膽管癌相關分子及其標記物研究進展

1、膽管癌相關分子及其標記物膽管癌相關分子及其標記物腫瘤科腫瘤科 黃曉燕黃曉燕Company Logo Contents膽管細胞癌1Click to add Title2Click to add Title3Click to add Title4Company Logo Company Logo l下段膽管癌(膽總管第二、三、四段)：自十二指腸上緣至十二指腸乳頭，占10-20l中段膽管癌(膽總管第一段)：自膽囊管開口處至十二指腸上緣，占10-25l肝門部膽管癌(上段膽管癌)：又稱Klatskin瘤，自左右肝管至膽囊管開口處，占50-75Company Logo Company Logo v尸檢資料

2、顯示膽管癌的發(fā)病率約為尸檢資料顯示膽管癌的發(fā)病率約為0.01%0.2%v美國膽管癌的年發(fā)病率約為十萬分之一二美國膽管癌的年發(fā)病率約為十萬分之一二v肝門部膽管癌占其中的肝門部膽管癌占其中的40%60%v膽管癌的發(fā)病率逐年升高膽管癌的發(fā)病率逐年升高 (1)真實發(fā)病率上升真實發(fā)病率上升 (2)診斷水平提高診斷水平提高v男性多于女性男性多于女性 3:2Company Logo v肝膽管結石肝膽管結石( hepatolithus, hepatolithiasis ) ：1/3的膽管癌合并膽管結石，膽管結石的膽管癌合并膽管結石，膽管結石5-10%發(fā)生膽管發(fā)生膽管癌癌v原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎(

3、primary sclerosing cholangitis) v先天性膽管囊性擴張癥先天性膽管囊性擴張癥(congenital choledochal cysts dilatation ) 2.8%28%發(fā)生癌變發(fā)生癌變v肝吸蟲肝吸蟲(華支睪吸蟲，華支睪吸蟲，Chinese liver fluke)感染感染v乙型肝炎、丙型肝炎乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染病毒感染v致癌劑致癌劑：釷、亞硝酸胺、異煙肼等：釷、亞硝酸胺、異煙肼等Company Logo v膽腸吻合術后膽腸吻合術后(biliary-enteric anastomosis )：包：包括經(jīng)十二指腸括約肌成形術括經(jīng)十二指腸括約肌成形術(tr

4、ansduodenal sphincteroplasty)、EST、膽總管十二脂腸吻合、膽總管十二脂腸吻合術術(choledochoduodenostomy) 和肝總管空腸吻和肝總管空腸吻合術合術(hepaticojejunostomy)，后者發(fā)生率略低，后者發(fā)生率略低 v其他其他：結、直腸切除術后，慢性傷寒：結、直腸切除術后，慢性傷寒( typhoid)帶帶菌者，潰瘍性結腸炎菌者，潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)Company Logo v局部浸潤：局部浸潤：l淋巴轉移：l腹腔種植：圍管浸潤肝組織，特別是肝門部膽管癌，深度可達5cm門靜脈緊靠于膽管后方，并被肝十二指腸韌帶

5、、Glisson鞘包裹，最易受侵曾有肝門部膽管癌種植于卵巢的報道，亦稱為krukenburg瘤向上浸潤肝門部LN并進入肝內，向下經(jīng)肝十二指腸韌帶LN、肝總動脈旁LN轉移至腹腔動脈旁LN，進一步轉移至腹主動脈旁LN；轉移至胰前、胰頭后LN進而侵及胰頭Company Logo v膽管癌的典型癥狀膽管癌的典型癥狀 1.黃疸 進行性、無痛性黃疸是膽管癌最重要、最突出的癥狀，常伴有全身搔癢、小便顏色加深，嚴重時出現(xiàn)白陶土樣便，50%患者出現(xiàn)皮膚瘙癢和體重減輕。 3.其他36%合并感染時出現(xiàn)典型的膽管炎表現(xiàn)2.膽道感染食欲不振、惡心嘔吐、乏力、消瘦、體重減輕、膽道出血Company Logo v膽管癌的典

6、型體征膽管癌的典型體征 1.膽囊腫大2.肝腫大中下段膽管癌查體可觸及腫大的膽囊，若不伴膽道感染Murphys征陰性。肝門部膽管癌膽囊縮小不可觸及。肋緣下可觸及肝臟，黃疸時間較長可出現(xiàn)腹水或雙下肢浮腫。 Company Logo v1 蛋白類標記物蛋白類標記物Company Logo v膽管癌栓中膽管癌栓中錨蛋白重復域錨蛋白重復域11（ANKRD11）表達水平均較原發(fā)灶顯著下降。最新的研表達水平均較原發(fā)灶顯著下降。最新的研究表明究表明ANKRD11與抑癌基因與抑癌基因P53為共激活為共激活因子，這些基因表達水平的改變提示癌栓因子，這些基因表達水平的改變提示癌栓腫瘤細胞有可能通過抑制自身凋亡來適應

7、腫瘤細胞有可能通過抑制自身凋亡來適應膽管內的堿性環(huán)境并維持增值。膽管內的堿性環(huán)境并維持增值。Company Logo v與腫瘤轉移關系密切的與腫瘤轉移關系密切的細胞外基質蛋白細胞外基質蛋白2（ECM2）在膽管癌樣本中的表達水平明顯）在膽管癌樣本中的表達水平明顯低于原發(fā)灶樣本。一般認為，惡性腫瘤的低于原發(fā)灶樣本。一般認為，惡性腫瘤的侵蝕轉移是一個動態(tài)連續(xù)的過程。而胞外侵蝕轉移是一個動態(tài)連續(xù)的過程。而胞外基質蛋白是腫瘤轉移的重要組織屏障，與基質蛋白是腫瘤轉移的重要組織屏障，與之相關基因的表達水平降低會直接導致腫之相關基因的表達水平降低會直接導致腫瘤細胞轉移能力的增強。瘤細胞轉移能力的增強。Comp

8、any Logo v膽管癌樣本中膽管癌樣本中BAX基因基因的表達水平顯著低的表達水平顯著低于原發(fā)灶，蛋白凋亡家族成員于原發(fā)灶，蛋白凋亡家族成員BCL2蛋白相蛋白相關關X蛋白（蛋白（BAX），它與），它與BAK一起被認為一起被認為是啟動細胞凋亡的必需信號。是啟動細胞凋亡的必需信號。Company Logo v2 癌基因及抑癌基因癌基因及抑癌基因Company Logo vRas 癌基因癌基因: Ras 癌基因編碼癌基因編碼21 000 蛋白蛋白質，質， 與與 G 蛋白有關，蛋白有關， 并且具有并且具有 GTP 酶的酶的活性?；钚?。Ras 基因產(chǎn)物可受自發(fā)性或化學性基因產(chǎn)物可受自發(fā)性或化學性致癌的

9、單點突變而激活，致癌的單點突變而激活， 導致產(chǎn)生表型的導致產(chǎn)生表型的惡性表現(xiàn)。惡性表現(xiàn)。 v Kras 基因點突變在膽管癌形成過程中起基因點突變在膽管癌形成過程中起重要作用。重要作用。 Company Logo vCmyc 癌基因癌基因編碼的產(chǎn)物為編碼的產(chǎn)物為 P62核內蛋核內蛋白，白， 可導致細胞無限分裂，可導致細胞無限分裂， 使細胞向惡性使細胞向惡性轉化。在膽管癌組織中轉化。在膽管癌組織中 P62 的陽性表達率的陽性表達率較高。較高。Cmyc 的表達與膽管癌細胞分化的表達與膽管癌細胞分化程度、程度、 組織學分級和有無腫瘤轉移等生物組織學分級和有無腫瘤轉移等生物學特性相關。學特性相關。 Co

10、mpany Logo p53 抑癌基因抑癌基因是迄今為止人類腫瘤研究中研是迄今為止人類腫瘤研究中研究最為廣泛的基因。野生型究最為廣泛的基因。野生型 p53 基因為抗基因為抗癌基因，癌基因， 而突變型而突變型p53 基因在機體內發(fā)揮基因在機體內發(fā)揮著癌基因的作用。著癌基因的作用。 Kang 等用等用 PCR 法檢測法檢測到肝內膽管癌組織中到肝內膽管癌組織中 p53 基因的突變率為基因的突變率為 30%， 用免疫生化法檢測到肝內膽管癌組用免疫生化法檢測到肝內膽管癌組織中織中 p53 基因過度表達為基因過度表達為 25%。p53 基因基因在肝內膽管癌的發(fā)生、在肝內膽管癌的發(fā)生、 發(fā)展和生長方式等發(fā)展

11、和生長方式等方面起到重要作用。方面起到重要作用。Company Logo vp27 基因基因為重要的抑癌基因，為重要的抑癌基因， 其表達水平其表達水平降低導致其對復合物活性的抑制效應，降低導致其對復合物活性的抑制效應， 使使 CDK 的活化效應遞增，的活化效應遞增， 驅動細胞周期的運驅動細胞周期的運行，行， 從而使細胞增殖與分裂過快、從而使細胞增殖與分裂過快、 過多乃過多乃至腫瘤形成。膽管癌中至腫瘤形成。膽管癌中 p27 的表達是反映的表達是反映肝門部膽管癌生物學行為，肝門部膽管癌生物學行為， 在肝內膽管癌在肝內膽管癌的發(fā)生、的發(fā)生、 發(fā)展和生長方式等方面起到重要發(fā)展和生長方式等方面起到重要作

12、用。作用。Company Logo v與分泌相關的與分泌相關的基因白血病抑制因子（基因白血病抑制因子（LIF）的表達在膽管癌樣本中的表達水平則較對的表達在膽管癌樣本中的表達水平則較對照組發(fā)生顯著升高。照組發(fā)生顯著升高。LIF是一種抑制細胞分是一種抑制細胞分化的細胞因子，可以由許多細胞分泌，它化的細胞因子，可以由許多細胞分泌，它的表達能使細胞處于一個相對去分化的狀的表達能使細胞處于一個相對去分化的狀態(tài)。而這類去分化的腫瘤細胞對于腫瘤的態(tài)。而這類去分化的腫瘤細胞對于腫瘤的增值和轉移又是必須的。增值和轉移又是必須的。Company Logo vp16 抑癌基因抑癌基因在膽管細胞性肝癌中的表達與病理在

13、膽管細胞性肝癌中的表達與病理學分級明顯相關學分級明顯相關, 呈現(xiàn)出隨著膽管細胞性肝癌惡呈現(xiàn)出隨著膽管細胞性肝癌惡性程度的增高性程度的增高 、 分化程度的降低分化程度的降低 ,p16 抑癌基因抑癌基因表達明顯下降的趨勢表達明顯下降的趨勢( P 0. 05) ,提示提示p16 抑癌基抑癌基因的缺失與膽管細胞性肝癌的分化不良有關因的缺失與膽管細胞性肝癌的分化不良有關, 可可作為判定癌細胞惡性程度的標志作為判定癌細胞惡性程度的標志 。vp16 抑癌基因陽性病人的抑癌基因陽性病人的 5 年生存率明顯高于年生存率明顯高于p16抑癌基因陰性者抑癌基因陰性者 , 提示提示 p16 抑癌基因的表達抑癌基因的表達可能與膽管細胞性肝癌病人的可能與膽管細胞性肝癌病人的 5 年存活率相關年存活率相關 ,并可以作為判定預后的指標之一并可以作為判定預后的指標之