指南變化 0425..

1、從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性乳腺癌：概述l 乳腺癌的發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)在全球女性中都位居第一1Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.腫瘤學. 同濟大學出版社 2010年1月第一版.乳腺癌的治療原則l乳腺癌是一種全身性疾病，應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、疾病分期以及雌孕激素受體和HER-2等基因表達狀況，綜合應(yīng)用現(xiàn)有的手術(shù)治療、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等治療手段，進行有計劃的、合理的、綜合性個體化治療預計發(fā)病數(shù)預計死亡數(shù)今天，我們擁有的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物LHRH(下丘腦)促性腺激素(FSH + LH)促腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺腦

2、垂體雌激素雄激素 雌激素外周轉(zhuǎn)化 (芳香化酶)卵巢LHRHaAIACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素 FSH=卵泡刺激素 LH=黃體生成素LHRH=黃體生成素釋放激素SERMs=選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑SERMs雌激素受體拮抗劑起源，19世紀末乳腺癌內(nèi)分泌治療的萌芽Mr. Thomas Beatsonl 為一個蘇格蘭地主工作，具有發(fā)散的思維，觀察到有幼崽的牛能保留牛奶l 開展的卵巢切除術(shù)超過其在柳葉刀雜志上所報告的l 報告了30%的緩解率他莫昔芬開啟了乳腺癌內(nèi)分泌治療的新時代C2H5NCH2CH2OCH3CH3他莫昔芬ICI46474晚期乳腺癌中的一個全新的抗雌激素藥物ICI46474的一項早期臨床評估早

3、期乳腺癌患者乳房切除術(shù)后輔助他莫昔芬治療提高生存1995 EBCTCG薈萃分析：他莫昔芬5年輔助治療顯著降低乳腺癌復發(fā)和死亡風險1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.隨訪時間(年)15年的獲益11.8% (SE 1.3)Log-rank 2p0.000015年TAM 33.2%對照組 45.0%15年的獲益益9.2% (SE 1.2)Log-rank 2p0.000015年TAM 25.6%對照組 34.8%38.326.524.715.16050403020100

4、051015605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015隨訪時間 (年)復發(fā)率 (%)乳腺癌死亡率 (%)2011 EBCTCG薈萃分析：他莫昔芬5年輔助治療顯著降低15年乳腺癌復發(fā)與死亡風險EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.復發(fā) (N=10645)(100%ER+, 44%N+, 51%化療)乳腺癌死亡 (N=10645)051015年01020304050051015年0102030405028.7%40.1%16.4%25.9%11.9%25.1%17.9%8.6%23.9%46.2%33.0%

5、復發(fā)率 (%)33.1%乳腺癌死亡率 (%)RR=0.61; 95%CI=0.57-0.65Log-rank 2p0.00001RR=0.70; 95%CI=0.64-0.75Log-rank 2p0.00001對照組他莫昔芬5年組+13.2%+9.2%激素受體狀態(tài)是風險成比例降低的唯一重要的預測因素1995年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R他莫昔芬是首個且唯一被推薦的內(nèi)分泌治療藥物Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.其他治療方案都還在試驗階段淋巴結(jié)陰性其他治療方案都還在試驗階段淋巴結(jié)陽性多年來St. Gall

6、en全球?qū)＜夜沧R對他莫昔芬的推薦與變化1998St. Gallen全球?qū)＜夜沧R2001St. Gallen全球?qū)＜夜沧R2003St. Gallen全球?qū)＜夜沧R20052011St. Gallen全球?qū)＜夜沧R絕經(jīng)前絕經(jīng)后推薦的內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑被推薦用于無法接受他莫昔芬治療的患者他莫昔芬AIGoldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3817-3827.Goldhirsch A, et al. J Clin O

7、ncol 2003; 21:3357-3365.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16: 15691583.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.2012NCCN乳腺癌臨床實踐指南繼續(xù)推薦絕經(jīng)前乳腺癌使用他莫昔芬治療1. NCCN Clinical Practic Guidelines in

8、 OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2006年第一版.2. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2008年第一版.3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2011年第一版.2003年NCCN指南對絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.2.

9、2003.2012年NCCN指南對絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問題l 他莫昔芬不良反應(yīng)的預防與處理- 子宮內(nèi)膜癌、肺栓塞、卒中l(wèi) 預測他莫昔芬療效的個體化生物分子標志物- CYP 450 2D6基因表型l 他莫昔芬耐藥后的治療策略- 后續(xù)內(nèi)分泌治療藥物的選擇Chlebowski R, et al. Breast 2009; 18(s2):s1-s11.戈舍瑞林成為絕經(jīng)前激素受

10、體陽性乳腺癌的重要選擇戈舍瑞林ICI118,630LHRH(下丘腦)腦垂體雌激素孕激素卵巢諾雷得下調(diào)LHRH受體促性腺激素(FSH + LH)絕經(jīng)前早期乳腺癌卵巢功能抑制顯著降低復發(fā)及乳腺癌死亡風險Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG). Lancet 2005; 365:1687-1717.2005 EBCTCG薈萃分析51.6%復發(fā)風險 15年絕對獲益4.3%47.3%15復發(fā)率 (%)60504030201000510Log-rank 2P=0.00001年事件發(fā)生率比 0.83 (SE=0.038)對照組卵巢功

11、能抑制組時間 (年)N=760117%乳腺癌死亡率 (%)15乳腺癌死亡風險15年絕對獲益3.2%43.5%40.3%60504030201000510Log-rank 2P=0.004年事件發(fā)生率比 0.87 (SE=0.045)對照組卵巢功能抑制組時間 (年)N=760113%絕經(jīng)前早期乳腺癌標準輔助治療聯(lián)合LHRHa降低復發(fā)風險，改善生存Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.2007 薈萃分析無全身治療LHRH0.50.711.4復發(fā)復發(fā)后死亡化療 vs. LHRH+tam無全身治療(LHRH+tam)TamLHRH化療LHRH化療+TamL

12、HRH(化療+Tam)LHRH任何全身治療LHRH化療(LHRH+tam)化療 vs. LHRH不支持LHRHa支持LHRHaIBCSG VIII：研究設(shè)計l 淋巴結(jié)陰性、可評估的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者 (N=1063)-ER+： 68%-50歲：82%；39歲：19%-中位隨訪：12.1年諾雷得 3.6mg/28d，2年 (n=346)CMFx6 (n=360)CMFx6諾雷得3.6mg/28d 18個月 (n=357)手術(shù)R主要終點：DFSIBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 18331846.Karlsson P, et al. Ann Oncol 201

13、1; 22(10):2216-2226.中位隨訪12.1年，激素受體陽性亞組CMF序貫諾雷得組顯著改善DFSKarlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.CMF (n=291)CMF諾雷得 (n=282)5年DFS84%88%12年DFS69%77%CMF諾雷得 vs. CMFHR=0.7195%CI=0.52-0.99P=0.04131211109876543210020406080100時間 (年)DFS (%)中位隨訪12.1年，激素受體陽性，1cm淋巴結(jié)-和1cmER+ER-化療他莫昔芬2001他莫昔芬無Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.乳腺癌HER2+ER+/HER2-AI/他莫昔芬曲妥珠單抗AI/他莫昔芬(根據(jù)分期)化療 (根據(jù)分期)2011分級低 (低21基因70基因/GGI)分級高 (高 21基因/70基因/GGI)三陰性無化療化療 (根據(jù)分期)2011年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R乳腺癌首次被分為不同的亞型Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.2011年 St. Gallen全球?qū)＜夜?/p>