GMP理念與FDA現(xiàn)場PAI經(jīng)驗分享

1、chincy2017.02GMP做什么用？反應(yīng)停事件：1959年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進(jìn)行了調(diào)查，于1961年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)?！?，使人們大為震驚。反應(yīng)停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。當(dāng)時有兩個大國沒有受到反應(yīng)停的影響。GMP做什么用？在日常的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過程中確保： 產(chǎn)品藥品： - 安全性安全性 - 有效性有效性 - 均一性均一性 - 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 藥品的質(zhì)量風(fēng)險：第一類是設(shè)計質(zhì)量風(fēng)險。在研發(fā)、臨床試驗中沒被發(fā)現(xiàn) “反應(yīng)停事件”。設(shè)計工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝?yán)щy。第二類是生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險。原料原因、

2、生產(chǎn)過程、貯運過程，漏檢錯判。第三類是用藥質(zhì)量風(fēng)險使用過程中誤用、錯用、濫用等或使用方法不正確。GMP做什么用？如何保證藥品生產(chǎn)過程減少污染和差錯：質(zhì)量源于設(shè)計（QbD理念）質(zhì)量源于生產(chǎn)（質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的，僅僅依靠檢驗來保證藥品質(zhì)量的想法是錯誤的）GMP查什么？1、質(zhì)量系統(tǒng)2、廠房設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備3、物料4、生產(chǎn)過程5、化驗室我們的任務(wù)GMP對藥品質(zhì)量的承諾，不是像傳統(tǒng)生產(chǎn)管理中以每一生產(chǎn)批為質(zhì)量保證單位，而是要確保每一支針、每一粒藥都必須安全、有效，這就是推行GMP的終極目標(biāo)。我們的任務(wù)1.寫要做的，做所寫的，記所做的。2.凡事依SOP，不能憑印象做事，不清楚的一定要問。3.填

3、寫記錄的時候，下筆前先停下想一想。4.對一切覺得不合理的情況需保持警惕。5.發(fā)現(xiàn)異常情況，立即匯報，不可隱瞞。6.允許犯錯，但不允許犯相同的錯誤。7.核對者必須對自己核對的內(nèi)容負(fù)責(zé)。8. 虛心學(xué)習(xí)，誠實做事，不可弄虛作假。我們的任務(wù)驗證空氣凈化系統(tǒng)驗證工藝用水系統(tǒng)驗證主要設(shè)備驗證清潔方法驗證生產(chǎn)工藝驗證質(zhì)量風(fēng)險管理我們的任務(wù)人員培訓(xùn)人員培訓(xùn)管理文件培訓(xùn)計劃培訓(xùn)的實施（記錄）考試與考核我們的任務(wù)質(zhì)量管理體系 變更管理偏差管理糾正預(yù)防措施年度產(chǎn)品回顧符合要求有效運行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識正確的能力正確的態(tài)度正確的方法我們面對的現(xiàn)狀我們面對的現(xiàn)狀 允許過去做的不好，不允許作假。 對

4、不懂GMP出現(xiàn)的不規(guī)范行為以教育為主。 對故意造假的行為堅決打擊。GMP檢查員如何做？一個成功的檢查員是怎樣的？對法律或相關(guān)法規(guī)熟知具有良好的溝通能力誠實、正直、堅持原則客觀能仔細(xì)檢查信息當(dāng)被出示與觀點相反證據(jù)時能真實改變原觀點不受外界其它因素干擾GMP檢查員如何做？一次不成功的審計員是怎樣的？對法律或相關(guān)法規(guī)不了解或不熟知缺乏判斷力思路混亂、無組織帶有主管臆想、固執(zhí)己見膚淺態(tài)度強(qiáng)蠻，溝通能力差易受外界其它因素干擾GMP檢查員如何做？現(xiàn)場檢查的基本步驟：進(jìn)入檢查區(qū)域；向受檢查部門說明要檢查的內(nèi)容；識別和確定檢查信息的收集來源和方式；通過面談、查閱文件和記錄、現(xiàn)場觀察等方式，收集檢查信息；確定收

5、集的檢查信息；驗證收集的檢查信息，形成檢查證據(jù)；依據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn)，判斷檢查證據(jù)，形成檢查發(fā)現(xiàn)；評價檢查發(fā)現(xiàn)，得出檢查結(jié)論。 GMP檢查員如何做？客觀證據(jù)收集的來源：與受檢查部門的責(zé)任人員面談；查閱現(xiàn)行的生產(chǎn)質(zhì)量管理文件；查閱各類生產(chǎn)質(zhì)量記錄，如批生產(chǎn)記錄、客戶投訴處理記錄、變更和偏差處理記錄、內(nèi)審記錄、產(chǎn)品檢驗原始記錄等等；查閱有關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文檔，如驗證草案和報告、年度自檢報告、環(huán)控報告、水系統(tǒng)監(jiān)測報告等；GMP檢查員如何做？面談的目的：確認(rèn)受檢查部門的人員對各自職責(zé)的熟悉程度；了解和確認(rèn)職能部門人員對企業(yè)執(zhí)行GMP要求的掌握情況；了解和掌握職能部門的人員對相關(guān)的程序文件要求了解程度和執(zhí)行情況；通

6、過面談，檢查員可解釋自己的檢查需求，引導(dǎo)面談對象，有效地開展自檢工作。 GMP檢查員如何做？面談的對象：為廣泛收集具有代表性的檢查信息，應(yīng)選擇合適的面談對象；除受檢查部門的負(fù)責(zé)人外，經(jīng)可能對不同層次和職能的人員進(jìn)行面談；面談的對象最好是業(yè)務(wù)直接工作人員，避免其他人員的干擾。 GMP檢查員如何做？面談的基本步驟：介紹自己；解釋面談的目的；用開放式提問獲取自檢項目的基本情況；對于回答用探索式的提問作出進(jìn)一步的反應(yīng)；尋找事實的客觀證據(jù)；運用自檢依據(jù)判斷檢查結(jié)果；用封閉式的提問確認(rèn)事實；記錄檢查發(fā)現(xiàn)；感謝對方的幫助與合作。 GMP檢查員如何做？面談注意的事項：選擇合適的面談對象；面談場所盡可能選擇面談

7、對象工作的場所進(jìn)行，避免在辦公室集中接受面談的檢查；面談時，應(yīng)根據(jù)面談對象的背景的不同區(qū)別對待，面談前需了解免談對象的工作職責(zé)、經(jīng)歷以及主要的業(yè)務(wù)情況；注意聆聽，盡可能理解面談對象的回答，對回答及時做出反饋，并盡可能避免作出不恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)；面談時應(yīng)注意現(xiàn)場氣氛，檢查員始終保持禮貌、友善的態(tài)度；面談的過程應(yīng)及時記錄，面談的結(jié)果應(yīng)予以歸納和評價；對于通過面談或取得檢查信息，必要時還應(yīng)通過其他方式進(jìn)行核實。 GMP檢查員如何做？提問的目的：通過提問，可以有目的和針對性的收集檢查所需信息；通過提問，便于檢查員控制檢查思路，提高檢查效率，可保證自檢計劃的有效執(zhí)行。GMP檢查員如何做？提問的方式：開放式提問

8、；封閉式提問；探索式提問；GMP檢查員如何做？開放式提問：要求面談對象解釋一些內(nèi)容，需要能得到較廣泛的回答。 對于自檢，公司的程序文件是怎么規(guī)定的？為什么2016年只進(jìn)行了一次自檢？今年的自檢是怎么安排的？怎么控制自檢過程？誰參加了自檢？這些自檢的記錄保存在那里？ GMP檢查員如何做？封閉式提問：可以用“是”或“不是”就能回答的提問方式 。你們有一個驗證管理程序嗎？這個程序是經(jīng)過批準(zhǔn)的嗎？那個唯一被記錄的顧客投訴是顧客寫信寄來的，對嗎？你們的返回產(chǎn)品處理程序沒有對返工處理的產(chǎn)品進(jìn)行復(fù)檢的規(guī)定，對嗎？ GMP檢查員如何做？探索式提問：圍繞檢查主題，展開討論以便獲得更多的檢查信息的提問方式。 一步

9、造粒機(jī)上的溫度控制和壓力表上的參數(shù)是關(guān)鍵的工藝參數(shù)，為什么要把一步造粒機(jī)上這兩類計量儀表不按A類計量器具管理而按照C類計量器具管理？在二更衣室里，要求進(jìn)入10萬級生產(chǎn)區(qū)域的人員需將手在消毒液中浸泡一分鐘，但我沒有看到計時鐘，請問員工怎么來控制手消毒的時間？ GMP檢查員如何做？提問時應(yīng)注意的事項：提問的目的要明確，時機(jī)要恰當(dāng)；提問時，表達(dá)要求準(zhǔn)確、清楚、層次分明、邏輯性強(qiáng)；提問的方式要根據(jù)自檢需要合理選擇，提高自檢的效率；注意觀察面談對象的神態(tài)表情，適時地表達(dá)謝意，與面談對象建立平等的、真誠的和友善的關(guān)系；努力理解面談對象的回答，不說有情緒的話。 GMP檢查員如何做？查閱文件和記錄的作用：通過

10、查閱文件，可以了解現(xiàn)行程序的要求，核實程序文件的執(zhí)行情況，已獲得實際運作和效果的自檢信息；查閱文件和記錄，可幫助自檢員了接受自檢部門過去發(fā)生的事實，有助于對以往的事實進(jìn)行調(diào)查和了解。GMP檢查員如何做？查閱文件和記錄應(yīng)注意的事項：要核實現(xiàn)行程序的有效性，了解工作崗位程序文件的使用、文件的執(zhí)行、文件的更改管理等情況。查閱記錄的真實性和可信度，對明顯不真實的記錄如：明顯涂改、編造、事后補(bǔ)記的記錄，不應(yīng)作為客觀證據(jù)；查閱記錄時，可現(xiàn)場觀察、面談或直接確認(rèn)等檢查方法驗證記錄的有效性；查閱記錄需注意連續(xù)性線索，對相關(guān)記錄作連續(xù)性檢查，較容易發(fā)現(xiàn)接口問題，查閱文件和記錄應(yīng)采用公正、隨機(jī)、有代表性的抽樣原則

11、，選取有代表性的樣本進(jìn)行自檢。GMP檢查員如何做？現(xiàn)場觀察的作用：以來判斷受檢查部門在實際工作中是否遵守程序文件要求，生產(chǎn)條件是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求;觀察有利于發(fā)現(xiàn)問題及分析問題的產(chǎn)生原因，有利于證實受檢查部門的執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有效性。 GMP檢查員如何做？現(xiàn)場觀察的區(qū)域：庫房；物料接受區(qū)（包括原輔料的取樣區(qū)域、不合格品的隔離區(qū)域、返回產(chǎn)品存放區(qū)域）；生產(chǎn)區(qū)域；實驗室；穩(wěn)定實驗室及、留樣間；水處理站；公用設(shè)備；更衣室；器具清洗室；員工休息室。 GMP檢查員如何做？現(xiàn)場觀察的幾個環(huán)節(jié)：文件；產(chǎn)品；工具和設(shè)備；區(qū)域；物料。GMP檢查員如何做？文件：所使用的程序文件是否是現(xiàn)行有效

12、版本？程序文件是否完整？有無缺頁和損壞的現(xiàn)象？程序文件保管如何，是否保管完好、整潔？程序文件有無非法更改的情況？ GMP檢查員如何做？產(chǎn)品：產(chǎn)品狀況如。是否保管完好、清潔？是否有破損和泄漏的情況？產(chǎn)品標(biāo)識是否完整、清晰？如產(chǎn)品名稱、批號、數(shù)量、有效期、質(zhì)量狀態(tài)。產(chǎn)品的存放是否符合存儲要求？GMP檢查員如何做？工具和設(shè)備：了解工具和設(shè)備的用途；工具設(shè)備是否清潔？是否完好？工具設(shè)備的標(biāo)識是否完整、清晰？如設(shè)備的型號、設(shè)備標(biāo)號等信息。設(shè)備狀態(tài)是否標(biāo)識完整、清晰、有效？如校驗狀態(tài)、運行狀態(tài)、維修狀態(tài)等。設(shè)備是否有現(xiàn)行的操作程序文件？操作人員是否可以得到相關(guān)操作程序文件？操作人員是否理解相關(guān)操作程序文件

13、的內(nèi)容和要求？ GMP檢查員如何做？區(qū)域：區(qū)域的衛(wèi)生狀況如何？滅蟲滅鼠裝置是否齊備？紫外燈、風(fēng)淋器、閉門器等裝置是否能正常使用？區(qū)域內(nèi)的廠房設(shè)施是否有損壞的情況？區(qū)域內(nèi)的狀態(tài)標(biāo)識是否清晰、完整和有效？放置設(shè)備或附近的程序文件或作業(yè)指導(dǎo)書，是否為有效版本？區(qū)域內(nèi)的有無安全警示。 GMP檢查員如何做？物料：了解物料的用途；物料的狀況是否清潔？有無破損等？質(zhì)量狀態(tài)如何？標(biāo)識是否完整、清晰？能否表明物料的名稱、數(shù)量、批號和質(zhì)量狀態(tài)？如果是危險物品是否有安全警告標(biāo)識或警示提醒？如何應(yīng)對GMP檢查？不要干擾官員檢查（講話、關(guān)門）回答問題時，不要一直試圖解釋已回答的問題（不可與官員爭論）不要不懂裝懂，猜答案

14、，我想我覺得大概可能 （實在不懂的就請懂的人回答，回答不出就說“我們的SOP有相關(guān)規(guī)定，我可以拿來看看”）如何應(yīng)對GMP檢查？回答問題時，也不能總依據(jù)SOP，否則會讓檢查官覺得大家不熟悉SOP每個崗位安排一名熟悉流程的員工，快速的回答可展現(xiàn)員工的熟練度當(dāng)員工不能回答官員的問題時，陪同人員應(yīng)該及時“解圍”如何應(yīng)對GMP檢查？不要當(dāng)著官員的面討論問題的答案問什么，就答什么，不要啰嗦，回答問題要有針對性等對方問完問題再回答，勿搶答聽清楚問題再回答，如果沒有聽清楚，可以讓官員再說一遍如何應(yīng)對GMP檢查？不要當(dāng)著官員的面討論問題的答案問什么，就答什么，不要啰嗦，回答問題要有針對性等對方問完問題再回答，勿

15、搶答聽清楚問題再回答，如果沒有聽清楚，可以讓官員再說一遍如何應(yīng)對GMP檢查？多個人回答同一個問題時，回答的口徑要一致聽清楚問題再回答，如果沒有聽清楚，可以讓官員再說一遍檢查官需要某文件時，拿文件的人要先翻一遍（有無貼紙條？有無漏填？）如何應(yīng)對GMP檢查？每個崗位安排一名熟悉流程的員工，聽清楚問題再回答，如果沒有聽清楚，可以讓官員再說一遍如果官員問“是不是？”“有沒有？”就直接回答，勿做解釋FDA現(xiàn)場PAI經(jīng)驗分享前2天人員分工：Translator/Escorts/Scribes/Smart Runners/Coaches/Staging Room support再次將注意事項準(zhǔn)備所有圖紙復(fù)習(xí)

16、MBR/IR/UDR/CAPA解說路線FDA現(xiàn)場PAI經(jīng)驗分享第1天9:00 FDA官員到廠，舉行首次會議，各部門負(fù)責(zé)人參會，官員自我介紹。企業(yè)介紹：公司歷史背景工廠布局車間布局組織架構(gòu)主要人員介紹產(chǎn)品信息工藝流程主要設(shè)備主要儀器Thanks9:30官員去倉庫檢查：供應(yīng)商、標(biāo)簽、采樣等10:37去車間檢查：工藝、設(shè)備、根據(jù)現(xiàn)場看到的情況調(diào)驗證文件4份、批次記錄3份、拒用原料清單、物料再驗記錄、天平校正記錄、清潔驗證1份FDA現(xiàn)場PAI經(jīng)驗分享第1天12:12出車間吃飯13:10進(jìn)化驗室：儀器、原始記錄15:00查純水系統(tǒng)15:30將明天要看的文件手寫在黑板上：兩年內(nèi)的DCC、偏差、OOS、Reject、培訓(xùn)記錄（微生物3人、分析4人、IPC3人），之后回賓館FDA現(xiàn)場PAI經(jīng)驗分享第2天9:00 FDA官員到廠，查QA職責(zé)、質(zhì)量主文件SOP、DCC SOP10:00 查DCC Logbook、偏差SOP10:30 查多份偏差調(diào)查11:00 再進(jìn)車間，看現(xiàn)場生產(chǎn)13:00 查設(shè)備/儀器驗證文件17:10 回賓館FDA現(xiàn)場PAI經(jīng)驗分享第3天9:00 FDA官員到廠，查人員的培訓(xùn)記錄10:50 查產(chǎn)品資料、HPLC驗證文件、分析方法1