B淋巴細(xì)胞人衛(wèi)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)PPT課件

1、第一節(jié)第一節(jié) B細(xì)胞的分化發(fā)育細(xì)胞的分化發(fā)育第1頁/共40頁（一）（一）BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排的基因結(jié)構(gòu)及其重排編碼編碼BCR的基因在胚系階段以分隔的、數(shù)量眾的基因在胚系階段以分隔的、數(shù)量眾多的基因片段的形式存在，在多的基因片段的形式存在，在B細(xì)胞的分化發(fā)細(xì)胞的分化發(fā)育過程中，這些基因片段發(fā)生重排和組合，從育過程中，這些基因片段發(fā)生重排和組合，從而產(chǎn)生數(shù)量巨大、能識(shí)別特異性抗原的而產(chǎn)生數(shù)量巨大、能識(shí)別特異性抗原的BCR。第2頁/共40頁n重鏈基因位于第重鏈基因位于第14號(hào)染色體長臂，由編碼可號(hào)染色體長臂，由編碼可變區(qū)的變區(qū)的V、D、J基因片段和編碼恒定區(qū)的基因片段和編碼恒定區(qū)的C基因基因片段

2、組成；片段組成；n輕鏈基因分輕鏈基因分基因和基因和基因，分別定位于第基因，分別定位于第2號(hào)染色體長臂和第號(hào)染色體長臂和第22號(hào)染色體短臂，由編碼可號(hào)染色體短臂，由編碼可變區(qū)的變區(qū)的V、J基因片段和編碼恒定區(qū)的基因片段和編碼恒定區(qū)的C基因片基因片段組成；段組成；n輕重鏈每種基因片段是以多拷貝的形式存在。輕重鏈每種基因片段是以多拷貝的形式存在。BCR的胚系基因結(jié)構(gòu)的胚系基因結(jié)構(gòu)第3頁/共40頁4025人功能性人功能性BCR的基因片段數(shù)的基因片段數(shù)第4頁/共40頁(40)(4)(25)第5頁/共40頁BCR的基因重排及其機(jī)的基因重排及其機(jī)制制BCR胚系基因中被分隔開的基因片段通過基胚系基因中被分隔開

3、的基因片段通過基 因重排，形成因重排，形成VDJ（重鏈）或（重鏈）或VJ（輕鏈）（輕鏈） 連接后，再與連接后，再與C基因片段連接，進(jìn)一步加工、基因片段連接，進(jìn)一步加工、 組裝成有功能的組裝成有功能的BCR。Ig首先是重鏈發(fā)生基因首先是重鏈發(fā)生基因重排，隨后是輕鏈重排。重排，隨后是輕鏈重排。IgV區(qū)基因的重排主要是通過重組酶的作用區(qū)基因的重排主要是通過重組酶的作用 來實(shí)現(xiàn)的。來實(shí)現(xiàn)的。第6頁/共40頁重鏈可變區(qū)基因重排示意圖重鏈可變區(qū)基因重排示意圖VDCJVDJCCVDJ第7頁/共40頁重組激活酶重組激活酶特異性識(shí)別并切除特異性識(shí)別并切除V、(D)、J基因片段兩側(cè)的重組信號(hào)序列（基因片段兩側(cè)的重

4、組信號(hào)序列（recombination signal sequence，RSS）末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶將核苷酸插入到將核苷酸插入到DNA的斷端的斷端DNA外切酶、外切酶、DNA合成酶等合成酶等重組酶重組酶第8頁/共40頁第9頁/共40頁第10頁/共40頁第11頁/共40頁等位基因排斥和同種型排斥等位基因排斥和同種型排斥同種型排斥同種型排斥是指是指輕鏈和輕鏈和輕鏈之間的排斥，輕鏈之間的排斥，一個(gè)一個(gè)B細(xì)胞只能表達(dá)其中一種細(xì)胞只能表達(dá)其中一種鏈或鏈或 鏈。鏈。 等位基因排斥等位基因排斥是是指指B細(xì)胞中位于一對(duì)染色體上細(xì)胞中位于一對(duì)染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的輕

5、鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達(dá)，先重排成功的基因抑制了的基因得到表達(dá)，先重排成功的基因抑制了同源染色體上另一等位基因的表達(dá)。保證一同源染色體上另一等位基因的表達(dá)。保證一個(gè)個(gè)B細(xì)胞只表達(dá)一種輕鏈和一種重鏈。細(xì)胞只表達(dá)一種輕鏈和一種重鏈。 第12頁/共40頁n組合造成的多樣性組合造成的多樣性 n連接造成的多樣性連接造成的多樣性 n體細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有泽w細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有?（二）抗原識(shí)別受體（二）抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制多樣性產(chǎn)生的機(jī)制第13頁/共40頁4025人功能性人功能性BCR的基因片段數(shù)的基因片段數(shù)第14頁/共40頁第15頁/共40頁體細(xì)胞高頻突變體細(xì)胞高頻

6、突變 在已成熟在已成熟B細(xì)胞即已完成細(xì)胞即已完成V基因重排的基礎(chǔ)上基因重排的基礎(chǔ)上發(fā)生的，而且發(fā)生在抗原刺激后外周淋巴器官發(fā)生的，而且發(fā)生在抗原刺激后外周淋巴器官生發(fā)中心的生發(fā)中心的B細(xì)胞。細(xì)胞。主要方式是主要方式是點(diǎn)點(diǎn)突變，常發(fā)生在突變，常發(fā)生在V區(qū)的區(qū)的CDR區(qū)，區(qū)，不僅能增加不僅能增加BCR的多樣性，而且可導(dǎo)致抗體的的多樣性，而且可導(dǎo)致抗體的親和力成熟。親和力成熟。第16頁/共40頁B細(xì)胞的分細(xì)胞的分化化非抗原依賴期（骨髓）非抗原依賴期（骨髓）抗原依賴期（外周免疫器官）抗原依賴期（外周免疫器官）第17頁/共40頁（三）（三）B細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育部

7、位：部位：骨髓骨髓過程：過程：祖祖B細(xì)胞細(xì)胞前前B細(xì)胞細(xì)胞未成熟未成熟B細(xì)胞細(xì)胞成熟成熟 B細(xì)胞細(xì)胞 結(jié)果：結(jié)果：功能性功能性BCR的表達(dá)、自身免疫耐受的形成。的表達(dá)、自身免疫耐受的形成。第18頁/共40頁B第19頁/共40頁（四）（四）B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成細(xì)胞中樞免疫耐受的形成克隆清除克隆清除受體編輯受體編輯失能失能第20頁/共40頁第二節(jié)第二節(jié) B淋巴淋巴細(xì)胞的表面分子及其作細(xì)胞的表面分子及其作用用第21頁/共40頁 B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物細(xì)胞抗原受體復(fù)合物 B細(xì)胞共受體細(xì)胞共受體 協(xié)同刺激分子協(xié)同刺激分子 其他表面分子其他表面分子 第22頁/共40頁（一）（一）B細(xì)胞抗原受體細(xì)胞抗原受

8、體（B cell receptor，BCR）復(fù)）復(fù)合物合物第23頁/共40頁結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)：mIg-Ig/Ig(CD79a/CD79b)復(fù)合物復(fù)合物 功能：功能： mIg：B細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志，識(shí)別細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志，識(shí)別結(jié)合特結(jié)合特 異性異性Ag。 Ig/Ig：胞質(zhì)區(qū)含有免疫受體酪氨酸活化：胞質(zhì)區(qū)含有免疫受體酪氨酸活化 基序，基序，轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性抗原與轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性抗原與BCR結(jié)合結(jié)合 所產(chǎn)生所產(chǎn)生的信號(hào)。的信號(hào)。 第24頁/共40頁ITAM免疫受體酪氨酸活化基序（免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM），是由）

9、，是由氨基酸殘基組成的保守序列，該保守序列中的氨基酸殘基組成的保守序列，該保守序列中的酪氨酸殘基一旦被磷酸化，可募集酪氨酸蛋白酪氨酸殘基一旦被磷酸化，可募集酪氨酸蛋白激酶，啟動(dòng)激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。激酶，啟動(dòng)激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。第25頁/共40頁 CD19/CD21/CD81復(fù)合體復(fù)合體 CD19胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號(hào)；胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號(hào)； CD21即即CR2，可結(jié)合，可結(jié)合C3d，也是，也是EB病毒受體。病毒受體。 功能：提高功能：提高B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性，加強(qiáng)細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性，加強(qiáng)B細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)。細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)。（二）（二）B細(xì)胞共受細(xì)胞共受體體第26頁/共40頁第27頁/共40

10、頁B細(xì)胞活化需要雙信細(xì)胞活化需要雙信號(hào)號(hào)B細(xì)胞活化的第一信號(hào)細(xì)胞活化的第一信號(hào) BCR特異性結(jié)合抗原啟動(dòng)第一信號(hào)，經(jīng)由特異性結(jié)合抗原啟動(dòng)第一信號(hào)，經(jīng)由Ig/Ig傳導(dǎo)入胞內(nèi)，傳導(dǎo)入胞內(nèi)，B細(xì)胞共受體加強(qiáng)信號(hào)的細(xì)胞共受體加強(qiáng)信號(hào)的傳導(dǎo)；傳導(dǎo)；B細(xì)胞活化的第二信號(hào)（協(xié)同刺激信號(hào)）細(xì)胞活化的第二信號(hào)（協(xié)同刺激信號(hào)） 協(xié)同刺激分子：協(xié)同刺激分子：CD40/CD40L(Th)第28頁/共40頁（三）協(xié)同刺激分子（三）協(xié)同刺激分子 CD40 CD80和和CD86 其他黏附分子其他黏附分子第29頁/共40頁 CD40：表達(dá)于成熟表達(dá)于成熟B細(xì)胞，配體細(xì)胞，配體CD40L（CD154）表達(dá)于活化表達(dá)于活化T細(xì)胞

11、，細(xì)胞，CD40與與CD40L的結(jié)合是的結(jié)合是B細(xì)胞活化的第二信號(hào)，細(xì)胞活化的第二信號(hào)， 對(duì)于對(duì)于B細(xì)胞分化成熟和抗體產(chǎn)生起著十分細(xì)胞分化成熟和抗體產(chǎn)生起著十分 重要的作用。重要的作用。 CD80（B7.1）和和CD86（B7.2）：在靜在靜 息息B細(xì)胞不表達(dá)或細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá)，在活化低表達(dá)，在活化B細(xì)胞細(xì)胞 表達(dá)增強(qiáng)，其受體是表達(dá)于表達(dá)增強(qiáng)，其受體是表達(dá)于T細(xì)胞上細(xì)胞上CD28 和和CTLA-4，提供，提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào)。細(xì)胞活化的第二信號(hào)。 ICAM-1、LFA-1第30頁/共40頁第31頁/共40頁第32頁/共40頁（四）其他表面分子（四）其他表面分子 CD20：表達(dá)于除漿細(xì)胞外

12、的發(fā)育分化各：表達(dá)于除漿細(xì)胞外的發(fā)育分化各階段的階段的B細(xì)胞，在細(xì)胞，在B細(xì)胞增殖分化中起重要細(xì)胞增殖分化中起重要的調(diào)節(jié)作用。的調(diào)節(jié)作用。 CD22：抑制性受體，負(fù)調(diào)節(jié)：抑制性受體，負(fù)調(diào)節(jié)B細(xì)胞共受細(xì)胞共受體。體。 CD32（FcR）：FcRB亞型負(fù)反饋亞型負(fù)反饋調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化及抗體的分泌。細(xì)胞活化及抗體的分泌。第33頁/共40頁第三節(jié)第三節(jié) B淋巴淋巴細(xì)胞的亞群細(xì)胞的亞群第34頁/共40頁 CD5+B-1細(xì)胞細(xì)胞 少數(shù)；少數(shù)； 主要定居于腹膜腔、胸膜腔和腸道固有層中；主要定居于腹膜腔、胸膜腔和腸道固有層中； 無需無需Th細(xì)胞的輔助，主要產(chǎn)生低親和力的細(xì)胞的輔助，主要產(chǎn)生低親和力的IgM，能與多種不同的抗原表位結(jié)合，能與多種不同的抗原表位結(jié)合，表現(xiàn)為多反應(yīng)性；表現(xiàn)為多反應(yīng)性； 屬于固有免疫細(xì)胞，參與固有免疫；屬于固有免疫細(xì)胞，參與固有免疫； 能產(chǎn)生多種針對(duì)自身抗原的抗體，與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。能產(chǎn)生多種針對(duì)自身抗原的抗體，與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。 CD5-B-2細(xì)胞細(xì)胞 多數(shù)；多數(shù)； 主要定居于淋巴器官；主要定居于淋巴器官； 在在Th細(xì)胞的輔助下，產(chǎn)生高親和力的抗體，參與適應(yīng)細(xì)胞的輔助下，產(chǎn)生高親和力的抗體，參與適應(yīng)性體液免疫。性體液免疫。 第35頁/共40頁免疫記憶免疫記憶有有少少/無無第