二維混合機清潔驗證方案設(shè)計

1、EYH-1500混合機清潔驗證方案文件編號：JB-Y Z-078-A方案制定部門簽名日期萬案審核部門簽名日期方案批準批準人批準日期中洲制藥EY H-1500混合機清潔驗證方案目錄1. 概述2. 驗證目的3. 驗證圍4. 驗證小組成員組成及職責5. 風險分析6. 驗證容6.1 總混系統(tǒng)清潔驗證程序的確認6.2 清潔方法6.3 確定設(shè)備最難清潔部位6.4原理7取樣條件及方法8分析方法9 接受標準10. 時間進度11. 驗證項目及評價12再驗證周期:1、概述：1.1生產(chǎn)廠家：市創(chuàng)干微波干燥設(shè)備1.2 型號：EYH-15001.3出廠編號：1.4安裝位置：制劑車間總混間1.5主要參數(shù)：1.5.1料筒容

2、積1500L最大裝料容積750L轉(zhuǎn)動數(shù)8.3rpm 搖動數(shù)4.7spm 電機總功率4.4kw 外 形尺寸 3800*1880*2270 總重量 1900kg1.5.2設(shè)備表面積：直徑 1000mm、長1500mm、進口直徑 400mm、斜長600mm設(shè)備表面積=7.35 m22、驗證目的：通過實驗結(jié)果證明所制定的清潔程序能使設(shè)備的清潔效果達到潔凈要求，避免產(chǎn)品被殘留物料和微生物污染。二維運動混合機清潔規(guī)程文件編號GB-WS-A3驗證圍：3.1 EYH-1500 型總混機3.2驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3 , 7 , 9天取樣進行微生物檢測。4.驗證小組成員組成及職責成員職務(wù)職責組長偉質(zhì)

3、管部負責本次驗證工作的組織落實。負責驗證方案的起草及驗證報告起草。成員崔建英質(zhì)檢主任負責對驗證過程的檢驗、測試及結(jié)果報告。成員凱元質(zhì)量官理員負責對驗證全過程實行監(jiān)控及取樣。成員邱美霞質(zhì)量官理員負責對驗證全過程實行監(jiān)控及取樣。成員程曉霞車間主任負責本次驗證方案的具體實施。成員忠利車間工藝員負責實施設(shè)備清潔。5 風險分析5.1質(zhì)量風險評估的目的2010版GMP第七章“確認與驗證”的第一百四十三條規(guī)定：“清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況，所使用的 清潔劑和消毒劑，取樣方法和位置，殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗方法”本報告的目的，就是運用風

4、險管理的工具，全面評估公司心車間的清潔驗證，通過質(zhì)量風險 管理方法評估后確認清潔驗證中的風險及相應(yīng)CAPA措施，以確保經(jīng)過清潔驗證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會產(chǎn)生污染與交叉污染。5.2 .圍評估包括生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔所涉及的工藝設(shè)備及管道，物料，控制系統(tǒng)，關(guān)鍵設(shè)施，環(huán)境控制和人員操作。據(jù)此，圍主要是：生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔的所有工藝設(shè)備及管道。物料：包括活性成分，中間體，試劑，輔料，清潔劑等。清潔操作時相關(guān)的控制系統(tǒng)，關(guān)鍵設(shè)施，環(huán)境控制：其他輔助設(shè)備，公用工程系統(tǒng)（如空調(diào)，制水，壓縮空氣，純蒸汽系統(tǒng)）等。該崗位操作人員的規(guī)操作及培訓(xùn)。5.3 .評估方法進行風險評估所用的方法遵循FMEA技術(shù)（

5、失效模式與影響分析），其中FMEA技術(shù)包括以下幾點。5.3.1風險確認：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風險。5.3.2風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴重程度、可能性及可探測性上。5.3.3判定標準：根據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為三級。5.3.3.1嚴重程度的評定等級表（S）分值嚴重程度等級1由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染， 顯，可以忽略。但對產(chǎn)品質(zhì)量影響不明低2由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到一定影響，導(dǎo)致患者由于成品質(zhì)量缺陷或藥品不良反應(yīng)以及副作用而

6、感 到不滿意。中3由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生嚴重污染及交叉污染， 患者健康受到損害，甚至可能導(dǎo)致死亡。影響藥品質(zhì)量問題而使高5.3.3.2發(fā)生的可能性的評定等級表（P）分值發(fā)生的可能性等級1發(fā)生可能性極低，如：標準設(shè)備進行的自動化操作失敗。低2偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。中3極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。高5.3.3.3可探測性的評定等級表（D）分值發(fā)生的可能性等級1潛在的缺陷在抵達下一個過程前肯定可以被發(fā)現(xiàn)或被防止低2潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止中3潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性非常小高5.3.3.4風險優(yōu)先數(shù)量等級判定RPN是事件

7、發(fā)生的可能性、嚴重程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采 取可能的預(yù)防措施。RPN = Severity（ 嚴重程度）xPossibility（發(fā)生的可能性）xDetection（可探測性）RPN （ max ） =27 , RPN （中）=8 ;根據(jù)R值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定 RPN V 8時為低風險，可改進；8WRPN <12時為中風險，可在一定時期采取CAPA ; > 12時為高風險。風險優(yōu)先數(shù)量等級評定表測量圍RPN :風險優(yōu)先數(shù)量等級判定嚴重性X發(fā)生的可能性X可探測性V 8低8 <RPN <12中> 12高對影響清潔驗證效果的工藝參數(shù)FME

8、A分析評估見下表。清潔和清潔驗證風險評估表序號項目潛在的失效模式可能導(dǎo)致的后果SPDRPN值風險等級現(xiàn)有的控制措施1人員操作人員未經(jīng)培訓(xùn)或培訓(xùn) 不到位。清潔效果達不到要 求，造成污染或交 叉污染。3216低加強操作人員的 培訓(xùn)和考核，實 行現(xiàn)場監(jiān)督檢 查。操作人員不按SOP清潔。3216低取樣人員不按SOP取樣。驗證結(jié)果不能真實反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。2214低檢驗人員不按SOP檢驗。2214低2設(shè)備設(shè)備選型不合適，結(jié)構(gòu)復(fù) 雜，死角多。不易清潔、清潔效 果達不到要求，造3216低前期介入了設(shè)備選型工作，做好接觸輔料的設(shè)備表面不光 滑，有吸附性，材質(zhì)不符 合要求。成污染或交叉污 染。3

9、216低設(shè)備與確認。3物料活性成分難清潔。殘留超標，微生物 污染。3126低無輔料難清潔3126低無清潔劑選用不合適1、清潔效果差，不 能有效清潔，殘留 超標。2、清潔劑殘 留超標；3、清潔劑 殘留無法檢測。3139低清潔SOP中規(guī)定了用工藝用水做 清潔劑。4方 法 與 標 準設(shè)備清潔后存放時間太 長。二次污染，微生物 超標。22312高清潔后在規(guī)定時 間使用，超岀清 潔有效期的則重 新清潔。清潔部件拆卸不規(guī)。不能確保清潔效果32212低SOP中規(guī)定設(shè)備 清潔時的拆卸要 求。設(shè)備清潔后未干燥微生物限度超標。2214低SOP中規(guī)定設(shè)備 清潔后，用潔凈 壓縮空氣吹干。清潔工具選擇不合適1、不能有效

10、清潔；2、不符合GMP要求，造成二次污染。32212低1、根據(jù)設(shè)備的結(jié) 構(gòu)特點選擇適宜 的清潔工具；2、使用材質(zhì)符合GMP要求，清潔 干凈的清潔工 具。取樣方法未經(jīng)驗證。供試品未能代表取樣部位所有殘留物，驗證結(jié)果不能真實反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。33327高驗證現(xiàn)行的取樣 方法。殘留物檢驗方法及合格標 準不合理。目測無殘留，但實際設(shè)備表面仍然有2228低設(shè)計合理的檢測方法，制定合理一定殘留物。的合格標準。微生物檢驗方法不合理。檢驗結(jié)果合格，但 實際殘留超標；或 非人為因素造成的 檢驗結(jié)果不合格， 而實際合格。33327高設(shè)計合理的微生物檢驗方法。5環(huán)境空調(diào)、空壓、純化水系統(tǒng) 未經(jīng)驗證，

11、日常監(jiān)控不到 位?？諝鉂崈舳炔缓?格，微生物污染。2124低1、對空調(diào)、空壓、 純化水系統(tǒng)已經(jīng) 驗證合格；2、加強對以上系 統(tǒng)的日常監(jiān)控。5.4本次風險評估結(jié)論綜上所述影響清潔驗證的主要風險點存在于原輔料和方法標準兩方面，故在清潔驗證中將這兩方面作為驗證容進行驗證。主要針對清潔效果， 清潔有效期，加強人員培訓(xùn)，取樣方法,微生物檢驗這五方面進行驗證。6.驗證容6.1.1總混系統(tǒng)清潔驗證程序的確認.6.1.2驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3， 7, 9天取樣進行微生物檢測。6.1.3選擇參照產(chǎn)品：該總混機所用產(chǎn)品中，葉酸片產(chǎn)量最大，產(chǎn)品有效成分葉酸，含有一定的有色成分。所以選取葉酸為驗證品種（

12、葉酸是B族維生素的一種。微溶于水，對熱、光線、酸性溶液均不穩(wěn)定，）6.1.4清潔程序：由里及外，自上而下。6.2 清潔方法參見相應(yīng)設(shè)備清潔標準操作規(guī)程。二維運動混合機清潔規(guī)程文件編號GB-WS-A6.3 確定設(shè)備最難清潔部位根據(jù)二維運動混合機形狀，確定最難清洗部位為直筒與斜筒交界處每個肩部取2點，共4點。6.4原理該驗證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計算最大允許殘留物濃度限度。然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進行化學(xué)檢驗，對棉簽取樣樣 品進行化學(xué)檢驗，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實清洗程序 的有效性和穩(wěn)定性。根據(jù)國外對殘留物濃

13、度限度規(guī)定為 10mg/kg 。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備表面的單 位面積殘留物限度（表面殘留物限度） ，單位為mg/cm 2。計算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備 表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（ kg）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質(zhì)為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為 Bkg xi0mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為 2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總表面積設(shè)設(shè)備總表面積為 Sa （cm 2）（設(shè)備總表面積為 7.35 m2）則表面殘留物限度 L為10B/S A（mg/ cm 2）計算所得0.03918

14、 mg/ cm 2最大允許殘留每百平方厘米不得過3.918mg7取樣條件及方法7.1清洗設(shè)備及驗證取樣都必需在D級的環(huán)境下進行。7.2最終淋洗水取樣100ml以電導(dǎo)率檢測。7.3化學(xué)殘留取樣：用鑷子取棉簽在0.5%的氨溶液25ml中濕潤，擦拭設(shè)備表面，每個棉 簽取樣面積為 25cm 2,共取100cm 2。將取樣后12個棉簽放入25ml氨溶液中用超聲波洗滌 20分鐘。7.4微生物棉簽擦試法取樣：用鑷子取4個棉簽在無菌生理鹽水中濕潤，擦拭設(shè)備表面位置，每個棉簽取樣面積為 25cm 2，共取100cm 2。將取樣后4個棉簽放入100ml生理鹽水。7.5棉簽取樣驗證：假設(shè)表面有最大殘留約 4mg/1

15、00 cm 2 （一般取最大殘留的 5倍做驗證）取葉酸制成2mg/ml的溶液100ml ,待測溶液。涂抹平整光潔304L不銹鋼板，涂抹面積 100 cm2，涂抹10ml，涂抹3處，吹干，取25ml 0.5%的氨溶液，待用，棉簽用此溶劑潤濕，擦拭，迅速放入100ml的純化水中，超聲 20分鐘使溶解，濾過即得要求：回收率不低于 50%，吸光度應(yīng)大于等于與對照溶液1mg/ml的溶液的吸光度用紫外分光光度計測量，以1mg/ml的溶液為對照，3次吸光度的值應(yīng)大于對照溶液。對照溶液樣1樣2樣3吸光度8分析方法8.1淋洗水化學(xué)檢驗采用紫外分光光度法分析，以純化水作為沖洗液和空白對照液。按 2015版中國藥典

16、四部 0401紫外分光光度法中的對照品比較法進行檢測。8.2棉簽法取樣：化學(xué)殘留檢測，按2015版中國藥典四部 0401紫外分光光度法中的對照品比較法進行檢測。8.3棉簽法取樣：微生物限度檢測8.4取樣： 化學(xué)取樣：最終淋洗水取樣100ml 化學(xué)殘留取樣：干燥后，用鑷子取棉簽0.5%的氨溶液中濕潤，擦拭設(shè)備表面，每3個棉簽取樣面積為25cm 2，共取100cm 2。將取樣后12個棉簽放入100ml純化水中用超聲波洗 滌20分鐘。 微生物取樣：干燥后，取樣工具及溶劑：無菌藥簽、鑷子、無菌取樣瓶；無菌生理鹽水、用滅菌棉簽蘸少許無菌生理鹽水擦拭出料口，先縱向移動，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動，可采用之字形迂回

17、擦拭（見圖 1），擦拭面積為100 cm 2（ 25 cm 2/棉簽），將擦拭后的棉簽放入 100ml 無菌生理鹽水中，振搖 1min靜置10min后作為供試液。圖1:擦拭取樣示意圖 另取未取樣的棉簽為空白對照。8.5取樣時間8.5.1化學(xué)取樣時間為清潔結(jié)束最后一次淋洗水取樣。8.5.2化學(xué)殘留取樣為設(shè)備干燥后取樣。8.5.3微生物取樣為設(shè)備干燥后，第一次取樣，最后一批分別于第3，7, 9天分別取樣9 接受標準9.1化學(xué)取樣可接受標準9.1.1生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清潔程序清洗設(shè)備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。9.1.2最終淋洗水取樣100ml，與淋洗水對比測電導(dǎo)率一致（土 10% ）合格9.1

18、.3最難清洗部位棉簽取樣，清洗后，每個取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為 卩g/cm2,計算方法如下：根據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg 。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度） ，單位為 卩g/cm2。計算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備 表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B （ kg ）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質(zhì)為 3.4mg ）,因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為 Bkg x10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為 2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總表面積設(shè)設(shè)備總表面積為 Sa （

19、cm 2）（設(shè)備總表面積為 7.35 m2）則表面殘留物限度 L為10B/S A（mg/ cm 2）計算所得0.03918 mg/ cm 2貝U 100 cm 2取樣所得以回收率 50%計算為w 1.959mg用0.01mg/ml的葉酸溶液為對照，用紫外分光光度法檢測3批殘留取樣的吸光度應(yīng)少于對照溶液對照溶液160541160542160601吸光度9.2微生物擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大允許微生物指標為w50CFU/棉簽。10. 時間進度根據(jù)生產(chǎn)計劃安排，這些設(shè)備也依計劃清洗，三次取樣時間如下：生產(chǎn)時間生產(chǎn)品種生產(chǎn)批量取樣時間檢驗結(jié)果驗證報告（評價）評價人日期年 月 日11. 驗證項目及評

20、價（見附表）12再驗證周期：12.1. 更換關(guān)鍵部件或大修后應(yīng)重新進行驗證。12.2. 當產(chǎn)品、設(shè)備、清潔條件發(fā)生變更，且有可能影響清潔效果時，應(yīng)重新進行驗證。13.附件化學(xué)檢測表1產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期檢驗依據(jù)2015版中國藥典項目檢驗方法取樣點編號標準檢驗結(jié)果目檢目測、鼻嗅1無可見殘留物及殘留氣味234化 學(xué) 檢 測淋洗水檢測紫外分光光度法與純化水吸對照光度一致攵（±10%）樣品化學(xué)殘留與0.01mg/ml 的葉酸溶液為對照對照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗人化學(xué)檢測表2產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期檢驗依據(jù)2015版中國藥典項目檢驗方

21、法取樣點編號標準檢驗結(jié)果目檢目測、鼻嗅1無可見殘留物及殘留氣味234化 學(xué) 檢 測淋洗水檢測紫外分光光度法與純化水吸對照光度一致攵（±10%）樣品化學(xué)殘留與0.01mg/ml 的葉酸溶液為對照對照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗人化學(xué)檢測表3產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期檢驗依據(jù)2015版中國藥典項目檢驗方法取樣點編號標準檢驗結(jié)果目檢目測、鼻嗅12物及殘留氣味3無可見殘留4化 學(xué) 檢 測淋洗水檢測紫外分光光度法與純化水吸對照光度一致攵（±10%）樣品化學(xué)殘留與0.01mg/ml 的葉酸溶液為對照對照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗人微生物檢測表1產(chǎn)品名稱取樣日期產(chǎn)品批號報告日期檢驗依據(jù)2015版中國藥典項目取樣時間取樣點編號標準檢驗結(jié)果結(jié)論微生物檢測第一天月日1W50CFU/