肺癌的診斷和治療原則

1、肺癌的診斷和治療原則肺癌的診斷和治療原則中日友好醫(yī)院崔慧娟一、概述（一）定義及流行病學(xué)原發(fā)性支氣管肺癌是當(dāng)今世界各國常見的惡性腫瘤，是發(fā)病率和死亡率雙第一的惡性腫瘤。2012年全球最常見癌癥依次為肺癌（180萬，13%）、乳腺癌（170萬，11.9% ）和結(jié)腸直 腸癌（140萬，9. 7% ）o最主要致死癌癥為肺癌（160萬，19.4%）、 肝癌（80萬，9. 1% ）和胃癌（70萬，8. 8%）。肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,2012年衛(wèi) 生統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，2009年肺癌的發(fā)病率和死亡 率均占我國惡性腫瘤的第1位。（二）病因2、 空氣污染3、 職業(yè)因素：吸入放射性物質(zhì)，長期接觸煤氣、瀝青、含

2、有放射性的金屬礦、微波輻射4、 放射治療5、 其他：免疫功能低下I=J（三）病理肺癌的大體分型：1、腫瘤發(fā)生部位（1）中央型：腫瘤發(fā)生在段以上支氣管，亦即發(fā)生在支氣管及段支氣管。（2）周圍型：腫瘤發(fā)生在段以下的支氣管。3） 彌漫型： 腫瘤發(fā)生在細(xì)支氣管或肺泡，彌漫分布于兩肺。（PPT4）如圖所示，從左往右，依次是三種類型肺癌的CT影像圖。2、以腫瘤的肉眼形態(tài)分型（1）管內(nèi)型：腫瘤限于較大的支氣管腔內(nèi)， 呈息肉狀或菜花狀，向管腔內(nèi)突起，也可沿管壁 蔓延，呈管套狀，多數(shù)無管壁外浸潤。（2）管壁浸潤：腫瘤侵犯較大的支氣管管壁， 管壁粘膜皺襞消失，表面呈顆粒狀或肉芽樣，管 壁增厚，管腔狹窄，并向管壁外

3、組織浸潤，腫塊 的切面仍可見支氣管，管壁結(jié)構(gòu)仍存在。（3）結(jié)節(jié)型：腫塊呈圓形或類圓形，直徑小 于5cm,與周圍組織分界清楚時(shí)，腫塊邊緣常 呈小分葉狀。（4）塊狀型：腫塊形狀不規(guī)則，直徑大于5cm,邊緣呈大分葉狀，與周圍肺組織分界不清。（5）彌漫浸潤型：腫瘤不形成局限的腫塊， 而呈彌漫浸潤，累及肺葉或肺段的大部分，與大 葉性肺炎相似。（四）組織發(fā)生1、 支氣管表面上皮的基底細(xì)胞可發(fā)生鱗狀細(xì)胞 癌（鱗癌）、腺癌或腺鱗癌。2、 支氣管表面上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可發(fā)生神 經(jīng)內(nèi)分泌癌一小細(xì)胞肺癌。3、 肺泡II型上皮及細(xì)支氣管Clara細(xì)胞可發(fā)生細(xì)支氣管肺泡癌。而Yesner等強(qiáng)調(diào)不論肺癌的組織類型有多少

4、， 都起源于上皮基底層小細(xì)胞，癌變后向不同方向 分化的結(jié)果。并用以解釋不同類型肺癌組織來源 的同一性和細(xì)胞表型的多樣性，以及隨著時(shí)間的 推移或治療的影響而出現(xiàn)癌細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變的原 因。二、肺癌的分類（一）肺癌的組織學(xué)類型2004年WHO肺癌組織學(xué)類型如下：1、鱗狀細(xì)胞癌（1）鱗狀細(xì)胞癌，乳頭狀亞型(2)鱗狀細(xì)胞癌，透明細(xì)胞亞型(3)鱗狀細(xì)胞癌，小細(xì)胞亞型(4)鱗狀細(xì)胞癌，基底細(xì)胞亞型2、 小細(xì)胞癌(1)復(fù)合性小細(xì)胞癌3、 腺癌(1)腺癌，混合型2)腺泡狀腺癌3)乳頭狀腺癌4)細(xì)支氣管肺泡癌(5)細(xì)支氣管肺泡癌，非黏液性6)細(xì)支氣管肺泡癌，黏液性7)細(xì)支氣管肺泡癌， 黏液及非黏液混合性 或不能確定

5、(8)伴黏液產(chǎn)生的實(shí)性腺癌9)胎兒性腺癌10)黏液性(膠樣)腺癌(11)黏液性囊腺癌12)印戒細(xì)胞癌(13)透明細(xì)胞腺癌4、 大細(xì)胞癌(1)大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（2）復(fù)合性大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌3）基底細(xì)胞樣癌（4）淋巴上皮樣癌5）透明細(xì)胞癌6）大細(xì)胞癌伴有橫紋肌樣表型5、 腺鱗癌6、 肉瘤樣癌7、 多形性癌8、 梭形細(xì)胞癌9、 巨細(xì)胞癌10、 癌肉瘤11、 肺母細(xì)胞瘤12、 類癌（1）典型類癌（2）不典型類癌13、 唾液腺腫瘤14、 黏液表皮樣癌15、 腺樣囊性癌16、 上皮一肌上皮癌（二）不同類型肺癌的生物性臨床特點(diǎn)（PPT9）如圖所示，圖為中央型肺癌CT影像圖。鱗癌、 小細(xì)胞癌中心型多見。（P

6、PT10）如圖所示，圖為周圍型肺癌CT影像圖。腺癌、 大細(xì)胞癌多為周邊型。腺癌的一個(gè)特殊亞型一細(xì)支氣管肺泡癌，來源于II型肺泡上皮和Clara細(xì)胞，可表現(xiàn)于單個(gè)結(jié) 節(jié)，多發(fā)結(jié)節(jié)，有時(shí)表現(xiàn)于肺炎進(jìn)展的形式，從 一葉迅速擴(kuò)散到另一葉。細(xì)支氣管肺泡癌常常與吸煙無關(guān)，而可能發(fā)生在 既往有肺臟疾患的病人。小細(xì)胞肺癌起源于支氣管上皮和粘液腺的Kulchitsky細(xì)胞，癌細(xì)胞電鏡下常見到神經(jīng)內(nèi) 分泌顆粒，臨床常伴有異位內(nèi)分泌綜合征。小細(xì) 胞肺癌常常迅速擴(kuò)散到縱膈以及重要器官，一般 來說，相對(duì)非小細(xì)胞肺癌生存期較短，預(yù)后較差。三、臨床表現(xiàn)（一）癥狀1、原發(fā)灶的癥狀（1）刺激性干咳。（2）痰中帶血或血痰。（3）

7、胸痛。（4）發(fā)熱。（5）氣促。2、轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀（1）縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，侵犯喉返神經(jīng)出現(xiàn)聲 音嘶啞。（2）癌腫侵犯上腔靜脈，出現(xiàn)面、頸部水腫 等上腔靜脈壓迫綜合征表現(xiàn)。（3）癌腫侵犯胸膜引起胸膜腔積液，往往為 血性；大量積液可以引起氣促。（4）癌腫侵犯胸膜及胸壁，可以引起持續(xù)劇 烈的胸痛。（5）上葉尖部肺癌可侵入和壓迫位于胸廓入 口的器官組織，如第一肋骨、鎖骨下動(dòng)、靜脈、 臂叢神經(jīng)、頸交感神經(jīng)等，產(chǎn)生劇烈胸痛，上肢 靜脈怒張、水腫、臂痛和上肢運(yùn)動(dòng)障礙，同側(cè)上 眼臉下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、面部無汗等頸 交感神經(jīng)綜合征表現(xiàn)（霍納氏綜合征）Pancoast綜合征（肺尖腫瘤綜合征）。（6）近期出現(xiàn)的頭痛

8、、惡心、眩暈或視物不 清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征應(yīng)當(dāng)考慮腦轉(zhuǎn)移的可 能。（7）持續(xù)固定部位的骨痛、血漿堿性磷酸酶 或血鈣升高應(yīng)當(dāng)考慮骨轉(zhuǎn)移的可能。（8）右上腹痛、肝腫大、堿性磷酸酶、谷草 轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶或膽紅素升高應(yīng)當(dāng)考慮肝轉(zhuǎn) 移的可能。（9）皮下轉(zhuǎn)移時(shí)可在皮下觸及結(jié)節(jié)。10）血行轉(zhuǎn)移到其他器官可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移器官的 相應(yīng)癥狀。（二）體征1、多數(shù)肺癌患者無明顯相關(guān)陽性體征。2、 患者出現(xiàn)原因不明，久治不愈的肺外征象， 如杵狀指（趾）、非游走性肺性關(guān)節(jié)疼痛、男性 乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟(jì)失調(diào)、靜脈 炎等。3、 臨床表現(xiàn)高度可疑肺癌的患者， 體檢發(fā)現(xiàn)聲 帶麻痹、上腔靜脈梗阻綜合征、Horner征

9、、Pan coast綜合征等提示局部侵犯及轉(zhuǎn)移的可能。4、 臨床表現(xiàn)高度可疑肺癌的患者， 體檢發(fā)現(xiàn)肝 腫大伴有結(jié)節(jié)、皮下結(jié)節(jié)、鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大 等提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。四、輔助檢查（一）常規(guī)檢查1、胸部X線檢查2、 胸部CT檢查3、B型超聲檢查4、MRI檢查5、 骨掃描檢查6、PET-CT檢查（二）內(nèi)窺鏡檢查1、纖維支氣管鏡檢查2、 經(jīng)纖維支氣管鏡引導(dǎo)透壁穿刺縱隔淋巴結(jié)活 檢術(shù)（TBNA）和纖維超聲支氣管鏡引導(dǎo)透壁淋 巴結(jié)穿刺活檢術(shù)（EBUS-TBNA）3、 縱隔鏡檢查4、 胸腔鏡檢查（三）其他檢查技術(shù)1、痰細(xì)胞學(xué)檢查2、 經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物穿刺針吸活檢術(shù)（TTNA）3、 胸腔穿刺術(shù)4、 胸膜活檢

10、術(shù)5、 淺表淋巴結(jié)活檢術(shù)（四）血液腫瘤標(biāo)志物檢查1、 癌胚抗原 （careinoembryonicantigen,CEA）：目前血清中CEA的檢查主要用 于判斷肺癌預(yù)后以及對(duì)治療過程的監(jiān)測，對(duì)腺癌 更敏感。2、 神經(jīng)特異性烯醇化酶(neuronespecific enolase,NSE):是小細(xì)胞肺癌首選標(biāo)志物， 用于小細(xì)胞肺癌的診斷和治療反應(yīng)監(jiān)測。3、 胃泌素前體(ProGRP),對(duì)SCLC有較高的 敏感性和特異性。比神經(jīng)元特異性烯醇化酶更為 特異、敏感。4、細(xì)胞角蛋白片段19(cytokeratinfragment，CYFRA21-1):對(duì)肺鱗癌診斷的敏 感性、特異性有一定參考意義。5、鱗

11、狀細(xì)胞癌抗原(squarmous cellcarcinoma antigen，SCC):對(duì)肺鱗狀細(xì)胞癌 療效監(jiān)測和預(yù)后判斷有一定價(jià)值。(五)肺癌驅(qū)動(dòng)基因檢測驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)是肺癌研究的里程碑已發(fā)現(xiàn)肺癌驅(qū)動(dòng)基因：EGFR、HER-2、BRAF、KRAS、P13K、AKT1、MEK1、NRAS突變, 以及ALK重組和MET擴(kuò)增。表皮生 長因子 (epidermal growth factorreceptor.EGFR)突變一易瑞沙、特羅凱、凱美納。間變淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinaseALK）突變一克唑替尼。（PPT21）如圖所示，圖標(biāo)為370例中國肺腺癌和140例 日本肺

12、腺癌基因突變模式圖。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變率是根本原因，EGFR依然是亞裔腺癌最常 見的驅(qū)動(dòng)基因。五、診斷肺癌的完整診斷包括：定性診斷和分期診斷。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）2009年第 七版分期標(biāo)準(zhǔn)，肺癌的定性診斷與分期診斷如 下：（一）定性診斷1、原發(fā)腫瘤（T）。TX:原發(fā)腫瘤不能評(píng)估，或痰、支氣管沖洗液 找到癌細(xì)胞但影像學(xué)或支氣管鏡沒有可見的腫 瘤。T0:沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù)。Tis:原位癌。T1:腫瘤最大徑w3cm， 周圍被肺或臟層胸膜 所包繞，支氣管鏡下腫瘤侵犯沒有超出葉支氣管（即沒有累及主支氣管）。T1a:腫瘤最大徑w2cm。T1b:腫瘤最大徑2cm且w3cm。T2:腫瘤大小或

13、范圍符合以下任何一項(xiàng)：腫瘤 最大徑3cm;但不超過7cm;累及主支氣管, 但距隆突2cm;累及臟層胸膜；擴(kuò)展到肺門 的肺不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺。T2a:腫瘤最大徑w5cm，且符合以下任何一 點(diǎn)：腫瘤最大徑3cm;累及主支氣管，但距 隆突2cm;累及臟層胸膜；擴(kuò)展到肺門的肺 不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺。T2b:腫瘤最大徑5cm且w7cm。T3:任何大小的腫瘤已直接侵犯了下述結(jié)構(gòu)之 一者：胸壁（包括肺上溝瘤）、膈肌、縱隔胸膜、 心包；或腫瘤位于距隆突2cm以內(nèi)的主支氣管, 但尚未累及隆突；或全肺的肺不張或阻塞性肺 炎。腫瘤最大徑7cm;與原發(fā)灶同葉的單個(gè) 或多個(gè)的衛(wèi)星灶。T4:任何大小

14、的腫瘤已直接侵犯了下述結(jié)構(gòu)之 一者：縱隔、心臟、大血管、氣管、食管、喉返 神經(jīng)、椎體、隆突；或與原發(fā)灶不同葉的單發(fā)或 多發(fā)病灶。2、區(qū)域淋巴結(jié)（N）。NX:區(qū)域淋巴結(jié)不能評(píng)估NO:無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N1:轉(zhuǎn)移至同側(cè)支氣管旁淋巴結(jié)和（或）同側(cè) 肺門淋巴結(jié)，和肺內(nèi)淋巴結(jié)，包括原發(fā)腫瘤直接 侵犯。N2:轉(zhuǎn)移至同側(cè)縱隔和 （或） 隆突下淋巴結(jié)。N3:轉(zhuǎn)移至對(duì)側(cè)縱隔、對(duì)側(cè)肺門淋巴結(jié)、同側(cè) 或?qū)?cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)。3、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）。MX:遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不能評(píng)估。M0:無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。M1:有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。M1a:胸膜播散（包括惡性胸膜積液、惡性心包 積液、胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)）；對(duì)側(cè)肺葉的轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。M1b:胸腔外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)

15、移。（二）分期診斷肺癌TNM分期有三種：（1）pTNM:手術(shù)后, 將標(biāo)本切下來以后進(jìn)行的分期，此分期最精確；（2）cTNM:未做手術(shù)，以輔助檢查，如TTNA、PET-CT、MRI等來進(jìn)行的分期；（3）rTNM:又稱再次分期，指治療后，病情有很大 進(jìn)展的分期。臨床上常用的TNM分期如下：0:Tis,NO,M0;IA:T1a,b,NO,MO;IB:T2a,NO,MO;IIA:T1a,bNIMO,T2aN1M0,T2bNOMO；IIB:T2N1MO,T3NOMO;IIIA:T1N2MO,T2N2MO,T3N1MO,T3N2MO,T4NOMO,T4N1MO;IIIB:T4N2MO,任何T,N3MO;I

16、V:任何T，任何N , M1a,b。我國衛(wèi)生部針對(duì)常見腫瘤在2O11年出臺(tái)了幾部診療指南：衛(wèi)生部肺癌診療指南（2O11），肝細(xì)胞肝癌規(guī)范化診治指南，結(jié)直腸癌規(guī)范化診 治指南， 乳腺癌診療規(guī)范 （2O11年版） ，食管 癌規(guī)范化診治指南，胃癌診療規(guī)范（2O11年版），胰腺癌診療規(guī)范（2O11年版）。非小細(xì)胞肺癌的分期治療模式一、概述目前綜合治理仍然是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 治療的主流。手術(shù)、化療、放療、靶向治療各有其適用范圍和 應(yīng)用時(shí)機(jī)。二、手術(shù)適應(yīng)證(1)非小細(xì)胞肺癌I、H期和部分皿a期(T3N1-2M0;T1-2N2M0;T4N0-1M0可完全 性切除)。(2)經(jīng)新輔助治療(化療或化療加

17、放療)后有效的N2期非小細(xì)胞肺癌。(3)部分皿b期非小細(xì)胞肺癌(T4N0-1M0) 如能局部完全切除腫瘤者，包括侵犯上腔靜脈、 其他毗鄰大血管、心房、隆凸等。(4)部分W期非小細(xì)胞肺癌，有單發(fā)對(duì)側(cè)肺 轉(zhuǎn)移，單發(fā)腦或腎上腺轉(zhuǎn)移者。(5)臨床高度懷疑肺癌的肺內(nèi)結(jié)節(jié)， 經(jīng)各種檢查無法定性診斷，可考慮手術(shù)探查。三、手術(shù)禁忌證(1)全身狀況無法耐受手術(shù)，心、肺、肝、腎等重要臟器功能不能耐受手術(shù)者。(2)絕大部分診斷明確的W期、大部分川b期和部分皿a期非小細(xì)胞肺癌。四、放療的原則(1)對(duì)根治性放療適用于KPS評(píng)分70分 的患者，包括因醫(yī)源性或/和個(gè)人因素不能手 術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌、不可切除的局部晚期非小

18、細(xì)胞肺癌。（2） 姑息性放療適用于對(duì)晚期肺癌原發(fā)灶和 轉(zhuǎn)移灶的減證治療。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn) 移灶手術(shù)切除患者可以進(jìn)行全腦放療。（3） 輔助放療適應(yīng)于術(shù)前放療、 術(shù)后切緣陽 性的患者，對(duì)于術(shù)后pN2陽性的患者，鼓勵(lì)參 加臨床研究。（4） 術(shù)后放療設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)參考患者手術(shù)病理報(bào) 告和手術(shù)記錄。（5） 放療通常聯(lián)合化療治療肺癌， 因分期、治療目的和患者一般情況的不同，聯(lián)合方案可選 擇同步放化療、序貫放化療。建議同步放化療方 案為EP和含紫衫類方案。（6） 接受放化療的患者， 潛在毒副反應(yīng)會(huì)增 大，治療前應(yīng)當(dāng)告知患者；放療設(shè)計(jì)和實(shí)施時(shí)， 應(yīng)當(dāng)注意對(duì)肺、心臟、食管和脊髓的保護(hù)；治療 過程中應(yīng)當(dāng)盡可能避

19、免因毒副反應(yīng)處理不當(dāng)導(dǎo) 致的放療非計(jì)劃性中斷。（7）建議采用三維適型放療（3DCRT）與調(diào) 強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）等先進(jìn)的放療技術(shù)。（8） 接受放療或放化療的患者， 治療休息期 間應(yīng)當(dāng)予以充分的監(jiān)測和支持治療。五、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）放療的適應(yīng)證I期不能接受手術(shù)治療的NSCLC患者。術(shù)后病理手術(shù)切緣陰性而縱隔淋巴結(jié)陽性（pN2）。對(duì)切緣陽性的患者，放療應(yīng)當(dāng)盡早開始。對(duì)于因身體原因不能接受手術(shù)的II-III期NSCLC患者，如果身體條件許可，應(yīng)當(dāng)給予適形 放療結(jié)合同步化療。對(duì)于有廣泛轉(zhuǎn)移的IV期NSCLC患者， 部分患 者可以接受原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的放射治療以達(dá)到 姑息減證的目的-骨轉(zhuǎn)移疼痛，

20、腦轉(zhuǎn)移。六、肺癌的藥物治療肺癌的藥物治療包括化療和分子靶向藥物治療。 化療分為：輔助化療；新輔助化療；姑息化療（維 持治療、解救治療）。靶向藥物治療：針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥；血管抑 制劑。（一）化療-NSCLC的圍手術(shù)期輔助化療完全切除的II-III期NSCLC， 推薦含鉑兩藥方案術(shù)后輔助化療3-4個(gè)周期。輔助化療始于患者術(shù)后體力狀況基本恢復(fù)正常，般在術(shù)后3-4周開始（二）新輔助化療對(duì)可切除的III期NSCLC可選擇含鉑兩藥、2個(gè)周期的術(shù)前新輔助化療。應(yīng)當(dāng)及時(shí)評(píng)估療效， 并注意判斷不良反應(yīng)，避免增加手術(shù)并發(fā)證。 手 術(shù)一般在化療結(jié)束后2-4周進(jìn)行。術(shù)后輔助治療應(yīng)當(dāng)根據(jù)術(shù)前分期及新輔助化療 療效，

21、有效者延續(xù)原方案或根據(jù)患者耐受性酌情 調(diào)整，無效者則應(yīng)當(dāng)更換方案。（三）不能手術(shù)切除的NSCLC的藥物治療 推薦放療、化療聯(lián)合，根據(jù)具體情況可選擇同步 或序貫放化療。同步治療推薦化療藥物為足葉乙甙/順鉑或卡 鉑（EP/EC）與紫杉醇或多西紫杉醇/鉑類。 序貫治療化療藥物見一線治療。（四）晚期NSCLC的藥物治療1）一線藥物治療 含鉑兩藥方案為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療；EGFR突變患 者，可選擇靶向藥物的治療；有條件者，在化療 基礎(chǔ)上可聯(lián)合抗腫瘤血管藥物。對(duì)一線治療達(dá)到疾病控制（CR+PR+SD）的患者， 有條件者可選擇維持治療。（2）二線藥物治療 可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶 向藥物EGF

22、R-TKI。(3)三線藥物治療可選擇EGFR-TKI或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。(五)肺癌化療的原則(1)KPSv60或ECOG2的肺癌患者不宜進(jìn)行化療。(2)白細(xì)胞少于3.0 x109/L,中性粒細(xì)胞少于1.5x109/L、血小板少于6x1010/L,紅細(xì)胞少于2x1012/L、 血紅蛋白低于8.0g/dl的肺癌患者原則上不宜化療。(3)肺癌患者肝、腎功能異常，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 超過正常值的2倍，或有嚴(yán)重并發(fā)證和感染、 發(fā)熱，出血傾向者不宜化療。(4)在化療中如出現(xiàn)以下情況應(yīng)當(dāng)考慮停藥 或更換方案：治療2周期后病變進(jìn)展，或在化療周期的休息 期中再度惡化者，應(yīng)當(dāng)停止原方案，酌情選用 其他方案；化療不良反應(yīng)達(dá)3-

23、4級(jí)，對(duì)患者生 命有明顯威脅時(shí)，應(yīng)當(dāng)停藥，下次治療時(shí)改用其 他方案；出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)證，應(yīng)當(dāng)停藥，下次治 療時(shí)改用其他方案。(5)必須強(qiáng)調(diào)治療方案的規(guī)范化和個(gè)體化。必須掌握化療的基本要求。除常規(guī)應(yīng)用止吐藥物 外，鉑類藥物除卡鉑外需要水化和利尿?；熀?每周兩次檢測血常規(guī)。(6)化療的療效評(píng)價(jià)參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng) 價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。七、NSCLC的分期治療(一)1期NSCLC的綜合治療(1)首選手術(shù)治療，包括肺葉切除加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)，可采用開胸或VATS等術(shù)式。(2)對(duì)于肺功能差的患者可以考慮行解剖性 肺段或楔形切除術(shù)加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。(3)完全切除的IA期肺癌患

24、者不適宜行術(shù)后輔助化療。(4)完全切除的IB期患者，不推薦常規(guī)應(yīng)用術(shù)后輔助化療。(5)切緣陽性的I期肺癌推薦再次手術(shù)。 其他任何原因無法再次手術(shù)的患者，推薦術(shù)后化療 加放療。(二)n期NSCLC的綜合治療(1)首選手術(shù)治療， 包括肺葉、 雙肺葉或全肺切除加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。(2)對(duì)肺功能差的患者可以考慮行解剖性肺 段或楔形切除術(shù)加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。(3)完全性切除的期非小細(xì)胞肺癌推薦術(shù) 后輔助化療。(4)當(dāng)腫瘤侵犯壁層胸膜或胸壁時(shí)應(yīng)當(dāng)行整 塊胸壁切除。切除范圍至少距病灶最近的肋骨上 下緣各2cm，受侵肋骨切除長度至少應(yīng)當(dāng)距腫 瘤5cm。(5)切緣陽性的U期肺癌推薦再次手術(shù)， 其他任

25、何原因無法再次手術(shù)的患者，推薦術(shù)后化 療加放療。(三)皿期NSCLC的綜合治療將局部晚期NSCLC分為可切除和不可切除兩大 類。1、皿期可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療原 則(1)T3N1的NSCLC患者，首選手術(shù)治療， 術(shù)后行輔助化療。(2)N2期肺癌患者的手術(shù)切除是有爭議的。 影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)單組縱隔淋巴結(jié)腫大、或兩組縱 隔淋巴結(jié)腫大但沒有融合估計(jì)能完全切除的病 例，推薦行術(shù)前縱隔鏡檢查，明確診斷后行術(shù)前 新輔助化療，然后行手術(shù)治療。(3) 一些T4N0-1的患者：1相同肺葉內(nèi)的衛(wèi)星結(jié)節(jié)：在新的分期中，此類 肺癌為T3期，首選治療為手術(shù)切除，也可選擇 術(shù)前新輔助化療，術(shù)后輔助化療。2其他可切

26、除之T4N0-1期非小細(xì)胞肺癌，可酌 情首選新輔助化療，也可選擇手術(shù)切除。如為完 全性切除，考慮術(shù)后輔助化療。如切緣陽性，術(shù) 后行放療和含鉑方案化療。(4)肺上溝瘤的治療：部分可手術(shù)患者，建 議先行同步放化療，然后再手術(shù)+輔助化療。 對(duì)于不能手術(shù)的肺上溝瘤，行放療加化療。2、皿期不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療 原則對(duì)于因身體原因不能接受手術(shù)的II-III期NSCLC患者，如果身體條件許可，應(yīng)當(dāng)給予適形 放療結(jié)合同步化療。在有治愈希望的患者，在接 受放療或同步放化療時(shí)，通過更為適行的放療計(jì) 劃和更為積極的支持治療，盡量減少治療時(shí)間的 中斷或治療劑量的降低。以下情況屬于不可切除：1影像學(xué)檢查提

27、示縱隔的團(tuán)塊狀陰影， 縱隔鏡檢 查陽性的非小細(xì)胞肺癌。2大部分的T4和N3的非小細(xì)胞肺癌。3T4N2-3的患者。4胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)、 惡性胸水和惡性心包積液的患 者，新分期已經(jīng)歸類為M1,不適于手術(shù)切除。 部分病例可采用胸腔鏡胸膜活檢或胸膜固定術(shù)。（四）W期NSCLC的治療W期肺癌在開始治療前， 建議先獲取腫瘤組織進(jìn) 行表皮生長因子受體（EGFR）是否突變的檢測， 根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略。W期肺癌以全身治療為主要手段， 治療目的為提 高患者生活質(zhì)量、延長生命。1、孤立性轉(zhuǎn)移W期肺癌的治療（1）孤立性腦轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可切除的 非小細(xì)胞肺癌，腦部病變可手術(shù)切除或采用立體 定向放射治

28、療，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則 進(jìn)行。（2）孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可切 除的非小細(xì)胞肺癌，腎上腺病變可考慮手術(shù)切 除，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進(jìn)行。3）對(duì)側(cè)肺或同側(cè)肺其他肺葉的孤立結(jié)節(jié)，可分別按兩個(gè)原發(fā)瘤各自的分期進(jìn)行治療。2、W期肺癌的全身治療(1)EGFR敏感突變的W期非小細(xì)胞肺癌， 推薦吉非替尼或厄洛替尼一線治療。(2)對(duì)EGFR野生型或突變狀況未知的W期 非小細(xì)胞肺癌，如果功能狀態(tài)評(píng)分為PS=O1,應(yīng)當(dāng)盡早開始含鉑兩藥的全身化療。對(duì)不適 合鉑類治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合化 療。(3)PS=2的晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)接受 單藥化療，但沒有證據(jù)支持對(duì)PS2的患者 使用細(xì)

29、胞毒類藥化療。(4)目前的證據(jù)不支持將年齡因素作為選擇 化療方案的依據(jù)。(5)一線化療失敗的非小細(xì)胞肺癌，推薦多 西紫杉醇、培美曲賽二線化療，以及吉非替尼或 厄洛替尼二線或三線口服治療。(6)評(píng)分為PS2的W期非小細(xì)胞肺癌，可酌情僅采用最佳支持治療。在全身治療基礎(chǔ)上針對(duì)具體的局部情況可以選 擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳谱C狀、提高生活 質(zhì)量。晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療一、近年來晚期NSCLC治療模式的變化（PPT2）如圖所示，圖為2008年晚期NSCLC治療模式 的變化：優(yōu)先考慮體力狀態(tài)；不區(qū)分組織學(xué)類型； 沒有EGFR基因突變檢測的推薦；一線治療沒有EGFR-TKI;沒有持續(xù)或換藥維持治療的推

30、薦。（PPT3）如圖所示，圖為2010年晚期NSCLC治療模式 的變化：仍優(yōu)先考慮體力狀態(tài)；仍不區(qū)分組織學(xué) 類型；沒有EGFR基因突變檢測的推薦；一線治 療開始推薦EGFR-TKI（EGFRM+）;沒有持續(xù) 或換藥維持治療的推薦。（PPT4）如圖所示，圖為2011年晚期NSCLC治療模式 的變化：組織學(xué)類型取代體力狀態(tài)；無論腺癌、 鱗癌，均推薦先檢測EGFR基因突變；EGFR基 因突變患者優(yōu)選EGFR-TKI;化療期間檢出突變 應(yīng)開始EGFR-TKI治療。（PPT5-6）如圖所示，圖為2014年晚期NSCLC治療模式 的變化：確定組織學(xué)類型前優(yōu)先考慮能否檢測基 因；應(yīng)盡可能先檢測EGFR與AL

31、K基因；多重 或新一代測序方法得到推薦；EGFRM+/ALK陰性 應(yīng)考慮ROS檢測。由于治療方案的多元化，還出現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)的三線治 療推薦。（PPT7）從2008年到2014年，根據(jù)NCCN指南涌現(xiàn)出一些治療晚期NSCLC的新藥，如順鉑、卡鉑、 紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、吉西他濱、依托 泊苷、伊立替康、長春花堿、絲裂霉素、異環(huán)磷 酰胺、培美曲秦、厄洛替尼、吉非替尼、貝伐單 抗等等。其中貝伐單抗不作為單一藥物使用。（PPT8）如圖所示，圖為NSCLC的治療演變。從1999年-2006年組織學(xué)驅(qū)動(dòng)的選擇，到2010年以致癌 驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)的各項(xiàng)研究，表明了晚期NSCLC治療已經(jīng)進(jìn)入到了基因分型的個(gè)體

32、化時(shí)代。二、晚期NSCLC的一線治療（PPT10）如圖所示，圖為1978年至2006年晚期非小細(xì) 胞肺癌的藥物治療史。1978年順鉑；1989年 卡鉑；1994年長春瑞濱；1999年多西紫杉醇；2003年多西紫杉醇和吉非替尼；2003年特羅 凱和培美曲塞；2006年貝伐單抗。從時(shí)間軸上 可以看出，治療方案從最佳支持治療，轉(zhuǎn)變?yōu)殂K 類單藥化療，再調(diào)整為雙藥聯(lián)合化療，到現(xiàn)在的 化療和靶向治療。（一）含鉑方案化療（PPT11）如圖所示，圖為一線含鉑兩藥化療方案一ECOG1594的模式圖。研究表明，順鉑+泰素、 順鉑+健擇、順鉑+泰索帝、卡鉑+泰素這 四種化療方案的中位生存期和總生存期相差不 大，四種

33、方案療效相當(dāng)。（PPT12）如圖所示，圖為NSCLC線含鉑兩藥化療的療 效現(xiàn)狀圖。 化療方案包括ECOG1594、SWOG9509 ILCP、EORTC，雖然方案不同， 但近期生存率均在35%左右，中位生存率在&10個(gè)月， 一年生存率在30%-40%。（PPT13）如圖所示， 圖為培美曲塞+順鉑與健擇+順鉑對(duì)皿期非小細(xì)胞肺癌治療療效的堆積對(duì)照試驗(yàn)JMDB。研究結(jié)果表明，培美曲塞對(duì)非鱗癌和 鱗癌的療效有顯著差異，培美曲塞對(duì)非鱗癌的療 效非常好；而健擇對(duì)非鱗癌和鱗癌的療效相同。 因此，可以看出，不同的組織學(xué)類型之間對(duì)化療 藥物療效有區(qū)別。Scagliotti等進(jìn)行的皿期試驗(yàn)： 順鉑+吉西他

34、濱對(duì)比順鉑+培美曲塞，治療未經(jīng)化療過的晚 期NSCLC患者的療效，兩組在OS和PFS上均 無差異。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，非鱗癌患者更能從順鉑+培美曲塞中獲益， 鱗癌更能從順鉑/吉西他濱中獲益。第一次提示了不同組織學(xué)類型間的生存差 異。Socinski等評(píng)估了nab-紫杉醇聯(lián)合卡鉑與溶 劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期NSCLC患者的療效，在這項(xiàng)大型的川期試驗(yàn)中，nab-紫杉 醇聯(lián)合組似乎明顯改善鱗癌的客觀緩解率，而不 同治療組的OS無差異。NCCNNSCLC組推薦nab-紫杉醇+卡鉑方案作為身體狀況良好的NSCLC患者的一線治療方案?？偨Y(jié)：1、一線含鉑方案療效瓶頸，PFS 5-6個(gè)月、OS8-10個(gè)月

35、；2、JMDBJMDB :培美曲賽含鉑方案對(duì)于非鱗癌療效 更優(yōu)；3、含鉑方案普遍存在骨髓毒性，其他還有脫發(fā)、 神經(jīng)毒性等；4、含鉑化療對(duì)PS評(píng)分要求高， 部分病人無法 耐受；5、S1聯(lián)合順鉑也是一線方案之一（TCOG0701）。（二）一線突變患者用靶向藥1、抗血管生成藥物一貝伐單抗美國的ECOG4599證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合PC較之 單純PC方案，可以顯著提高RR（35%vs15%）、PFS（6.2vs4.5個(gè)月）以及OS（12.3vs10.3個(gè)月）。北美地區(qū)的AVAIL研究，GP聯(lián)合貝伐單抗與 單純GP對(duì)比，PFS有差異（6.7個(gè)月vs6.1個(gè)月），OS無差異。2014年ESMO建議，貝伐單抗用于

36、晚期非鱗癌、 無咳血、抗凝治療以及腦轉(zhuǎn)移（經(jīng)治患者除外） 的NSCLC.化療方案優(yōu)先選擇紫杉醇+CBP。2、NSCLQ的靶向治療（PPT18）如圖所示， 圖為針對(duì)370例中國肺腺癌患者與140例日本肺腺癌患者進(jìn)行的基因突變靶點(diǎn)的 研究。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)大概有10個(gè)左右。 對(duì)于亞洲人種來說，EGFR（表皮生長因子）突 變所占比例最高，在40%左右，而對(duì)于歐美人、 高加索人來說，EGFR突變只占10%左右。除 此之外，還有ALK突變、ROS突變、MET突 變、T790突變?cè)趤喼薇容^常見。（PPT19）如圖所示，圖為EGFR基因突變檢測的靶點(diǎn)。2004年發(fā)現(xiàn)了EGFR基因突變，尤其是在肺癌 患者

37、中。EGFR基因突變有幾種類型，通常我們 檢測EGFR基因突變的四個(gè)靶點(diǎn)：18、19、20、21。（PPT20）如圖所示， 圖為EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的基 因檢測模式圖。從圖中可以看出，對(duì)于EGFR突 變最敏感的是19靶點(diǎn)突變和21靶點(diǎn)突變。19突變的類型是缺失；21突變的類型是L858RL858R 和 L861XL861X；18突變的類型是G719A/SG719A/S；20突變的類型是D770_N771insNPGD770_N771insNPG 和 T790MT790M。(PPT21)如圖所示，圖為IPSS研究設(shè)計(jì)。針對(duì)EGFR-TKI基因突變做過很多著名的臨床 觀察，其中包括IPASS

38、研究。研究對(duì)象選的是 皿B或W期的非小細(xì)胞肺癌患者。分成了兩個(gè) 對(duì)照組，一組選擇的是吉非替尼，另外一組選擇 的是卡鉑+紫杉醇。主要研究的是無進(jìn)展生存PFS，以及客觀反映率PRR、總生存率OS、 安全性及耐受性、疾病相關(guān)癥狀、生活治療QOL，還有一些探索性研究，包括EGFR基因突 變、EGFR基因拷貝數(shù)目、EGFR蛋白表達(dá)。(PPT22)如圖所示， 圖為EGFR突變陽性與陰性患者的緩 解率。一共是四組對(duì)照，綠色柱狀圖代表使用吉 非替尼，黃色柱狀圖代表使用化療。從四組數(shù)據(jù) 可以看出，有EGFR基因突變的患者，無論使用 吉非替尼還是化療，均比無EGFR基因突變患者 的緩解率要高，其中使用吉非替尼的E

39、GFR基因 突變患者緩解率更高；無EGFR基因突變的患 者，使用化療比使用吉非替尼緩解率要高。 這個(gè) 試驗(yàn)，對(duì)臨床指導(dǎo)用藥有很大的意義(PPT23)如圖所示，圖為EGFR-TKI治療EGFR活化突變 患者的生存曲線。綠色代表使用吉非替尼，黃色 代表使用化療，實(shí)線代表有突變，虛線代表無突 變?？梢钥闯?，突變者使用吉非替尼的生存率最高，使用化療對(duì)于突變者和無突變者的生存率 相差不大。因此，在臨床上，如果還沒有檢測基 因突變的情況下，選擇化療是相對(duì)安全的。(PPT24)如圖所示， 圖為另外一項(xiàng)研究一OPTIMAL。選 擇的對(duì)象是未經(jīng)化療的皿B或W期EGFR基因突變患者，EGFR基因突變靶點(diǎn)在19或2

40、1點(diǎn)上。設(shè)計(jì)為兩組，一組使用特羅凱150mg/d，組使用吉西他濱+卡鉑。(PPT25)如圖所示，圖為OPTIMAL研究的PFS結(jié)果。結(jié) 果顯示，使用特羅凱的患者生存率在13.7個(gè)月，而使用吉西他濱+卡鉑化療的患者，生存 率在4.6個(gè)月。(PPT26)如圖所示，圖為OPTIMAL針對(duì)ITT總體人群的 生存率結(jié)果。結(jié)果顯示，使用特羅凱和使用化療 藥物的EGFR基因突變患者的總生存率，相差不 大。（PPT27）如圖所示，圖表為多項(xiàng)研究針對(duì)EGFR-TKI與化 療組的PFS和OS的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，近 年來的研究，PFS有顯著獲益，而OS無差異。 究其原因， 是因?yàn)镋GFR-TKI組與化療組患者均

41、使用了交叉治療。（PPT28）OS沒有獲益的主要原因，是由于后續(xù)治療的交 叉造成的影響。由于靶向治療副反應(yīng)低，EGFR-TKI組患者接受后續(xù)化療的比例偏低。由 此說明，靶向治療相對(duì)化療的副反應(yīng)要低很多。2013年ASCO發(fā)表了OPTIMAL研究的最終結(jié) 果：兩組中位生存期無差異：22.69月/28.85月；21例單純化療患者， 生存期11.7月；33例單純用厄洛替尼，生存期20.67月；94例 化療加厄洛替尼，生存期30.39月。結(jié)論：對(duì) 于EGFR突變的患者，TKI很重要；能接受兩 種治療的比單種治療的生存期更長。（PPT30）如圖所示，圖為EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制。T790M突變（占

42、50-60%）:EGFR基因20號(hào) 外顯子，即酪氨酸激酶活化域的790位蘇氨酸 殘基被蛋氨酸取代，形成位阻效應(yīng)，影響了EGFR-TKI預(yù)期靶點(diǎn)的結(jié)合。c-MET擴(kuò)增：c-MET基因擴(kuò)增激活ErbB3-p13k信號(hào)途徑，使得腫瘤細(xì)胞可以繞過被抑制的EGFR磷酸化激酶通路，通過細(xì)胞膜上的c-MET受體磷酸化激酶啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而逃 避TKI藥物的殺傷作用。其他機(jī)制：腫瘤微環(huán)境改變，如上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等；EGFR旁路信號(hào)通路的激活。盡管一代EGFR-TKIs明顯提高了緩解率和無進(jìn) 展生存期，但是對(duì)治療的耐藥也不可避免的出 現(xiàn)。對(duì)于許多患者（49%）而言，耐藥是由于T790M獲得性

43、突變?cè)斐傻?。為了研究這種耐藥機(jī) 制，研究人員研發(fā)了一些可以選擇性結(jié)合 T790MT790M 的新一代TKIsTKIs，使2線治療的緩解 率達(dá)到了將近60%。針對(duì)性藥物有： CO-1686CO-1686，AZD9291AZD9291 ，HM61713HM61713。2014年ASCO年會(huì)上公布的一項(xiàng)正在進(jìn)行中的1/H期試驗(yàn)的結(jié)果顯示，針對(duì)T790M突變的 藥物一CO1686，腦轉(zhuǎn)移的患者的總緩解率為58%。經(jīng)過12個(gè)月的隨訪后，中位PFS尚未 達(dá)到，存活率將近78%。試驗(yàn)中不良反應(yīng)很少， 而且很輕微，最常見的是惡心和高血糖癥。33%的患者存在明顯的1/2級(jí)惡心，53%的患者出 現(xiàn)了高血糖癥， 其

44、中22%的患者為3級(jí)。所有 級(jí)別的腹瀉的發(fā)生率為23%，只有4%的患者 出現(xiàn)了明顯的皮疹。在一個(gè)大型的I期試驗(yàn)中，199例EGFR突變 的非小細(xì)胞肺癌患者使用5種不同劑量（范圍 在20240mg）的AZD9291進(jìn)行治療?；颊?的年齡的中位數(shù)為60歲，亞洲人占65%，白 種人占32%。穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移的患者未從研究當(dāng) 中排除。確認(rèn)T790M突變的患者有89人， 總 緩解率為64%（95%CI;53%74%），疾 病控制率為96%。在進(jìn)行分析時(shí)，持續(xù)緩解時(shí) 間的中位數(shù)還未計(jì)算出來，最長的持續(xù)緩解時(shí)間 大于8個(gè)月。最常見的不良反應(yīng)主要有低級(jí)的 腹瀉（30%），皮疹（24%）和惡心（仃 ） 。16%的患

45、者出現(xiàn)了3/4級(jí)不良反應(yīng)，其中6位 患者需要減少劑量。據(jù)報(bào)道，5位患者出現(xiàn)了 間質(zhì)性肺病，其中大多數(shù)患者（n=4）應(yīng)用AZD9291的劑量是160mg，經(jīng)治療后未出現(xiàn)死亡。針對(duì)ALK基因突變的藥物一克唑替尼：約150名ALK陽性晚期NSCLC患者中， 客觀緩解率為60%，PFS為9.7個(gè)月，該藥物在PFS和緩 解率方面優(yōu)于二線多西他賽或者培美曲塞。 另外 一種ALK抑制劑ceritinib（LDK378），在 大多數(shù)晚期ALK陽性NSCLC患者中誘導(dǎo)了持 續(xù)性的反應(yīng)，包括那些對(duì)克唑替尼耐藥的病人。約70%病人對(duì)ceritinib有反應(yīng)， 在克唑替尼耐藥亞組人群中，總體緩解率達(dá)到73%。ceri

46、tinib可以穿過血腦屏障，有中樞神經(jīng)系統(tǒng) 疾病的患者也有反應(yīng)。近期，ceritinib獲得 了FDA的批準(zhǔn)。針對(duì)MET基因突變的藥物一克唑替尼：7%的NSCLC患者存在MET基因擴(kuò)增， 是主要的致瘤 驅(qū)動(dòng)因子。主要存在于吸煙的患者中。MET通路的調(diào)節(jié)異常提示NSCLC預(yù)后差。MET和EGFR在NSCLC中經(jīng)常是共同表達(dá)、共同激活 的。對(duì)EGFR-TKI存在獲得性抵抗的肺癌中經(jīng)常 存在MET擴(kuò)增。丹佛科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院胸部 腫瘤科主任D. RossCamidge醫(yī)生指出，2014年ASCO他公布了克唑替尼在治療MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌患者的療效的原始1期試驗(yàn)的首 個(gè)結(jié)果。MET中度表達(dá)組中，4

47、位患者病情穩(wěn) 定，1位部分緩解，而MET高表達(dá)組中，3位 部分緩解，1位完全緩解。MET低、中、高表 達(dá)組中的目標(biāo)部分緩解率分別為0%,17%和67%。MET中度表達(dá)和高表達(dá)的患者中， 這些 緩解都是持久的。針對(duì)ROS1重排的藥物一克唑替尼：僅1-2%的NSCLC存在ROS1基因重排。來自馬薩諸塞州人 民醫(yī)院的Shaw教授2014年在NEngIJMed發(fā) 表論述， 共50例ROS1陽性的NSCLC患者， 口服克唑替尼，總緩解率72%。療效持續(xù)時(shí)間17.6月，治療后1年生存率85%。主要不良 反應(yīng)是視覺障礙、腹瀉、惡心和水腫。綜上所述，克唑替尼是一種口服的小分子絡(luò)氨酸 激酶抑制劑，具有抗ALK、

48、ROS1和MET原癌 基因的活性。（PPT38-39）如圖所示，圖為肺癌聯(lián)盟大會(huì)上發(fā)布的一項(xiàng)新的 觀察。此項(xiàng)觀察將觀察對(duì)象分為了三類：有驅(qū)動(dòng) 基因者、無驅(qū)動(dòng)基因者、有驅(qū)動(dòng)基因并使用靶向 治療者。觀察結(jié)果顯示：有驅(qū)動(dòng)基因而沒有使用靶向治療的生存率為2.4年，無驅(qū)動(dòng)基因的生 存率為2.1年，有驅(qū)動(dòng)基因并使用靶向治療的 生存率為3.5年。這是目前生存率最好的治療 方案。小細(xì)胞肺癌的治療一、流行病學(xué)大城市人群中肺癌發(fā)病呈現(xiàn)新趨勢(shì)： 年輕人 發(fā)病明顯增多；女性的肺癌發(fā)病率上升尤其明 顯，高溫油煙、包括路邊炸烤等成為新的元兇； 肺癌患者中很多和駕車有關(guān)。吸煙和肺癌： 吸煙引起病人肺細(xì)胞中的DNA以較高的速

49、度發(fā)生變異， 血液中0GG1修復(fù)酶活 動(dòng)遲緩的吸煙者比修復(fù)酶正常的吸煙者患上肺 癌的機(jī)率高10倍，比修復(fù)酶正常而又不吸煙的 人高120倍。（摘自以色列魏茨曼科學(xué)院的DNA修復(fù)學(xué)科學(xué)家茲威-利伍尼）二、概述小細(xì)胞肺癌（SCLC）占全部肺癌的12%-25%;多數(shù)小細(xì)胞肺癌的發(fā)生可歸咎于吸 煙；主要發(fā)生在主支氣管和葉支氣管，約70%為 肺門周圍腫塊；小細(xì)胞肺癌是分化差的神經(jīng)內(nèi)分 泌癌，常出現(xiàn)腫瘤伴隨癥狀；小細(xì)胞肺癌生長快， 且容易很快的擴(kuò)散到其它器官；對(duì)放、化療敏感。三、臨床表現(xiàn)（一）局部癥狀： 由于中心型常見，所以刺激性咳嗽、呼吸困難常見（二）早期轉(zhuǎn)移癥狀：50%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（三）肺外表 現(xiàn)：神經(jīng)系

50、統(tǒng)副腫瘤 綜合征（para neoplastic n eurologicalsyndromes,PNS），肺癌最多（44.1%），特別是小細(xì)胞肺 癌。1、 肌無力：Lambert-Eaton肌無力綜合征（Lam-bert一Eat on myasthe nic syndrome，LEMS）,伴癌率為50%-87%。SCLC）是 與LEMS最常相關(guān)的腫瘤，其在所有伴癌性LEMS中占68%-86%。2、面部潮紅：異位促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH引 起。3、皮膚色素沉著： 異位促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH或促黑色素刺激激素MSH分泌。4、男性乳房發(fā)育：異位促性腺激素分泌。四、臨床分期（一）肺癌治療前的臨床分期

51、方法1、影像學(xué)檢查（1）CT全面提供有關(guān)肺原發(fā)病灶、胸內(nèi)淋 巴結(jié)、胸膜、胸壁和上腹部的解剖信息，且費(fèi)用 較低，但診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定局限性（敏感性和特異性均為70%左右）；2）MRI是CT有益的補(bǔ)充，尤其是排除顱 腦轉(zhuǎn)移病灶時(shí)；（3）PET-CT診斷肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方 面的靈敏度和特異性高，且對(duì)胸外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能做 出相應(yīng)的臨床判斷；在定位準(zhǔn)確方面又進(jìn)一步。2、有創(chuàng)性（1） 電視胸腔鏡和電視縱隔鏡技術(shù)用于肺癌 治療前N分期的臨床價(jià)值已經(jīng)得到胸外科和腫 瘤專家的肯定。（2） 縱隔鏡手術(shù)是目前肺癌臨床分期手段中 敏感性和特異性最高的檢查方法，也是判斷肺癌 縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的最準(zhǔn)確方法。（二

52、）小細(xì)胞肺癌的分期TNM分期適合SCLC的分期。局限期（LD）:腫瘤在一側(cè)胸腔內(nèi)，可出現(xiàn)同 側(cè)肺門淋巴結(jié)、雙側(cè)鎖骨上窩淋巴結(jié)及縱隔淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移，包含同側(cè)胸水。廣泛期（ED）:超過LD的范圍五、2015.V1版的NCCN小細(xì)胞肺癌指南對(duì)于所有SCLC患者，化療是治療的基本組 成；手術(shù)切除的病人推薦輔助化療；對(duì)于局限期SCLC和PS較好（0-2）的病人，推薦化療同 步胸部放療（1級(jí)）；對(duì)于廣泛期病人，推薦單 獨(dú)化療，不過也有對(duì)某些病人為了緩解癥狀使用 放療；對(duì)于廣泛期和腦轉(zhuǎn)移病人，可在全腦放療 之前或之后給予化療， 取決于病人是否有神經(jīng)病 學(xué)癥狀。單藥或者多藥聯(lián)合方案在SCLC患者中都 有應(yīng)用；依

53、托泊苷和順鉑（EP）方案是最常用 的初始聯(lián)合化療方案，該方案取代了烷化劑/蔥環(huán)類為基礎(chǔ)的方案，基于其在局限期疾病中療 效和不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)；EP同步胸部放療推薦用 于治療局限期SCLC病人 （1級(jí)） 。在聯(lián)合胸部放療時(shí)，EP使食管炎、肺部毒性和 血液學(xué)毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加；對(duì)于同步化放療的病人 不推薦使用骨髓生長因子；在臨床實(shí)踐中，卡鉑 通常取代順鉑以降低嘔吐、神經(jīng)病變和腎病的風(fēng) 險(xiǎn)，但是會(huì)造成骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)增加； 臨床試驗(yàn) 表明順鉑和卡鉑方案的療效相當(dāng)。（一）IP方案用于廣泛SCLC有很多聯(lián)合方案在廣泛期SCLC中進(jìn)行評(píng) 估，但支持其優(yōu)于EP方案的證據(jù)都很少一致。 伊立替康和鉑類藥物的聯(lián)合對(duì)EP方案

54、提出了最大的挑戰(zhàn)。一項(xiàng)日本進(jìn)行的III期研究表明伊立替康+順鉑帶來的中位生存期為12.8個(gè)月，而EP方案為9.4個(gè)月（p=0.002）。但 是，之后美國進(jìn)行的兩個(gè)大型皿期研究也是比較 了伊立替康+順鉑對(duì)比EP方案，并未發(fā)現(xiàn)緩 解率和OS的差異。一項(xiàng)III期試驗(yàn)（n=220） 發(fā)現(xiàn)伊立替康+卡鉑相比于卡鉑+口服依托 泊苷對(duì)于OS有輕微的改善（8.5vs7.1個(gè)月，p=0.04）?；谶@些發(fā)現(xiàn)，NCCN指南添加了卡 鉑+伊立替康方案用于廣泛期疾病的治療。（二）三要方案沒有獲益很多策略被評(píng)估用以改善廣泛期SCLC患者的結(jié)局，包括添加第三種藥物到標(biāo)準(zhǔn)兩藥方案 中。添加異環(huán)磷酰胺（或者環(huán)磷酰胺+一種蔥 環(huán)類）到EP方案中顯示一定程度的生存優(yōu)勢(shì)。 但是，這些發(fā)現(xiàn)都不是很一致，而且添加一種烷 化劑，伴或不伴蔥環(huán)類，都會(huì)顯著增加血液學(xué)毒性。同樣添加紫杉醇到順鉑或卡鉑+依托泊苷 中，在II期試驗(yàn)中顯示出一定希望，但在III期試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)能改善生存， 還會(huì)增加毒性。在4-6個(gè)周期后維持治療或者鞏固化療可以輕微 延長緩解期，但是不改善生存，毒性風(fēng)險(xiǎn)還增加。（三）抗血管生成治療不推薦抗血管生成治療也在SC