臨床研究PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)1臨床研究臨床研究第1頁/共124頁 - 在2010年獲得FDA上市批準(zhǔn)，回顧了159個(gè)上市前批準(zhǔn)，其中僅有2個(gè)（1.3%）PMA有雙盲，假手術(shù)對照研究支持第2頁/共124頁*PMA上市前批準(zhǔn)；NDA新藥申請器械 藥物 醫(yī)療器械有兩類批準(zhǔn): 510k 許可 或 PMA* 許可，基于要求的證據(jù)水平及器械的類型 需要 NDA* 許可 對于PMA許可，通常只需要一項(xiàng)關(guān)鍵研究證明其安全性和有效性即可 對于NDA批準(zhǔn)：通常生廠商需通過三期臨床試驗(yàn)途徑，最終經(jīng)過充分良好的對照臨床試驗(yàn)獲得確實(shí)的安全性和有效性證據(jù)對于PMA，研究通常要求上百例病人 對于NDA，研究通常要求上千例病人 通常要求進(jìn)行批準(zhǔn)后

2、研究 通常要求上市后保證包括允許臨床研究等 醫(yī)院批準(zhǔn)引進(jìn)設(shè)備通常要求更為嚴(yán)密獲得醫(yī)保報(bào)銷需要醫(yī)院和第三方支付者P+T委員會 的批準(zhǔn)可能使用者需要被培訓(xùn)尤其是對配合設(shè)備的使用的耗材REMS 需要風(fēng)險(xiǎn)評估與降低風(fēng)險(xiǎn)策略 第3頁/共124頁第4頁/共124頁第5頁/共124頁Danek et al. J Appl Physiol 97: 19461953, 2004r=-0.54, p0.001第6頁/共124頁未治療纖毛上皮氣道平滑肌薄壁組織薄壁組織纖毛上皮氣道平滑肌減少治療后馬松三色染色第7頁/共124頁Danek et al. J Appl Physiol 2004; 97(5): 1946-

3、1953 Cox et al. Eur Respir J 2004; 24(4): 659-663第8頁/共124頁第9頁/共124頁臨床研究臨床研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)隨訪隨訪葉切除術(shù)研究葉切除術(shù)研究Miller et al. Chest 2005;127;1999-2006非盲, 肺癌最多3周可行性研究可行性研究Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 965969.Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 181;2010:A6839非盲, 輕中度哮喘達(dá)到5年哮喘干預(yù)研究（哮喘干預(yù)研究（AIRAIR）試驗(yàn)）試驗(yàn)Co

4、x et al. N Engl J Med. 2007;356:1327-37Thomson et al. BMC Pulmonary Medicine 2011, 11:8隨機(jī), 對照，中重度哮喘所有BT患者隨訪5年重度哮喘研究（重度哮喘研究（RISARISA）試驗(yàn)）試驗(yàn)Pavord Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176:11851191Pavord et al, Ann Asthma Allergy Immunol 17 June 2013 (Article in Press DOI: 10.1016/j.anai.2013.05.002)隨機(jī)，對照，重

5、度哮喘所有BT患者隨訪5年哮喘干預(yù)研究哮喘干預(yù)研究2 2 (AIR2 (AIR2）試驗(yàn)）試驗(yàn)Castro et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:116124Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Epub ahead of print隨機(jī)，雙盲，對照，重度哮喘關(guān)鍵性研究AIR2 5年擴(kuò)展研究所有BT患者隨訪5年第10頁/共124頁Busse et al. J Alle

6、rgy Clin Immunol 2012;129:S1-8.第11頁/共124頁Busse et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129:S1-8.第12頁/共124頁第13頁/共124頁Miller et al. CHEST 2005; 127(6): 1999-2006第14頁/共124頁未治療治療后氣道平滑肌纖毛上皮氣道平滑肌減少纖毛上皮H&E stain. Miller et al. CHEST 2005; 127(6): 1999-2006第15頁/共124頁MildModerateSevereFeasibility n = 16AIRn =

7、 112AIR2 n = 297RISAn = 32AsthmaTrial第16頁/共124頁Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 965969第17頁/共124頁Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 965969Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:A6839持續(xù)每天記錄基線（7天）BT 3次支氣管鏡檢查12周隨訪6個(gè)月隨訪9個(gè)月隨訪12個(gè)月隨訪平均隨訪5年，退出研究第18頁/共124頁Cox et al. Am J Re

8、spir Crit Care Med 2006; 173: 965969第19頁/共124頁第20頁/共124頁Cox et al., NEJM. 2007; 356:1327-1337第21頁/共124頁Cox et al., NEJM. 2007; 356:1327-1337第22頁/共124頁基線 ICS隨機(jī)分布 ICS+LABABT組3次支氣管鏡檢查對照組3次診室檢查12周隨訪 - ICS+LABA, 單獨(dú)ICS 治療6個(gè)月隨訪 單獨(dú)ICS 治療12 月隨訪 單獨(dú)ICS 治療ICS inhaled corticosteroidsLABA long-acting beta-agonist

9、sBT bronchial thermoplastyCox et al., NEJM. 2007; 356:1327-1337基線 ICS+LABA第23頁/共124頁Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337第24頁/共124頁Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337第25頁/共124頁Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337第26頁/共124頁nBT治療組4例受試者有6 次住院治療 ，與對照組2 例受試者2次住院治療 - 治療后期n組間無差別（在6周-12個(gè)月）Cox et al. NEJM. 2

10、007; 356:1327-1337第27頁/共124頁 - 哮喘輕度發(fā)作 - 急救藥品使用 - 晨起PEF - 癥狀評分 - 無癥狀日 - AQLQ和ACQn在使用支氣管擴(kuò)張劑前 FEV1 無改變Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337第28頁/共124頁第29頁/共124頁BT) - 對照組 (ICS + LABA OCS + 標(biāo)準(zhǔn)照顧) - 34 例受試者隨機(jī)分組; 32 例接受治療 - 國家: 英國, 巴西，加拿大Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191 第30頁/共124頁基線 ICS+LABAOCS隨機(jī)分組B

11、T 組3 次支氣管鏡檢查對照組門診檢查3次12周隨訪- ICS+LABAOCS36周隨訪 減少藥物12個(gè)月隨訪 減少藥物22周隨訪- ICS+LABAOCS14 周 停藥期 Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191 評評估估 #1 #1BTBT后后2222周周( (激素激素穩(wěn)穩(wěn)定期定期) )評評估估 #2 #2BTBT后后52 52 周周 ( (減少激素期減少激素期) )第31頁/共124頁P(yáng)arameterFeasibilityAIR TrialRISA TrialNumber of Subjects165515Age (years)38.8 8.1

12、39.4 11.239.1 13.0GenderF 10 (63%)F 31 (56%)F 9 (60%)Pre-BD FEV1 (% Pred)82.2 14.172.65 10.4162.9 12.2ICS Dose (g/day)Beclomethasone or Equiv.900 4241351 9632333 817 OCS Dose (mg/day)0014.4 6.2(N=8)% Symptom Free Days50 3334 345 14 Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191Thomson et al. BMC Pulmonar

13、y Medicine 2011, 11:8Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 965969.Data on file 第32頁/共124頁第33頁/共124頁nBT組因呼吸系統(tǒng)不良事件導(dǎo)致的住院率較高 - 治療后期n組間無差異Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191 第34頁/共124頁P(yáng)avord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191 住院患者數(shù)量 (No. 受試者):BT BT (n=15) (n=15)Control (n=17)Control (n=17

14、)入組前期(12 個(gè)月)10 (6)5 (2)治療期(12 周)7 (4)0 (0)治療后期(40 周)5 (3)4 (1)第35頁/共124頁22 Weeks52 WeeksChange in AQLQ Score0.00.51.01.52.0p=0.003p=0.001Before SteroidWeanAfter SteroidWeanBTControlPavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191 第36頁/共124頁22 Weeks52 WeeksChange in Puffs per 7 Days-50-40-30-20-100p0.05p99.

15、9%64729791830102030405060708090 - 0.5 - 0.5 to 95.0% Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on file第71頁/共124頁BT (N=190)16名受試者名受試者19 次住院治療次住院治療事件發(fā)生次數(shù)事件發(fā)生次數(shù)(發(fā)生率發(fā)生率%)Sham (N=98)2名受試者名受試者2 次住院治療次住院治療事件發(fā)生次數(shù)事件發(fā)生次數(shù)(發(fā)生率發(fā)生率%)哮喘加重 12 (6.3%)哮喘加重 2 (2.0%)肺不張 3 (1.6%)下呼吸道感染 1 (0.5%) 咳血 1 (0.5%)低FEV1 1 (0.5%

16、) 假牙掉入氣道 1 (0.5%)Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124第72頁/共124頁治療期間因呼吸相關(guān)情況住院治療治療期間因呼吸相關(guān)情況住院治療BTBT(N=190)(N=190)Sham Sham (N=98)(N=98)事件 / 支氣管鏡手術(shù)(%)19*/558 (3.4%)2/292 (0.7%)* 10/19 (53%) occurred on the day of the procedure 13/19 (68%) occurred within one day of the procedureData on file第73頁/共124

17、頁Data on file第74頁/共124頁Data on file第75頁/共124頁n發(fā)生不良事件的哮喘受試對象減少36%n由于呼吸系統(tǒng)癥狀急診就診減少84%Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on file第76頁/共124頁第77頁/共124頁Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on File第78頁/共124頁 - 哮喘嚴(yán)重發(fā)作減少32% - 急診就診降低84% - 工作/學(xué)校/日?；顒尤毕瘻p少66% - 哮喘（多發(fā)癥狀） 不良事件發(fā)生減少36%Castro et al. AJR

18、CCM. 2010; 181:116-124Data on File長期益處大于短期風(fēng)險(xiǎn)第79頁/共124頁第80頁/共124頁第81頁/共124頁第82頁/共124頁包括術(shù)前12個(gè)月的基線評估隨機(jī)分布BT 組3 次支氣管鏡檢查(n=190)對照組3 次假支氣管鏡檢查(n=98)AIR2 研究 1 終點(diǎn):AQLQBT vs. 對照 1年1 Year比較AIR2 擴(kuò)展性研究1 終點(diǎn):重度加重患者的百分比*2-5年BTvs. 1年BT AIR2研究目的: 優(yōu)勢比較AIR2 拓展研究目的：療效的持久性* Exacerbations requiring treatment with systemic

19、corticosteroids or doubling of ICS dose僅BT組雙盲每季度電話隨訪，每年隨訪持續(xù)5年（n=162 at Year 5)每季度，每年進(jìn)行隨訪直至滿一年 (n=181 for BT; n=97 for Sham)第83頁/共124頁的比較的比較n次要次要終點(diǎn)：終點(diǎn)： - 因呼吸系統(tǒng)癥狀急診就診 - 因呼吸系統(tǒng)癥狀住院治療 - 呼吸系統(tǒng)不良事件 - 肺功能 (使用支擴(kuò)劑前后FEV1)第84頁/共124頁Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-

20、2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Epub ahead of print第85頁/共124頁與1年比較，2-5年者未見明顯劣勢哮喘在哮喘在5年內(nèi)控制年內(nèi)控制的持久性的持久性Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Epub ahead of print第86頁/共124頁Compared to the 12 months before BT treatment:44% average dec

21、rease in proportion of subjects having severe exacerbations48% average decrease in severe exacerbation event ratesProportion of SubjectsEvent RatesWechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.Data on file第87頁/共124頁Compared to the basel

22、ine 12 months prior to BT treatment:78% average decrease in subjects having ER visits88% average decrease in ER visit event ratesProportion of SubjectsEvent RatesWechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.Data on file第88頁/共124頁P(yáng)ropor

23、tion of SubjectsEvent RatesWechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Data on fileNo increase in respiratory adverse events over 5 yearsNote: Year 1 does not include the Treatment Period (Day of 1st procedure until 6 weeks after the

24、 last procedure)第89頁/共124頁No increase in asthma (multiple symptoms) adverse events over 5 years Note: Year 1 does not include the Treatment Period (Day of 1st procedure until 6 weeks after the last procedure)Proportion of SubjectsEvent RatesWechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii

25、: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.Data on file第90頁/共124頁 Year prior to BT Treatment (n=190)Year 1 (n=181)Year 2 (n=165)Year 3 (n=162)Year 4 (n=159)Year 5 (n=162)因呼吸癥狀住院總數(shù)因呼吸癥狀住院總數(shù)1071011124因呼吸癥狀住院的受試者因呼吸癥狀住院的受試者8671093呼吸癥狀住院比例呼吸癥狀住院比例 (%) 4.23.34.26.25.71.995% CI1.4, 7.10.7, 5.91.2,

26、 7.32.5, 9.92.1, 9.30.0, 3.9Note: 3 subjects had 20 of the total hospitalizations (45.5%)Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Data on file第91頁/共124頁肺功能肺功能(FEV1)Pre-bronchodilator FEV1 remained unchanged out to 5 YearsPost-bron

27、chodilator FEV1 remained higher than the Pre-BD FEV1 at all times; Change between pre-bronchodilator and post-bronchodilator percent predicted FEV1 at baseline of 8.2% and at 5 years of 5.9% Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009

28、.Data on file第92頁/共124頁1 Brightling C, Gupta S, Gonem S, and Siddiqui. Clinical and Experimental Allergy, 2011; Invited Review: 1-12.2 Gupta S, Siddiqui S, Halder P, et al. Chest. 2009; 136:1521-1528.3 Data on fileHRCT High resolution CT 5年后，年后，BT治療者未見明顯氣道結(jié)構(gòu)改變治療者未見明顯氣道結(jié)構(gòu)改變3第93頁/共124頁Wechsler et al.

29、J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Data on file第94頁/共124頁第95頁/共124頁并且這一減少持續(xù)到5年 - 5年間在住院治療，哮喘癥狀，呼吸不良事件未見增加。 - BT手術(shù)長期安全性基于：在BT治療5年后未見臨床并發(fā)癥，在HRCT上未見影像學(xué)改變，以及急診就診減少BT has become an important addition to our treatment armamentarium for patients w

30、ith severe persistent asthma who remain symptomatic despite taking ICS and LABA.第96頁/共124頁第97頁/共124頁第98頁/共124頁Year 1(n=14)Year 2(n=14)Year 3(n=14)Year 4(n=12)Year 5(n=12) 所有呼吸不良事件事件次數(shù)11820342029受試者數(shù)量(%)14(100%)11(78.6%)12(85.7%)10(83.3%)12(100%)每個(gè)受試者事件8.41.42.41.72.4Pavord et al. Ann Asthma Allergy

31、Immunol. 2013; in press.第99頁/共124頁P(yáng)avord et al. Ann Asthma Allergy Immunol. 2013; in press.第100頁/共124頁P(yáng)avord et al. Ann Asthma Allergy Immunol. 2013; in press.第101頁/共124頁基于重癥難治性哮喘患者接受BT術(shù)后5年AE報(bào)告的未見臨床并發(fā)癥的研究結(jié)果提示BT手術(shù)對于重癥哮喘患者長達(dá)5年的可靠安全性Pavord et al. Ann Asthma Allergy Immunol. 2013; in press.第102頁/共124頁第1

32、03頁/共124頁第104頁/共124頁情況下實(shí)現(xiàn)隨訪脫落最小化第105頁/共124頁第106頁/共124頁“I am not aware of any other therapy for severe asthma that has demonstrated this degree of clinically meaningful benefit based on the results of the AQLQ.”Letter dated Dec 18, 2008 and June 2, 2009第107頁/共124頁0.55ICSChange in AQLQ Score1.0Advair

33、+ 0.45(1)NDA 21-077 Study 3003: Placebo, ICS (Fluticasone 250), and ICS + LABA (Advair 250/50)ICS andICS + LABA (Advair) (1)No drugIncreasing baseline maintenance medication第108頁/共124頁0.55ICSChange in AQLQ Score1.0Advair0.66Sham0.93Xolair + 0.27 + 0.45(1)NDA 21-077 Study 3003: Placebo, ICS (Fluticas

34、one 250), and ICS + LABA (Advair 250/50)(2)BB IND 5369, Study 009: Omalizumab (Xolair), placebo; for allergic asthma onlyOmalizumab (Xolair) (2)ICS andICS + LABA (Advair) (1)ICSNo drugIncreasing baseline maintenance medication第109頁/共124頁BT with Alair (3)0.55ICS1.0Advair0.66Sham0.93Xolair ICS+LABA1.14Sham1.38BT + 0.24(1)NDA 21-077 Study 3003: Placebo, ICS (Fluticasone 250), and ICS + LABA (Advair 250/50)(2)BB IND 5369, Study 009: Omalizumab (Xolair), placebo; for allergic asthma only(3)PMA P080032, AIR2 Trial, Bronchial