臨床試驗(yàn)過(guò)程的分類及分期

1、臨床試驗(yàn)過(guò)程的分類及分期試驗(yàn)方案(Protocol)是整個(gè)試驗(yàn)的藍(lán)圖，它敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、以及試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件和要求。試驗(yàn)方案的制定依據(jù) 重復(fù)、對(duì)照、隨機(jī)、均衡”的原則制定。臨床試驗(yàn)必須依據(jù)方案進(jìn)行。1.新藥研發(fā)中臨床試驗(yàn)的種類可以依照不同的特性、參加試驗(yàn)的中心的數(shù)量、對(duì)照組、是否隨機(jī)、 是否盲法或形式對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行分類。如果試驗(yàn)依照參加中心被分 類，可以是單中心試驗(yàn)或是多中心試驗(yàn)。還有醫(yī)學(xué)其它的標(biāo)準(zhǔn)。如果依據(jù)臨床試驗(yàn)的目的，則可以分為以下幾類： 以觀察藥 物療效為主要目的，主要為II期IDIII期臨床試驗(yàn)；評(píng)估藥物安全 性的試驗(yàn)：對(duì)于幾

2、乎所有的臨床試驗(yàn)，安全性都是必不可少的觀察項(xiàng) 目，但是把安全性作為主要試驗(yàn)?zāi)康牡脑囼?yàn)， 藥品獲批上市前僅見(jiàn)于 I期臨床試驗(yàn)，I期臨床試驗(yàn)主要在于決定試驗(yàn)藥物對(duì)于健康受試者臨 床耐受性的劑量范圍，以及觀察不良反應(yīng)、體征或生命指數(shù)的變化； 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的評(píng)估試驗(yàn)；新檢查方法評(píng)估的試驗(yàn)：如新型 的造影劑需要臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證； 新劑型的臨床試驗(yàn)；新給藥途 徑的臨床試驗(yàn)； 醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)：如血糖儀、測(cè)氧儀。藥物臨床試驗(yàn)分期I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。 觀察人 體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依 據(jù)。II期臨床試驗(yàn)： 治療作用摸索階段。其目的是摸索藥物對(duì)

3、目標(biāo) 適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為 III期臨床適應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的 試驗(yàn)?zāi)康?，采用多種形式，包括隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì) 預(yù)期適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，并為利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的評(píng)估提供依據(jù)，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得標(biāo)準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 試驗(yàn)一般 是有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。 其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物治療和不良反應(yīng)：評(píng)價(jià)在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。從I期逐漸進(jìn)入到III期的過(guò)程中，受試人群變化的

4、特點(diǎn)主要有：在I期試驗(yàn)中受試者主要為健康受試者，而II期為病人：I期單 一劑量，IIIII期多次劑量； 由于I期未進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)，I期 為男性健康受試者，II期加入婦女：I期，受試者通常住在病房， 接受密切的觀察，而IIIII期受試者（病人）住在家里，定期復(fù)診；I 期由研究者/研究護(hù)士給受試者服藥，IIIII期受試者自己帶藥回家自己服用；用藥人數(shù)（樣本量），隨著從I期到III期的發(fā)展，也相應(yīng)增加，因此，風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，但是也正因?yàn)槿绱耍藬?shù)的增加其安全性的資料也同樣增多了。3臨床試驗(yàn)的四個(gè)階段在臨床試驗(yàn)中，通常包含四個(gè)階段： 篩選期；基線值的測(cè)定； 治療期；隨訪期。有時(shí)篩選期和基線值的測(cè)定通

5、稱為臨床治療 前期。篩選期：是指在試驗(yàn)開(kāi)始前篩選受試者的一段時(shí)問(wèn)， 這里篩選是指按 照試驗(yàn)方案的要求在受試者簽署知情同意書后給患者做的檢查， 包括 體檢及方案所要求的病史、心電圖、 CT或其它的實(shí)驗(yàn)室檢查。以確定該受試者是否符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)研究者確認(rèn)受試者 符合納入條件，該受試者即可進(jìn)入基線值的測(cè)定，有時(shí)試驗(yàn)報(bào)告出來(lái) 比較晚，會(huì)給研究者的判定帶來(lái)困難，因此，在撰寫方案時(shí)應(yīng)把這一 因素考慮進(jìn)去。在制定篩選期時(shí)，有時(shí)出于試驗(yàn)的需要會(huì)制定兩個(gè)篩 選期。如在抗失眠的藥物中,第一個(gè)篩選期的目的是為了確定該受試 者是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)，但是為了排除安慰劑效應(yīng)，在經(jīng)過(guò)一個(gè)安慰劑 的治療期后對(duì)病人再進(jìn)行一次

6、篩選，以排除安慰劑的效應(yīng)?；€值的測(cè)定：基線值作為臨床評(píng)價(jià)的起點(diǎn)，通過(guò)一系列的體檢 或?qū)嶒?yàn)室的檢測(cè)，確認(rèn)受試者用藥前的狀態(tài)，以利于治療后與治療前 的對(duì)比。所有的受試者都要進(jìn)行基線值的測(cè)定， 基線值的測(cè)定應(yīng)在隨 機(jī)化之前進(jìn)行，但是如果檢查為有創(chuàng)性（如活檢等），應(yīng)盡量將其放在 化學(xué)檢查后，以減少對(duì)受試者的傷害 此外，基線值應(yīng)盡量接近治療 期。清洗期：因?yàn)榻^大多數(shù)試驗(yàn)是在已進(jìn)行過(guò)治療的患者中進(jìn)行，他 們?cè)谶M(jìn)入試驗(yàn)前大多都曾使用過(guò)其它治療藥物。 為了使原來(lái)治療藥物 不影響本次試驗(yàn)藥物的作用，通常會(huì)制定一個(gè)清洗期，讓受試者停用 原先治療的藥物，清洗期必須至少在5個(gè)半衰期以上，排除藥物的影 響。而在肝病和

7、腎病的受試者中,藥物的半衰期會(huì)比較長(zhǎng)，因此清洗 期應(yīng)相應(yīng)延長(zhǎng)。在抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)治療方案中， 必須包括一定 時(shí)間的清洗期，以盡量減少受試者入選時(shí)的血壓波動(dòng)， 排除先前服用 的藥物對(duì)試驗(yàn)藥物的影響。以基線值為評(píng)價(jià)起點(diǎn)。在對(duì)照性的試驗(yàn)中、也可以觀察治療組與對(duì)照組用藥前兩組之間 是否具有可比性，有時(shí)在篩選期所作的檢測(cè)，也可以作為基線值。對(duì) 于這一點(diǎn)，在方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)定義清楚，基線值的檢測(cè)有時(shí)會(huì)在治療期 當(dāng)中。比如， 在同一組受試者中，同一試驗(yàn)藥物有兩個(gè)不同劑量， 此兩種劑量間可再有一個(gè)基線值的檢測(cè)， 或者在交叉性試驗(yàn)中，前后 兩個(gè)不同治療期期間，必須有一個(gè)基線值的檢測(cè)。止匕外，基線值的檢 測(cè)或復(fù)查

8、，可檢測(cè)殘留效應(yīng)是否還存在，但是基線值與治療期不應(yīng)有 時(shí)間上的空擋，因?yàn)樵诳論跗冢茉囌叩牟∏闀?huì)有變化，這樣也就失 去了基線值的意義。有時(shí)，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康男枰?，?huì)做兩次基線值的檢測(cè)。那么是以最近一次檢測(cè)值作為比較點(diǎn)， 還是以兩次檢測(cè)的平均值 作為比較點(diǎn)，取決于試驗(yàn)?zāi)康?。治療期：治療期的制定，根?jù)試驗(yàn)?zāi)康牟煌?，適應(yīng)證的不同，藥物開(kāi)發(fā)所處時(shí)期不同（如II期，III期臨床試驗(yàn)），治療期的長(zhǎng)短也會(huì)不 同。對(duì)于治療期中所要做的體格檢查，生命體征測(cè)評(píng)，療效及安全指 標(biāo)的評(píng)估， 以及一些特殊的檢查項(xiàng)目如采血等，如何檢測(cè)（檢測(cè)工具及方法），何時(shí)檢測(cè)，應(yīng)有詳盡的描述。在治療期中，受試者回訪原則是： 先密集后寬松。比如，在一個(gè) 治療乙型肝炎的臨床試驗(yàn)中，治療期為1年，在治療期的第一個(gè)月內(nèi)， 可以每2周回訪1次，第三個(gè)月到半年可以每月回訪 1次，以后可以 定為每2個(gè)月回訪1次。在治療期的制定中，還應(yīng)考慮病人的依從性， 一般而言，治療期太長(zhǎng)，受試者的依從性會(huì)變得較差，但是治療期如 定得太短，藥效還沒(méi)有顯示出來(lái)，治療期已經(jīng)結(jié)束，這種設(shè)計(jì)其科學(xué) 性就較差。因此，國(guó)外藥審法規(guī)單位，如 FDA,對(duì)臨床試驗(yàn)方案會(huì)發(fā) 布一些指南，在這些指南中，有時(shí)會(huì)對(duì)治療期的長(zhǎng)短有一明確的規(guī)定 可以參考，因此，科學(xué)地制定治療期是十分重要的。隨訪期：有的方案會(huì)有一