利尿藥的合理應(yīng)用

1、利尿藥的合理應(yīng)用利尿藥diuretics是作用于腎，增加電解質(zhì)及水 排泄、使尿量增多的藥物。臨床應(yīng)用很廣。常用的利 尿藥按它們的效應(yīng)力分類如下：1咼效利尿藥2 中效利尿藥3 低效利尿藥有咲塞米、依他尼酸及布美他尼包括噻嗪類利尿藥及氯酞酮等。 包括留鉀利尿藥如螺酯，氨苯蝶啶、阿米洛利。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺。一高效利尿藥有咲塞米furosemide,咲喃苯胺酸，依他尼酸etacrynic acid,禾U尿酸,布美他尼bumetanide。 以上三藥的藥理特性相似，它們作用于髓袢升枝粗段， 能特異性地與Cl-競爭Na+-K+-2C共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的CI- 結(jié)合部位，抑制NaC 再吸收而發(fā)揮強大的 利尿

2、作用?！舅幚碜饔谩咳幨鼓I小管對Na+的 再吸收由原來的99.4%下降為70%80%。在水與電解 質(zhì)平衡保持于正常水平時，持續(xù)給予大劑量咲塞米可 使成人24小時排尿5060升。靜注咲塞米可增加腎 血流30%,并見前列腺素E PGE量增加，它在源性 腎功能受損的情況下可發(fā)揮保護作用，對急性腎功能 衰竭有利。高效利尿藥可使小管液中Na+、Ck濃度，尤其是CI- 的濃度顯著增高，因而降低腎的稀釋與濃縮功能，排 出大量近于等滲的尿液。同時也增加 Ca2+ Mg2+的 排泄。CI的排出量往往超過Na+，故可出現(xiàn)低氯堿血 癥。布美他尼也有磺胺基團，但效價較呋塞米高，量效曲 線提示，0.125mg的布美他尼

3、相當于11.5mg的咲塞米， 通常單次口服0.5mg布美他尼相當于28.7mg咲塞米?！倔w過程】高效利尿藥口服30分鐘、靜注5分鐘 后生效，2小時作用達峰值，維持68小時。布美他 尼與咲塞米，二者的表現(xiàn)分布容積約為 0.15L/kg，血 漿蛋白結(jié)合率約95%，然布美他尼的生物利用度是咲 塞米的二倍。可能是由于所需劑量較低而吸收更完全 之故。它們都經(jīng)腎小球濾過，并通過近曲小管有機酸 轉(zhuǎn)運機制分泌而從尿中排出。約1/3經(jīng)膽汁排泄，反 復(fù)給藥不易在體蓄積?！静涣挤错憽? 水與電解質(zhì)紊亂常為過度利尿 所引起，表現(xiàn)為低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯堿 血癥等。低血鉀癥的病癥為惡心、嘔吐、腹脹、肌無力及心律

4、失常等，嚴重時可引起心肌、骨骼肌及腎小 管的器質(zhì)性損害及肝昏迷，故應(yīng)注意及時補充鉀鹽， 加服留鉀利尿藥可防止或減少低血鉀的發(fā)生。長期應(yīng) 用還可引起低血鎂、K+和Mg2+之間的在關(guān)系已明確， 當?shù)脱狵+與低血Mg2+同時存在時，如不糾正低血 Mg2+，即使補充K+也不易糾正低血鉀。2 高尿酸血癥和高氮質(zhì)血癥 前者主要由利尿后血容量降低、胞 外液濃縮，使尿酸經(jīng)近曲小管的再吸收增加所致。另 一原因是利尿藥和尿酸經(jīng)有機酸分泌途徑排出時相互 競爭，長期用藥時多數(shù)病人可出現(xiàn)高尿酸血癥，但臨 床痛風的發(fā)生率較低。3 胃腸道反響 表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量時尚可出現(xiàn)胃腸出血。4耳 毒性 呈劑量依賴性

5、，表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退或 暫時性耳聾，依他尼酸最易引起，且可發(fā)生永久性耳 聾。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)耳蝸管基底膜毛細胞受損傷，淋 巴電解質(zhì)成分改變，如Na+、Ck濃度的升高等可能與 耳毒有關(guān)，耳毒性主要發(fā)生在腎衰者使用高劑量利尿 藥時。布美他尼的耳毒性最小，為咲塞米的1/6，對聽力有缺陷及急性腎衰者宜選用布美他尼。【藥物相互作用】氨基苷甙類抗生素及第一、二 代頭抱菌素等可增強高效利尿藥的耳毒作用，應(yīng)防止 合用。非甾體抗炎藥如吲朵美辛可減弱或抑制它們的排Na+作用，尤其在血容量降低時。華法林、氯貝特 等可與它們競爭血漿蛋白的結(jié)合部位，而增加藥物的 毒性。符腔換曲小笛細舶丿血液 、K 1*1 H二中

6、效利嘩嗪類靜遠曲小管的 離產(chǎn)轉(zhuǎn)運與 【糜嗪類藥物 的竹用部位“M十ATP尿藥噻嗪類利尿藥噻嗪類thiazides利尿藥 有共同的根本構(gòu)造，是由雜環(huán)苯并噻二嗪與一個磺酰 胺基-SO2NH2組成。其一系列的衍生物是在2、3、 6位代入不同基團而得?；瘜W(xué)構(gòu)造上的微小改變就能改善藥物的吸收，增強利 尿強度，同時減輕對碳酸酐酶的抑制等，按等效劑量 比，本類藥物中各個利尿藥的效價強度可相差達千倍， 從弱到強的順序依次為：氯噻嗪chlorothiazide;氫 氯噻嗪hydrochlorothiazide ;氫氟噻嗪hydroflumethiazide；芐氟噻嗪bendroflumethiazide;環(huán)戊噻

7、嗪cyclopenthiazide。 但噻嗪類藥物的效能一樣，所以有效劑量的大小在各 藥的實際應(yīng)用中并無重要意義。 氯酞酮chlortalidon 無噻嗪環(huán)構(gòu)造，但其藥理作用相似，故在此一并介紹。【藥理作用】1 利尿作用噻嗪類藥物作用于髓 袢升枝粗段皮質(zhì)部遠曲小管開場部位抑制 NaCI 的再吸收，此段排Na+量達原尿Na+的10%15%,尿 中除含較多的CI-及 Na+外,還含K+。長期服用可致低 血鉀、低血鎂。本類藥物具有碘酰胺基的構(gòu)造，對碳 酸酐酶有輕度抑制作用，所以也略增加HCO3的排泄。 2 抗尿崩癥作用噻嗪類利尿藥能明顯減少尿崩癥患 者的尿量，主要用于腎性尿崩癥及加壓素無效的垂體 性

8、尿崩癥。其機制與噻嗪類對磷酸二酯酶的抑制作用 有關(guān)，因此增加遠曲小管及集合管細胞 cAMP的含量， 后者能提高遠曲小管對水的通透性。同時因增加 NaCI 的排出、造成負鹽平衡，導(dǎo)致血漿滲透壓的降低，減 輕口渴感和減少飲水量，也使胞外容量減少和導(dǎo)致尿 量減少。3 降壓作用它們是重要的抗高血壓藥物， 詳見抗高血壓藥章?！倔w過程】口服吸收良好，除氯噻嗪吸收率只有 30%35%外,其他噻嗪類藥因脂溶性高，吸收率都在 80%以上。它們在體不被代，主要通過腎小球濾過及 近曲小管分泌而排泄，少量由膽汁排泄。其中氫氯噻 嗪的生物利用度約為 70%，有較大的Vd,t1/2為810 小時。本類藥物可通過胎盤進入乳

9、汁?！静涣挤错憽? 電解質(zhì)紊亂 如低血鉀、低血鎂、 低氯堿血癥等。2.潴留現(xiàn)象 如高尿酸血癥、高鈣血 癥，主要是藥物減少細胞外液容量，增加近曲小管對 尿酸的再吸收所致，痛風者慎用。3代性變化 與劑 量有關(guān)，可致高血糖、高脂血癥。致腎素、醛固酮的 過度分泌。對血脂可使血清甘油三酯及低密度脂蛋白- 膽固醇LDL-chO量增加，同時伴有高密度脂蛋白HDL的減少，有報道同時應(yīng)用 B受體阻斷藥可防 止利尿藥引起的LDL-cho的升高。還可降低糖耐量， 使血糖升高，可能是抑制了胰島素的分泌或抑制肝 PDE因此使CAMP中介的糖原分解作用加強，糖尿病 者慎用。4.高敏反響 如發(fā)熱、皮疹、過敏反響。5.其 他

10、 可增高血尿素氮，加重腎功能不良。無尿及對磺胺 過敏者禁用本類藥物。三低效利尿藥包括留鉀利尿藥及乙酰唑胺。螺酯spironolactone又名安體舒通antisterone，化構(gòu)與醛固酮相似，具有抗醛固酮 作用，醛固酮從腎上腺皮質(zhì)釋放后，能進入遠曲小管 細胞，并與胞漿同受體結(jié)合成醛固酮-受體復(fù)合物，然 后移入胞核，并誘導(dǎo)特異 mRNA的形成，后者促進一 種能調(diào)控管腔膜對Na+、K+通透性的蛋白質(zhì)的合成等。 螺酯可與醛固酮競爭醛固酮受體，最終阻礙蛋白質(zhì)的 合成，因此螺酯能抑制Na+-K+交換，減少Na+的再吸收和鉀的分泌，表現(xiàn)出排Na+留K+作用。螺酯的利尿作用不強，起效慢而維時久，其利尿 作用

11、與體醛固酮的濃度有關(guān)。僅當體有醛固酮存在時， 它才發(fā)揮作用。對切除腎上腺的動物那么無利尿作用。 由于其利尿作用較弱，抑制Na+再吸收量還不到3%, 因此較少單用。常與噻嗪類利尿藥或高效利尿藥合用 以增強利尿效果并減少K+的喪失?！静涣挤错憽烤糜每梢鸶哐?，尤當腎功能不 良時，故腎功能不良者禁用。還有性激素樣副作用， 可引起男子乳房女性化和性功能障礙，致婦女多毛癥 等。氨苯蝶啶及阿米洛利氨苯蝶啶曾腔I集合管細胞丿血液triamtere ne,三氨蝶啶及阿米洛利amiloride,氨氯吡斗隼合悴的離 子轉(zhuǎn)運可舒 卿利尿藥的 作用部値ait.k抗利尿激秦(問介細胞 “£1 "

12、土脒雖化構(gòu)不同，去卩有一樣的藥理作用，它們的化學(xué)構(gòu)造如下：二藥作用于遠曲小管及集合管，阻滯Na+通道而減少Na+的再吸收，因而可發(fā)揮較弱的利尿作 用。同時K+勺排泄減少。當醛固酮分泌量過多時，或 與其他利尿藥合用時，其留鉀作用更為明顯，二藥作 用并非競爭性拮抗醛固酮所致。因它們對切除腎上腺 的動物仍有留鉀利尿作用。現(xiàn)認為是藥物抑制遠曲小 管及集合管對K+的分泌所致。但原始作用仍是減少 Na+的再吸收，由于Na+的再吸收減少，使管腔的負電 位減小，管腔外電位差下降，乃使鉀分泌的驅(qū)動力減 小。在遠曲小管阿米洛利還抑制鈣的排泄，這一作用 也是與抑制Na+再吸收相偶聯(lián)的?！静涣挤错憽慷庨L期服用均可引

13、起高血鉀癥。 腎功能不良者、糖尿病者、老人較易發(fā)生。其中氨苯 蝶啶還抑制二氫葉酸復(fù)原酶，引起葉酸缺乏。肝硬化 病人服用此藥可發(fā)生巨幼紅細胞性貧血，偶可引起高 敏反響及形成腎結(jié)石。利尿藥的臨床應(yīng)用1 消除水腫這是利尿藥的主要適應(yīng)證，水腫常 見于心、肝、腎性疾病，其病因及病理變化雖不一樣， 但根本表現(xiàn)均是細胞間液增加，Na+潴留是細胞間液 增加的主要因素，利尿通過排Na+、排水而治療水腫。 在應(yīng)用利尿藥前要注意以下幾點：對根本疾病作病 因治療；發(fā)動組織間水腫液或體腔中積液進入血液 循環(huán)，便于利尿消腫。這就要求患者臥床休息并進展 支持療法等；用低鹽飲食以減少體Na+量；注意 治療失敗的可能，如觀察腎

14、小球濾過率是否下降，醛固酮分泌是否繼發(fā)性增多等。1心性水腫 治療心性水腫主要依靠改善心功能，利尿藥能減少或消除水 腫而降低心負荷、改善心功能。用噻嗪類利尿藥，宜 加用鉀鹽。對中度水腫可用氫氯噻嗪加留鉀利尿藥。 對一般利尿藥無效的嚴重水腫，可合用高效利尿藥和 留鉀利尿藥，要定期檢查血鉀含量。此外，利尿藥的 用量不宜過大，否那么尿液排泄速度超過水腫液進入 血漿的速度，會引起繼發(fā)性醛固酮增多而降低利尿作 用。2腎性水腫 急性腎炎時，一般不用利尿藥， 必要時用氫氯噻嗪。主要采用無鹽膳食和臥床休息以 消退水腫。腎病綜合征時，水腫的形成與大量蛋白尿 引起血漿白蛋白減少及血漿膠體滲透壓下降有關(guān)。又 因循環(huán)血

15、量減少可繼發(fā)性地致醛固酮分泌增加，導(dǎo)致 NaCI及水再吸收的增加而加重水腫。故應(yīng)限水限NaCI, 并給予白蛋白以提高膠體滲透壓。對高度水腫者可用 噻嗪類藥物加留鉀利尿藥。效果不明顯時可用高效利 尿藥加留鉀利尿藥。3肝性水腫肝性水腫多伴有 繼發(fā)性醛固酮增多癥，所以開場治療時不宜采用高效9 / 11利尿藥，否那么將會引起嚴重的電解質(zhì)紊亂，甚至因嚴重低血鉀癥而誘發(fā)肝昏迷。一般宜先用留鉀利尿藥，或留鉀利尿藥加噻嗪類利尿 藥，如療效不 顯著，可合用 留鉀及高效利 尿藥。4 急、慢性腎功 能衰竭高效心近枷小管的 離子轉(zhuǎn)運與 乙酰哇胺作 用部位。管腔I近曲小管細胞丿血液H -UK 'Oj!/>+( ()2nllCO Na+CO.+H.OJ胺利尿藥可預(yù)防急性腎功能衰竭和治療急性腎衰早期的 少尿，能增加尿量及尿流速度，防止腎小管萎縮、壞 死及急性腎衰時的無尿。呋塞米還可治療慢性腎功能 衰竭，但需大量。用藥后可使尿量明顯增加。當腎小 球濾過率降至2ml/min時，或當其他利尿藥無效時， 仍可有效。5急性肺水腫及腦水腫 靜脈注射咲塞 米等高效利尿藥可對此發(fā)揮良好效果。它們能使血容 量及細胞外液明顯減少，進而降低回心血量，減少左 室充盈壓及降低肺楔壓。還可通過舒血管、增加靜脈容量、降低左