(fā)生了怎樣的病理改變？（幻燈 6 ）這張圖顯示的是多發(fā)性大動(dòng)脈炎的形態(tài)學(xué)改變：表現(xiàn)為以外、中膜開始波及內(nèi)膜的動(dòng)脈壁全層病變，彌漫性纖維組織增生，呈廣泛而不規(guī)則的增生和變硬，管腔有不同程度的狹窄或閉塞，常合并血栓形成，病變位置以主動(dòng)脈分支入口處較為嚴(yán)重。（幻燈 7 ）形態(tài)學(xué)上還有一個(gè)特點(diǎn)是呈現(xiàn)跳躍和多發(fā)的特點(diǎn)：像這個(gè)血管造影的結(jié)果，可見管腔不同程度的狹窄呈多發(fā)性，在 2 個(gè)受累區(qū)之

53、間還可見到正常組織區(qū)，就是我們所說(shuō)的呈跳躍性病變。隨著病變的進(jìn)展，正常組織區(qū)逐漸減少。瘤與閉塞是多發(fā)性大動(dòng)脈炎另一個(gè)可能出現(xiàn)的病理改變：考慮可能由于動(dòng)脈壁的彈力纖維和平滑肌纖維遭受嚴(yán)重破壞或斷裂，而纖維化延遲和不足，動(dòng)脈壁變薄，在局部血液動(dòng)力學(xué)的影響下，引起動(dòng)脈擴(kuò)張或形成動(dòng)脈瘤，多見于胸腹主動(dòng)脈和右側(cè)頭臂動(dòng)脈。多發(fā)性大動(dòng)脈炎的組織學(xué)改變分為肉芽腫型、彌漫性炎變型、纖維化型。以纖維化型為主，可呈混合存在。動(dòng)脈各層均有以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤(rùn)，中層亦可見上皮樣細(xì)胞和朗罕巨細(xì)胞。下面我們簡(jiǎn)要介紹一下多發(fā)性大動(dòng)脈炎的病因，被認(rèn)為首先是否與感染有關(guān)，包括結(jié)核病變浸潤(rùn)、鏈球菌及病毒感染、立克次體感

54、染等有關(guān)。引起了一個(gè)自身免疫反應(yīng)也就是說(shuō)推測(cè)為感染引起的機(jī)體異常免疫反應(yīng)：在患多發(fā)性大動(dòng)脈炎的患兒體內(nèi)可以檢測(cè)到血沉顯著增快、血清電泳 1 及 2 球蛋白增高； C 反應(yīng)蛋白、抗“ O ”及抗黏多糖酶異常；有時(shí)可發(fā)現(xiàn)存在自身抗體（ ANCA 、自身抗體、抗心磷脂抗體及 ENA 、 ANA 、 dSDNA ），急性期 CD4 與 CD8 細(xì)胞亞群比例失調(diào)；激素等免疫抑制劑在疾病的活動(dòng)期治療有效。這些都支持它是一個(gè)免疫性的疾病，而年輕女性居多支持內(nèi)分泌因素在其發(fā)病機(jī)制中有一定的作用。還有遺傳因素：偶爾有部分家族聚集的病例，目前研究認(rèn)為 6 號(hào)染色體臨近的 HLAB51 為其易感基因都支持這個(gè)病的出

55、現(xiàn)可能有一定的遺傳易感性。下面，我們介紹一下可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)：必須強(qiáng)調(diào)的是發(fā)病早期癥狀缺乏特異性，按所出現(xiàn)的癥狀和體征可將臨床表現(xiàn)分為兩大類。其一、疾病本身的活動(dòng)期炎癥表現(xiàn) ：在 癥狀體征上表現(xiàn)為：發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛等伴肝脾、淋巴結(jié)腫大 , 早期常無(wú)血管雜音及脈搏減弱 ， 實(shí)驗(yàn)室檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)有白細(xì)胞升高 ， 血紅蛋白降低 ， 血小板增高 ， 血沉、 C 反應(yīng)蛋白增高等。其二就是受累動(dòng)脈血流阻塞而引起的癥狀 , 取決于大動(dòng)脈狹窄的部位而定。比如說(shuō)單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈血管狹窄引起高血壓（常很高）；腦缺血或繼發(fā)出現(xiàn)的出血可以表現(xiàn)為頭暈甚至?xí)炟?、肢體麻木無(wú)力、視力改變、語(yǔ)言障礙；主動(dòng)脈受累可以出現(xiàn)脈弱或無(wú)脈；

56、肺動(dòng)脈受累可能表現(xiàn)為肺動(dòng)脈栓塞、肺動(dòng)脈高壓；冠狀動(dòng)脈受累可以出現(xiàn)心肌缺血的改變等等。那么在輔助檢查方面需要關(guān)注哪些內(nèi)容？實(shí)驗(yàn)室檢查我們要首先尋找炎癥反應(yīng)的指標(biāo)包括是否有白細(xì)胞升高， C 反應(yīng)蛋白增高，血沉增快；病原學(xué)的指標(biāo)，是否有 ASO 增高；免疫學(xué)的指標(biāo)關(guān)注球蛋白增高等，血清 AECA 及主動(dòng)脈抗體陽(yáng)性對(duì)診斷有一定幫助；另一大類就是尋找靶器官受累的標(biāo)志：比如 血管 B 超、心臟彩超、 CTA 、 MRA 、 TCD 及 DSA 等檢查均為大血管炎較常見的檢查方法 ， 可及時(shí)了解和判斷病情 , 早期明確診斷。我們?cè)谙旅娴膸讖埢脽羝袝?huì)分別介紹血管 超聲： 為無(wú)創(chuàng)傷性檢查 , 方便且價(jià)格低廉

57、, 可以作為初步檢查，更可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展情況。 血管聲像呈現(xiàn)血管壁運(yùn)動(dòng)減弱或消失 、 管壁不規(guī)則環(huán)狀或彌漫性增厚 、 管腔狹窄等 。 彩超能檢出頸動(dòng)脈 、 鎖骨下動(dòng)脈 、 腹主動(dòng)脈和腎動(dòng)脈等病變 ， 但對(duì)肺動(dòng)脈病變檢出能力不理想，對(duì)顱內(nèi)血管的繼發(fā)改變?cè)u(píng)估不理想 。CTA 、 MRA : 可以提供血管壁的厚度以及管腔結(jié)構(gòu)的清晰圖像，但對(duì)影像技術(shù)具有較高的要求；DSA ：對(duì)于高度懷疑 TA 的患者 , 確診最終依賴 DSA ， 它不僅能明確動(dòng)脈狹窄的部位、程度和范圍 ， 對(duì)于病情已處于穩(wěn)定期 , 阻塞癥狀重已嚴(yán)重影響功能者可在造影同時(shí)行介入治療。胸部 X 線檢查：左室擴(kuò)大？升主動(dòng)脈擴(kuò)張、膨??？

58、降主動(dòng)脈內(nèi)收、不光滑？眼底檢查：視神經(jīng)乳頭周圍動(dòng)靜脈花冠狀吻合是特征性改變；了解了臨床表現(xiàn)和重要的輔助檢查，我們來(lái)看診斷標(biāo)準(zhǔn)：因?yàn)槟壳吧袥](méi)有一個(gè)公認(rèn)的兒童 TA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照 1990 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)大動(dòng)脈炎的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：發(fā)病年齡 40 歲以下，肢體間歇性運(yùn)動(dòng)障礙；肱動(dòng)脈搏動(dòng)減弱； 雙上肢血壓差 10 mmHg ；鎖骨下或主動(dòng)脈血管雜音； 動(dòng)脈造影顯示主動(dòng)脈及其主要分支或四肢近端大動(dòng)脈狹窄或閉塞。滿足以上 3 條或 3 條以上。并且排除了其它疾病 , 如先天性主動(dòng)脈縮窄、腎動(dòng)脈纖維肌性發(fā)育不良、動(dòng)脈粥樣硬化、其他結(jié)締組織病或感染性疾病的依據(jù)。可以診斷為大動(dòng)脈炎。診斷后還要進(jìn)行臨床分型 : 可以分為五型