嵌段共聚物的合成和應(yīng)用

1、LOGO嵌段共聚物及其在藥嵌段共聚物及其在藥物中的應(yīng)用物中的應(yīng)用牟麗秋牟麗秋127211037主要內(nèi)容主要內(nèi)容v 嵌段共聚物概述嵌段共聚物概述 分類 性質(zhì) 合成 結(jié)構(gòu)表征v 在藥劑學(xué)中的應(yīng)用研究進展在藥劑學(xué)中的應(yīng)用研究進展嵌段共聚物嵌段共聚物分類分類v 共聚物共聚物：共聚物指由兩種或兩種以上結(jié)構(gòu)重復(fù)單元構(gòu)成的聚合物。 根據(jù)單元結(jié)構(gòu)位置不同分為四類。嵌段共聚物嵌段共聚物分類分類v 嵌段共聚物嵌段共聚物：嵌段共聚物是由在化學(xué)上不相同，而以末端相連的鏈段所組成的大分子。v 分類：按單體種類不同分類嵌段共聚物嵌段共聚物分類分類v 根據(jù)拓撲結(jié)構(gòu)不同分類v 線型：AB嵌段、ABA嵌段、ABC三嵌段、ABC

2、D四嵌段、 ABABA五嵌段等嵌段共聚物嵌段共聚物分類分類v 非線型：星型(star)、梳型(comb)、樹枝型(dendritic)、 環(huán)型(ring)、H型、交聯(lián)網(wǎng)狀等。嵌段共聚物嵌段共聚物性質(zhì)性質(zhì)性質(zhì)和性能性質(zhì)和性能物理性能：熱性能、加工性能、力學(xué)性能、光學(xué)性能、耐化學(xué)性、透過性能、共混性能 性質(zhì)：溶解性，溶脹性，凝膠化，相變，黏彈性，力學(xué)強度，通透性生物化學(xué)性質(zhì)：毒性，生物相容性，生物化學(xué)活性，可降解性嵌段共聚物嵌段共聚物性質(zhì)性質(zhì)在溶液中的自組裝在溶液中的自組裝本體自組裝本體自組裝自組裝自組裝嵌段共聚物嵌段共聚物性質(zhì)性質(zhì)v 在溶液中的自組裝自組裝：是一個膠束化過程。膠束化形成膠束和泡囊

3、等結(jié)構(gòu)。v 根本原因：嵌段共聚物中不同嵌段之間的不相容性。v CMC：嵌段共聚物的聚集只有在特定濃度上才會發(fā)生，這個濃度就是臨界膠束濃度（CMC）。在可溶性鏈段相對分子質(zhì)量不變的條件下，不溶性鏈段的相對分子質(zhì)量越大，臨界膠束濃度越低。v 膠束packing parameter嵌段共聚物嵌段共聚物性質(zhì)性質(zhì)v 微相分離：在本體狀態(tài)下，嵌段共聚物分子鏈中不同嵌段由于熱力學(xué)因素易導(dǎo)致發(fā)生相分離，由于嵌段之間是以共價鍵連接的，故這種相分離只能發(fā)生在微觀的鏈尺度上，即形成微相分離(Microphase Separation)v 鏈段不相容引起微相分離v 體系會自組裝為四種熱力學(xué)上穩(wěn)定的、周期有序的微相形態(tài)

4、:層狀相、Gyroid、柱狀相和球狀相。特特性性嵌段共聚物嵌段共聚物性質(zhì)性質(zhì)影響微相分離影響微相分離的因素的因素總聚合度總聚合度NA單體的體單體的體積分?jǐn)?shù)積分?jǐn)?shù)f參數(shù)參數(shù) AB嵌段間的嵌段間的Flory-Huggins相相互作用參數(shù)，互作用參數(shù)，通常與溫度通常與溫度成反比成反比強分凝理論弱分凝理論自洽場理論嵌段共聚物嵌段共聚物合成合成v 嵌段共聚物的合成方法嵌段共聚物的合成方法：v 活性聚合法： 活性陰離子聚合法（基于順序加料的活性陰離子聚合法，活性鏈偶合法） 活性陽離子聚合法(異丁烯、乙烯基醚、苯乙烯及具有推電子基團的衍生物、N-乙烯咔唑、呋喃等雜環(huán)分子) 可控/活性自由基聚合(NMP, I

5、niferter, RAFT,ATRP) 活性開環(huán)聚合法 基團轉(zhuǎn)移聚合法（丙烯酸酯）v 不同聚合法相結(jié)合v 其他（力化學(xué)法，縮聚反應(yīng)，特殊引發(fā)劑法）v 星形嵌段共聚物的合成：連接劑法v 星形嵌段共聚物的合成：雙官能化可聚合單體法星形嵌段共聚物的合成：雙官能化可聚合單體法v 接枝嵌段共聚物的合成：嵌段共聚物嵌段共聚物合成合成v 三步加料工藝制備苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物v 第一步：苯乙烯嵌段的聚合 嵌段共聚物嵌段共聚物合成合成v 第二步：異戊二烯嵌段聚合v第三步：苯乙烯第三嵌段聚合黃基傳等.苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的合成方法:中國, C08F297/00. 1998-03-11v 嵌段共聚物的

6、純化：v Fractionation （分級法）：用于分離不相同的高分子聚合物，是利用聚合物的分子量和化學(xué)組成不同進行分離。 Batch Fractionation（批分級法） Column Elution Fractionation（柱洗脫分離法） Preparative Size Exclusion Chromatography(體積排除色譜法)嵌段共聚物嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征是否是設(shè)計合成的嵌段共聚物測定分子結(jié)構(gòu)測定序列結(jié)構(gòu)和純度超分子結(jié)構(gòu)嵌段共聚物嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征常用于分子結(jié)構(gòu)及組成測定的方法常用于分子結(jié)構(gòu)及組成測定的方法為：為：NMRNMR、IRIR

7、、UVUV分子量和分子量分布：膜滲透壓測分子量和分子量分布：膜滲透壓測定法、氣相滲透壓法、靜態(tài)光散射、定法、氣相滲透壓法、靜態(tài)光散射、動態(tài)光散射法、排阻色譜法動態(tài)光散射法、排阻色譜法分子尺寸大小測定：靜態(tài)光散射、分子尺寸大小測定：靜態(tài)光散射、動態(tài)光散射、小角中子散射法、稀動態(tài)光散射、小角中子散射法、稀溶液粘度測定法溶液粘度測定法嵌段共聚物嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征v 一種苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)表征v 共聚物的微觀結(jié)構(gòu)與序列分布v 共聚物組成v 共聚物的超分子結(jié)構(gòu)朱寒等，北京化工大學(xué)學(xué)報，2004嵌段共聚物嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征v 丁二烯雙鍵的伸縮振動：1655 cm-1v 順

8、-1, 4 結(jié)構(gòu)特征峰：745 cm-1v 反 -1, 4 結(jié)構(gòu)特征峰：968 cm-1v 1, 2 -結(jié)構(gòu)特征峰：909 cm-1v 苯乙烯單元的苯環(huán)伸縮振動：1601, 1492, 1452 和1404 cm-1 v 到丁二烯與苯乙烯嵌段共聚物的特征峰：541cm-1v 分析結(jié)果初步表明, 共聚物是由富含順 -1, 4 結(jié)構(gòu)的聚丁二烯鏈段與聚苯乙烯鏈段組成, 是一種高順式丁二烯 -苯乙烯嵌段共聚物。嵌段共聚物嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征v 四種結(jié)構(gòu)單元：為順 -1, 4 -丁二烯( C)、 反 -1, 4 -丁二烯( T )、 1, 2 -結(jié)構(gòu)( V) 和苯乙烯( S) 單元v 順-1,4

9、結(jié)構(gòu)的特征吸收峰：5.39v 1,2-結(jié)構(gòu)的特征吸收峰：4.98v 無反-1,4結(jié)構(gòu)特征吸收峰v D為7107 和6156 處觀測到的特征吸收峰的面積積分比為 3：2v 判定該共聚物是由高順式聚丁二烯鏈段和聚苯乙烯鏈段組成嵌段共聚物嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征v=27.43,對應(yīng)于CC1C 和CC4C 碳鏈，表明聚丁二烯段主要含順-1,4結(jié)構(gòu),順-1,4結(jié)構(gòu)的丁二烯單元相互連接。v=40.35,43.7，對應(yīng)于SSS 結(jié)構(gòu)，證明聚苯乙烯鏈段的存在。v=25.21，對應(yīng)于CS 結(jié)構(gòu)，表明苯乙烯單元與順 -1, 4丁二烯單元連接。嵌段共聚物嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征v數(shù)均相對分子量vMn=3.8

10、0104v重均相對分子量vMw=1.24105vMw/Mn=3.27(相對分子質(zhì)量分布指數(shù))iiiwWMWMiiiNMNMn嵌段共聚物嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征v 聚苯乙烯Tg=54.2v 聚丁二烯Tg=-110.1 v 丁苯共聚物Tg1=-109.4 Tg2=45.0 v 在丁二烯 -苯乙烯嵌段共聚物中兩段玻璃化溫度具有相靠近的趨勢嵌段共聚物嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征在藥劑中的應(yīng)用研究進展在藥劑中的應(yīng)用研究進展應(yīng)用應(yīng)用膠束膠束泡囊泡囊納米凝膠納米凝膠聚合物膠束聚合物膠束v 聚合物膠束:聚合物膠束是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。常用的膠束載體材料國內(nèi)外

11、文獻報道以聚合物膠束增溶的藥物進入臨床研究的幾個抗腫瘤藥物v 兩種提高膠束有效性的方法1對嵌段共聚物進行化學(xué)修飾，制成功能性的嵌段共聚物。目的：提高膠束穩(wěn)定性，進一步延長膠束的循環(huán)時間，可暫時控制藥物的釋放。2在膠束遞藥系統(tǒng)中添加助劑，如通道蛋白和金屬微粒。目的：控制藥物的釋放。例如，通過外部刺激實現(xiàn)脈沖釋藥。OmpF蛋白：一種革蘭氏陰性菌細胞外膜蛋白。只允許分子量在400Da以下的小分子物質(zhì)透過；通過Donnan膜電勢可控制該通道蛋白的關(guān)閉。pHpH敏感型膠束敏感型膠束v 表面修飾的聚合物膠束表面修飾的聚合物膠束v 將單克隆抗體，抗原結(jié)合片段，糖類，多肽，葉酸，轉(zhuǎn)鐵蛋白等化學(xué)鍵合于膠束表面，

12、使其具有主動靶向作用。v 溫度敏感型膠束溫度敏感型膠束作用1、局部溫度升高，促進藥物在局部選擇性釋放2、增大腫瘤組織的血流量3、增強內(nèi)皮細胞的滲透性，增加膠束在腫瘤組織的蓄積4、增強靶細胞對藥物的滲透性或敏感性5、增強細胞與膠束的相互作用力而增強細胞對膠束的攝取研究實例Kim等人合成了以聚碳酸酯為溫敏材料的可降解的嵌段共聚物，并將其制備成含紫杉醇的膠束，其研究表明該膠束的抗癌活性和紫衫醇的釋放都具有溫度依賴性 v 多功能聚合物膠束多功能聚合物膠束v多功能聚合物膠束是指能滿足多種靶向策略需要的膠束。v Kataoka制備了folatePEOp(AspHydDOX)膠束，該膠束可以特異蓄積于腫瘤細

13、胞并通過受體介導(dǎo)的胞吞作用進入細胞內(nèi)，與藥物連接的腙鍵在細胞內(nèi)酸環(huán)境下水解釋放出藥物。vTorchilin制備了一種雙靶向的pH敏感性免疫膠束。vBae Y, Jang WD, Nishiyama N, Fukushima S, Kataoka K. Multifunctional polymeric micelles with folate-mediated cancer cell targeting and pH-triggered drug releasing properties for active intracellular drug delivery. MolBiosyst 20

14、05;1:24250.聚電解質(zhì)膠束聚電解質(zhì)膠束- -基因遞送系統(tǒng)基因遞送系統(tǒng)v 聚電解質(zhì)是指分子鏈上具有許多離解性基團的高分子，當(dāng)高分子電解質(zhì)溶于介電常數(shù)很大的溶劑時，就發(fā)生離解，生成高分子離子。多肽，如PEG-b-PAsp，PEG-b-PLysv 混合膠束混合膠束：混合膠束是由兩種或幾種不同的嵌段共聚物構(gòu)成的膠束。與傳統(tǒng)膠束相比，穩(wěn)定性提高，藥物裝載能力也提高。v Pluronic常用做增溶劑、乳化劑、基質(zhì)、固體分散體載體、吸收促進劑、穩(wěn)定劑等，新的研究表明它具有具有MDRMDR腫瘤的增敏作用腫瘤的增敏作用。v 主要作用：抑制Pgp藥物溢出泵作用，（Cremophor EL，聚乙二醇辛基苯基

15、醚（Triton X-100）等具有類似作用）；v 避免藥物被酸性細胞質(zhì)囊隔離而被擠出細胞；v 抑制谷胱甘肽/谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶解毒系統(tǒng)活性；v 泡囊泡囊：即由密閉雙分子層所形成的球形或橢球形中空結(jié)構(gòu),表面活性劑和兩親性嵌段共聚物均可形成泡囊，由嵌段共聚物形成的泡囊稱為聚合物泡囊。v 與脂質(zhì)體相比，穩(wěn)定性更好；嵌段共聚物易修飾，應(yīng)用范圍更廣。v 當(dāng)親水嵌段在聚合物中的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)f 35 10%時，聚合物自組裝形成泡囊。v 常用的嵌段共聚物：含聚苯乙烯，聚異戊二烯，聚硅氧烷，聚環(huán)氧丙烷，聚乙烯，聚丁二烯嵌段的共聚物。v 已應(yīng)用于抗癌藥物和基因遞送。v 凝膠：是指溶脹的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)高分子。v 基于嵌段

16、共聚物的納米凝膠納米凝膠v 溫度敏感型納米凝膠，如PEG-PLGA-PEG凝膠, Pluronic凝膠v pH敏感型納米凝膠，如PS-PAA-PS凝膠，v 同時對溫度和pH變化均敏感的凝膠，如OSMPCLA-PEGPCLAOSM凝膠參考文獻參考文獻v1 Nikos Hadjichristidis，Block Copolymers: Synthetic Strategies, Physical Properties, and Applications.2003v2 江明. 大分子自組裝大分子自組裝. 科學(xué)出版社. 2006.v3 羅婕，義建軍等. 嵌段共聚物合成方法研究進展. 化工新型材料. 2

17、010.38(4):10-14v4 黃基傳等.苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的合成方法:中國, C08F297/00. 1998-03-11v5 朱寒等. 一種新型丁二烯和苯乙烯嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)表征. 北京化工大學(xué)學(xué)報. 2004.31(6):47-51.v6 V. Castelletto, I.W. Hamley. Morphologies of block copolymer melts. Current Opinion in Solid State and Materials Science 8 (2004) 426438v7 T. Smart et al. Block copolymer

18、nanostructures. Nanotoday. 2008,3:38-46v8 X.-B. Xiong et al. Amphiphilic block co-polymers: Preparation and application in nanodrug and gene delivery. Acta Biomaterialia 8 (2012) 20172033v9 A. Rsler et al. Advanced drug delivery devices via self-assembly of amphiphilic block copolymers. Advanced Dru

19、g Delivery Reviews 64 (2012) 270279v10 K. Kataoka et al. Block copolymer micelles for drug delivery: Design, characterization and biological significance. Advanced Drug Delivery Reviews 64 (2012) 3748v11 周建平，霍美蓉. 現(xiàn)代藥劑學(xué)研究新進展. 中國藥科大學(xué)學(xué)報. 2007, 38( 2) : 97- 104v12 邵鋮祎,涂家生.抗腫瘤聚合物膠束制劑的設(shè)計策略.藥學(xué)與臨床研究.2010.18(3):486-490v13 Y. Kakizawa, K. Kataoka. Block copolymer micelles for delivery of gene and related Compounds. Advanced Drug Delivery Reviews 54 (2002) 203222v14 A.B. Ebrahim Attia et al. Mixed micelles self-assembled from block copolymers for drug delivery. Current