硫酸頭孢喹肟的合成工藝方法分析

1、    硫酸頭孢喹肟的合成工藝方法分析    江治武摘 要：硫酸頭孢喹肟又名硫酸頭孢喹諾、頭孢喹咪，是動物專用第四代頭孢類抗生素，其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、藥動學(xué)優(yōu)良，具有良好的藥理學(xué)性質(zhì)。硫酸頭孢喹肟被廣泛用于動物呼吸道、下呼吸道感染等多種嚴(yán)重感染疾病，目前，國內(nèi)外在硫酸頭孢喹肟的合成中普遍收率低，本文通過介紹頭孢菌素類藥物的作用機(jī)制和研究進(jìn)展，分析硫酸頭孢喹肟在合成中存在的問題，以研究最佳合成工藝條件，實現(xiàn)該產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞：硫酸頭孢喹肟；合成工藝前言硫酸頭孢喹肟的制備原料主要有頭孢噻肟酸、7-氨基頭孢烷酸，不同的溶劑種類、時間、溫度、原料配比

2、對硫酸頭孢喹肟有不同的影響。硫酸頭孢喹肟在合成時，根據(jù)原料的不同，可選擇的合成路線有多種。在實際生產(chǎn)制備中，除了根據(jù)其臨床用途選擇合適的工藝外，還要在各個反應(yīng)條件上進(jìn)行適當(dāng)?shù)膬?yōu)化。此外，充分考慮到硫酸頭孢喹肟在臨床上的用途，相關(guān)人員需要重視其長效注射液的研究，以全面提高硫酸頭孢喹肟的產(chǎn)率極其應(yīng)用價值。1 硫酸頭孢喹肟的合成工藝概況1.1 頭孢菌素類抗生素簡介頭孢菌素是在1956年頭孢菌素的培養(yǎng)液中分離出來頭孢菌素c，通過結(jié)構(gòu)改造得到的-內(nèi)酰胺抗生素。在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出抗菌作用，與青霉素類抗生素相比，不易引發(fā)過敏反應(yīng)，且具有良好的抗菌活性。自1962年頭孢噻吩被人們關(guān)注，該類藥劑就進(jìn)入了快速發(fā)展

3、的進(jìn)程中，頭孢菌素的第四代產(chǎn)品已應(yīng)用到臨床中，第五代第五代頭孢菌素頭孢吡普、頭孢洛林酯也經(jīng)歷不斷地研發(fā)，將逐漸投入到臨床使用中。自頭孢菌素類藥物問世，市場上已有60多個品種，每一代頭孢菌素在穩(wěn)定性、毒性上各有不同，適用范圍也有差異?？傮w來說，頭孢菌素的后一代往往比前一代性能更優(yōu)越、應(yīng)用價值更高。例如，第三代頭孢菌素與前兩代相比具有抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣，對革蘭陽性、陰性菌均具有較強(qiáng)的作用。第四代頭孢菌素則對抗g+菌、厭氧菌方面性能更好，且可作為第三代頭孢菌素的替代藥。近年來，頭孢菌素在臨床治療中抗感染類藥物中一直占據(jù)主要地位，其高效、抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、過敏反應(yīng)少見等特性在臨床上表現(xiàn)優(yōu)異，也受

4、到了醫(yī)生和患者的歡迎。未來頭孢菌素還將在抗感染藥物中占據(jù)主要作用，一些新的頭孢菌素應(yīng)用也將越來越廣泛。1.2 硫酸頭孢喹肟簡介硫酸頭孢喹肟是二十世紀(jì)八十年代開發(fā)的第四代動物專用頭孢類抗生素，其硫酸鹽性質(zhì)穩(wěn)定，可制成制劑，便于保存及運(yùn)輸。硫酸頭孢喹肟抗菌活性極強(qiáng)、藥代動力學(xué)特征優(yōu)良、毒副作用小，且易被動物體組織吸收。硫酸頭孢喹肟還具有耐酶性，對臨床上多種重要細(xì)菌染色體和質(zhì)粒編碼的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。目前硫酸頭孢喹肟已用于批準(zhǔn)用于豬、牛的呼吸道細(xì)菌感染等呼吸系統(tǒng)疾病，具有廣闊的應(yīng)用前景。硫酸頭孢喹肟的藥理學(xué)性質(zhì)可從抗菌活性、藥效學(xué)等方面考慮。研究表明，硫酸頭孢喹肟比鹽酸頭孢噻呋具有更強(qiáng)的抗菌活性，

5、其治愈率也遠(yuǎn)高于氨芐西林與氯唑西林。在藥效上，硫酸頭孢喹肟對乳房炎以及牛、馬、豬的敗血癥和毒血癥藥效良好。此外，用放射性標(biāo)志的硫酸頭孢喹肟藥動學(xué)表現(xiàn)優(yōu)異，在動物體內(nèi)的吸收迅速，生物利用度高。而在毒理性上，硫酸頭孢喹肟幾乎無蓄積毒性，具有頭孢類藥物毒性低，安全性高的特點。目前，硫酸頭孢喹肟在制劑種類和工藝上還不夠成熟，缺少對注射液的研究。為了使硫酸頭孢喹肟質(zhì)量更加穩(wěn)定且療效更加可靠，對長效硫酸頭孢喹肟注射液以及納米化透皮制劑、靶向制劑的研究十分必要。1.3 硫酸頭孢喹肟的國內(nèi)外合成現(xiàn)狀國內(nèi)外各種專利文獻(xiàn)中頭孢喹膀的合成路線較少，且缺少相關(guān)的工業(yè)化生產(chǎn)流程。在國內(nèi)，以青霉素鉀鹽為起始原料制備的方法

6、因價格低廉、操作簡單得到了較大規(guī)模應(yīng)用，但在環(huán)境保護(hù)、節(jié)約能源方面還存在許多的缺陷。硫酸頭孢喹肟的合成主要以氟利昂作為反應(yīng)溶劑，大量使用這種物質(zhì)，會對我國大氣臭氧層產(chǎn)生嚴(yán)重的破壞。盡管我國已明令禁止該種物質(zhì)作為硫酸頭孢喹肟的合成溶劑使用，但還是無法完全避免其對環(huán)境產(chǎn)生的影響。此外，一些研究中使用四氫呋喃合成硫酸頭孢喹肟，在后續(xù)處理上存在很大的問題。這是因為該種料液較為粘稠，在實驗完成后需經(jīng)歷復(fù)雜的后處理過程，一旦處理不當(dāng)，就會對實驗環(huán)境等造成危害。除了不夠環(huán)保，一些硫酸頭孢喹肟的合成工藝使用原料過大或采用部分昂貴的材料，不僅不利于降低副反應(yīng)產(chǎn)生的概率，還不利于提高產(chǎn)物收率以及實現(xiàn)全面的工業(yè)化生

7、產(chǎn)。2 硫酸頭孢喹肟合成工藝2.1 合成工藝的選擇美國在硫酸頭孢喹肟的合成工藝上研究較多，其專利公開的技術(shù)為實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。例如，用地位氨基與氨噻虧酸和三甲基碘娃焼、碘化鉀等反應(yīng)，得到產(chǎn)物頭孢喹廂。的位乙酷氧基在三甲基碘娃焼作用。前者焼娃化反應(yīng)試劑成本較高，且由于溶劑使用次數(shù)過多，在無水無氧條件下，使得操作難度大大增加。后者由于倍量的三甲基碘桂院和將近倍量的四氧喳啉的應(yīng)用，無法避免地產(chǎn)生了許多副產(chǎn)物，且這一方法原料用量過多，增加了工藝成本，同樣不適合工業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)。我國針對這一類藥劑也嘗試了不同的新方法。如以頭孢噻月虧酸為原料與四氧喹啉反應(yīng)，經(jīng)萃取后、脫色以及與硫酸進(jìn)行反應(yīng)得到所需

8、要的產(chǎn)物。但是該方法在反應(yīng)體系上較為復(fù)雜，操作難度大，得到的產(chǎn)物純度和色澤也往往達(dá)不到要求。硫酸頭孢喹肟的原料不同所采取的操作的工藝也不同，因此在選擇合成工藝時，要盡量在滿足產(chǎn)品質(zhì)量的同時，簡化操作步驟，降低成本。根據(jù)硫酸頭孢喹肟制備工藝的多年研究表明，以苯乙酰胺基氯甲基頭孢焼酸對甲氧基節(jié)酯為代表的合成頭孢類藥物的母核生產(chǎn)頭孢菌素時，產(chǎn)品收率更高、生產(chǎn)工藝更簡單、更溫和，投入更少，在進(jìn)行第四代頭孢菌素生產(chǎn)時，該方法表現(xiàn)出了良好的工藝優(yōu)勢，具有較大的發(fā)展?jié)摿Α?.2 合成工藝的優(yōu)化硫酸頭孢喹的制備受反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、酸化溫度等因素的影響。合適的反應(yīng)溫度除了要確保產(chǎn)物具有一定的純度，還要避免反應(yīng)

9、料液出現(xiàn)粘稠等現(xiàn)象。確定反應(yīng)溫度時要根據(jù)多次實驗數(shù)據(jù)，選擇理想的數(shù)值。反應(yīng)體系溫度過低時，分子的平均動能也較低，導(dǎo)致反應(yīng)速率及收率低，而反應(yīng)溫度過高，同樣會降低產(chǎn)物收率。在反應(yīng)時間上，由于反應(yīng)時間在一定程度上決定了反應(yīng)是否充分，因此適當(dāng)延長碘代反應(yīng)底物之間的接觸時間，可以對收率起到積極作用。酸化溫度影響了副反應(yīng)的發(fā)生，溫度偏高或偏低，副反應(yīng)發(fā)生的可能性增大，所產(chǎn)生的雜質(zhì)也越多，造成產(chǎn)物收率的下降。除了上述幾個因素外，其他因素如晶種的添加也會對反應(yīng)造成影響。加晶種時晶型比較均勻，為短粗的棒狀結(jié)晶，超聲后能分散幵，不加晶種時，晶體之間易形成部分團(tuán)聚，增加后續(xù)抽濾的難度。在硫酸頭孢喹的合成中，反應(yīng)溫

10、度等因素對其影響重大，為了有效提高產(chǎn)率，就要充分注意反應(yīng)條件的選擇和控制，為硫酸頭孢喹的順利生產(chǎn)打下基礎(chǔ)。2.3 合成工藝需注意的要點硫酸頭孢喹肟的注射劑研究是硫酸頭孢喹肟應(yīng)用的關(guān)鍵步驟。臨床上一般用其硫酸鹽制成乳劑或混懸劑。目前，關(guān)于這一產(chǎn)品的研究較少，其性能也亟待優(yōu)化?，F(xiàn)有的硫酸頭孢喹肟注射液作用時間短、注射頻率較高，在實際使用中有許多問題。在研究硫酸頭孢喹肟的合成工藝時，要將這一因素考慮在內(nèi)，在保證藥物穩(wěn)定性、療效，同時在此基礎(chǔ)上延長藥物在體內(nèi)的作用時間。例如，通過肌肉注射的方法使藥物在動物體內(nèi)形成儲庫，在一段時間內(nèi)，緩慢釋放藥物，保證血藥濃度的平穩(wěn)。同時，減少副作用的產(chǎn)生，提高產(chǎn)品的性能。結(jié)束語硫酸頭孢喹肟抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、毒副作用小，是性能優(yōu)良的一類抗菌藥物。硫酸頭孢喹肟的合成隨原料、反應(yīng)條件的不同，合成工藝以及產(chǎn)率都有較大的差異。要提高硫酸頭孢喹肟產(chǎn)率，實現(xiàn)工業(yè)化的生產(chǎn)，就要充分考慮原料結(jié)構(gòu)與價格、分離提純步驟及難度。此外，為了實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，硫酸頭孢喹肟的合成工藝需要在環(huán)境保護(hù)理念上得到相關(guān)的改進(jìn)，這不僅對未來這一產(chǎn)品的工業(yè)化意義重大