二維混合機(jī)清潔驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)

1、EYH-1500混合機(jī)清潔驗(yàn)證方案文件編號：JB-Y Z-078-A方案制定部門簽名日期萬案審核部門簽名日期方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期中洲制藥EY H-1500混合機(jī)清潔驗(yàn)證方案目錄1. 概述2. 驗(yàn)證目的3. 驗(yàn)證圍4. 驗(yàn)證小組成員組成及職責(zé)5. 風(fēng)險分析6. 驗(yàn)證容6.1 總混系統(tǒng)清潔驗(yàn)證程序的確認(rèn)6.2 清潔方法6.3 確定設(shè)備最難清潔部位6.4原理7取樣條件及方法8分析方法9 接受標(biāo)準(zhǔn)10. 時間進(jìn)度11. 驗(yàn)證項(xiàng)目及評價12再驗(yàn)證周期:1、概述：1.1生產(chǎn)廠家：市創(chuàng)干微波干燥設(shè)備1.2 型號：EYH-15001.3出廠編號：1.4安裝位置：制劑車間總混間1.5主要參數(shù)：1.5.1料筒容

2、積1500L最大裝料容積750L轉(zhuǎn)動數(shù)8.3rpm 搖動數(shù)4.7spm 電機(jī)總功率4.4kw 外 形尺寸 3800*1880*2270 總重量 1900kg1.5.2設(shè)備表面積：直徑 1000mm、長1500mm、進(jìn)口直徑 400mm、斜長600mm設(shè)備表面積=7.35 m22、驗(yàn)證目的：通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明所制定的清潔程序能使設(shè)備的清潔效果達(dá)到潔凈要求，避免產(chǎn)品被殘留物料和微生物污染。二維運(yùn)動混合機(jī)清潔規(guī)程文件編號GB-WS-A3驗(yàn)證圍：3.1 EYH-1500 型總混機(jī)3.2驗(yàn)證清洗好后，最長停運(yùn)時間分別于第3 , 7 , 9天取樣進(jìn)行微生物檢測。4.驗(yàn)證小組成員組成及職責(zé)成員職務(wù)職責(zé)組長偉質(zhì)

3、管部負(fù)責(zé)本次驗(yàn)證工作的組織落實(shí)。負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的起草及驗(yàn)證報告起草。成員崔建英質(zhì)檢主任負(fù)責(zé)對驗(yàn)證過程的檢驗(yàn)、測試及結(jié)果報告。成員凱元質(zhì)量官理員負(fù)責(zé)對驗(yàn)證全過程實(shí)行監(jiān)控及取樣。成員邱美霞質(zhì)量官理員負(fù)責(zé)對驗(yàn)證全過程實(shí)行監(jiān)控及取樣。成員程曉霞車間主任負(fù)責(zé)本次驗(yàn)證方案的具體實(shí)施。成員忠利車間工藝員負(fù)責(zé)實(shí)施設(shè)備清潔。5 風(fēng)險分析5.1質(zhì)量風(fēng)險評估的目的2010版GMP第七章“確認(rèn)與驗(yàn)證”的第一百四十三條規(guī)定：“清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況，所使用的 清潔劑和消毒劑，取樣方法和位置，殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗(yàn)方法”本報告的目的，就是運(yùn)用風(fēng)

4、險管理的工具，全面評估公司心車間的清潔驗(yàn)證，通過質(zhì)量風(fēng)險 管理方法評估后確認(rèn)清潔驗(yàn)證中的風(fēng)險及相應(yīng)CAPA措施，以確保經(jīng)過清潔驗(yàn)證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會產(chǎn)生污染與交叉污染。5.2 .圍評估包括生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔所涉及的工藝設(shè)備及管道，物料，控制系統(tǒng)，關(guān)鍵設(shè)施，環(huán)境控制和人員操作。據(jù)此，圍主要是：生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔的所有工藝設(shè)備及管道。物料：包括活性成分，中間體，試劑，輔料，清潔劑等。清潔操作時相關(guān)的控制系統(tǒng)，關(guān)鍵設(shè)施，環(huán)境控制：其他輔助設(shè)備，公用工程系統(tǒng)（如空調(diào)，制水，壓縮空氣，純蒸汽系統(tǒng)）等。該崗位操作人員的規(guī)操作及培訓(xùn)。5.3 .評估方法進(jìn)行風(fēng)險評估所用的方法遵循FMEA技術(shù)（

5、失效模式與影響分析），其中FMEA技術(shù)包括以下幾點(diǎn)。5.3.1風(fēng)險確認(rèn)：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險。5.3.2風(fēng)險判定：包括評估先前確認(rèn)風(fēng)險的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可探測性上。5.3.3判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)的特點(diǎn)和便于確切的評定等級，本次評估將嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為三級。5.3.3.1嚴(yán)重程度的評定等級表（S）分值嚴(yán)重程度等級1由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染， 顯，可以忽略。但對產(chǎn)品質(zhì)量影響不明低2由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到一定影響，導(dǎo)致患者由于成品質(zhì)量缺陷或藥品不良反應(yīng)以及副作用而

6、感 到不滿意。中3由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重污染及交叉污染， 患者健康受到損害，甚至可能導(dǎo)致死亡。影響藥品質(zhì)量問題而使高5.3.3.2發(fā)生的可能性的評定等級表（P）分值發(fā)生的可能性等級1發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動化操作失敗。低2偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。中3極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。高5.3.3.3可探測性的評定等級表（D）分值發(fā)生的可能性等級1潛在的缺陷在抵達(dá)下一個過程前肯定可以被發(fā)現(xiàn)或被防止低2潛在缺陷在抵達(dá)下一個過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止中3潛在缺陷在抵達(dá)下一個過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性非常小高5.3.3.4風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定RPN是事件

7、發(fā)生的可能性、嚴(yán)重程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采 取可能的預(yù)防措施。RPN = Severity（ 嚴(yán)重程度）xPossibility（發(fā)生的可能性）xDetection（可探測性）RPN （ max ） =27 , RPN （中）=8 ;根據(jù)R值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定 RPN V 8時為低風(fēng)險，可改進(jìn)；8WRPN <12時為中風(fēng)險，可在一定時期采取CAPA ; > 12時為高風(fēng)險。風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級評定表測量圍RPN :風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定嚴(yán)重性X發(fā)生的可能性X可探測性V 8低8 <RPN <12中> 12高對影響清潔驗(yàn)證效果的工藝參數(shù)FME

8、A分析評估見下表。清潔和清潔驗(yàn)證風(fēng)險評估表序號項(xiàng)目潛在的失效模式可能導(dǎo)致的后果SPDRPN值風(fēng)險等級現(xiàn)有的控制措施1人員操作人員未經(jīng)培訓(xùn)或培訓(xùn) 不到位。清潔效果達(dá)不到要 求，造成污染或交 叉污染。3216低加強(qiáng)操作人員的 培訓(xùn)和考核，實(shí) 行現(xiàn)場監(jiān)督檢 查。操作人員不按SOP清潔。3216低取樣人員不按SOP取樣。驗(yàn)證結(jié)果不能真實(shí)反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。2214低檢驗(yàn)人員不按SOP檢驗(yàn)。2214低2設(shè)備設(shè)備選型不合適，結(jié)構(gòu)復(fù) 雜，死角多。不易清潔、清潔效 果達(dá)不到要求，造3216低前期介入了設(shè)備選型工作，做好接觸輔料的設(shè)備表面不光 滑，有吸附性，材質(zhì)不符 合要求。成污染或交叉污 染。3

9、216低設(shè)備與確認(rèn)。3物料活性成分難清潔。殘留超標(biāo)，微生物 污染。3126低無輔料難清潔3126低無清潔劑選用不合適1、清潔效果差，不 能有效清潔，殘留 超標(biāo)。2、清潔劑殘 留超標(biāo)；3、清潔劑 殘留無法檢測。3139低清潔SOP中規(guī)定了用工藝用水做 清潔劑。4方 法 與 標(biāo) 準(zhǔn)設(shè)備清潔后存放時間太 長。二次污染，微生物 超標(biāo)。22312高清潔后在規(guī)定時 間使用，超岀清 潔有效期的則重 新清潔。清潔部件拆卸不規(guī)。不能確保清潔效果32212低SOP中規(guī)定設(shè)備 清潔時的拆卸要 求。設(shè)備清潔后未干燥微生物限度超標(biāo)。2214低SOP中規(guī)定設(shè)備 清潔后，用潔凈 壓縮空氣吹干。清潔工具選擇不合適1、不能有效

10、清潔；2、不符合GMP要求，造成二次污染。32212低1、根據(jù)設(shè)備的結(jié) 構(gòu)特點(diǎn)選擇適宜 的清潔工具；2、使用材質(zhì)符合GMP要求，清潔 干凈的清潔工 具。取樣方法未經(jīng)驗(yàn)證。供試品未能代表取樣部位所有殘留物，驗(yàn)證結(jié)果不能真實(shí)反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。33327高驗(yàn)證現(xiàn)行的取樣 方法。殘留物檢驗(yàn)方法及合格標(biāo) 準(zhǔn)不合理。目測無殘留，但實(shí)際設(shè)備表面仍然有2228低設(shè)計(jì)合理的檢測方法，制定合理一定殘留物。的合格標(biāo)準(zhǔn)。微生物檢驗(yàn)方法不合理。檢驗(yàn)結(jié)果合格，但 實(shí)際殘留超標(biāo)；或 非人為因素造成的 檢驗(yàn)結(jié)果不合格， 而實(shí)際合格。33327高設(shè)計(jì)合理的微生物檢驗(yàn)方法。5環(huán)境空調(diào)、空壓、純化水系統(tǒng) 未經(jīng)驗(yàn)證，

11、日常監(jiān)控不到 位?？諝鉂崈舳炔缓?格，微生物污染。2124低1、對空調(diào)、空壓、 純化水系統(tǒng)已經(jīng) 驗(yàn)證合格；2、加強(qiáng)對以上系 統(tǒng)的日常監(jiān)控。5.4本次風(fēng)險評估結(jié)論綜上所述影響清潔驗(yàn)證的主要風(fēng)險點(diǎn)存在于原輔料和方法標(biāo)準(zhǔn)兩方面，故在清潔驗(yàn)證中將這兩方面作為驗(yàn)證容進(jìn)行驗(yàn)證。主要針對清潔效果， 清潔有效期，加強(qiáng)人員培訓(xùn)，取樣方法,微生物檢驗(yàn)這五方面進(jìn)行驗(yàn)證。6.驗(yàn)證容6.1.1總混系統(tǒng)清潔驗(yàn)證程序的確認(rèn).6.1.2驗(yàn)證清洗好后，最長停運(yùn)時間分別于第3， 7, 9天取樣進(jìn)行微生物檢測。6.1.3選擇參照產(chǎn)品：該總混機(jī)所用產(chǎn)品中，葉酸片產(chǎn)量最大，產(chǎn)品有效成分葉酸，含有一定的有色成分。所以選取葉酸為驗(yàn)證品種（

12、葉酸是B族維生素的一種。微溶于水，對熱、光線、酸性溶液均不穩(wěn)定，）6.1.4清潔程序：由里及外，自上而下。6.2 清潔方法參見相應(yīng)設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。二維運(yùn)動混合機(jī)清潔規(guī)程文件編號GB-WS-A6.3 確定設(shè)備最難清潔部位根據(jù)二維運(yùn)動混合機(jī)形狀，確定最難清洗部位為直筒與斜筒交界處每個肩部取2點(diǎn)，共4點(diǎn)。6.4原理該驗(yàn)證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計(jì)算最大允許殘留物濃度限度。然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗(yàn)，對棉簽取樣樣 品進(jìn)行化學(xué)檢驗(yàn)，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實(shí)清洗程序 的有效性和穩(wěn)定性。根據(jù)國外對殘留物濃

13、度限度規(guī)定為 10mg/kg 。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備表面的單 位面積殘留物限度（表面殘留物限度） ，單位為mg/cm 2。計(jì)算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備 表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（ kg）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質(zhì)為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為 Bkg xi0mg/kg=10Bmg計(jì)算所得殘留總量為 2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總表面積設(shè)設(shè)備總表面積為 Sa （cm 2）（設(shè)備總表面積為 7.35 m2）則表面殘留物限度 L為10B/S A（mg/ cm 2）計(jì)算所得0.03918

14、 mg/ cm 2最大允許殘留每百平方厘米不得過3.918mg7取樣條件及方法7.1清洗設(shè)備及驗(yàn)證取樣都必需在D級的環(huán)境下進(jìn)行。7.2最終淋洗水取樣100ml以電導(dǎo)率檢測。7.3化學(xué)殘留取樣：用鑷子取棉簽在0.5%的氨溶液25ml中濕潤，擦拭設(shè)備表面，每個棉 簽取樣面積為 25cm 2,共取100cm 2。將取樣后12個棉簽放入25ml氨溶液中用超聲波洗滌 20分鐘。7.4微生物棉簽擦試法取樣：用鑷子取4個棉簽在無菌生理鹽水中濕潤，擦拭設(shè)備表面位置，每個棉簽取樣面積為 25cm 2，共取100cm 2。將取樣后4個棉簽放入100ml生理鹽水。7.5棉簽取樣驗(yàn)證：假設(shè)表面有最大殘留約 4mg/1

15、00 cm 2 （一般取最大殘留的 5倍做驗(yàn)證）取葉酸制成2mg/ml的溶液100ml ,待測溶液。涂抹平整光潔304L不銹鋼板，涂抹面積 100 cm2，涂抹10ml，涂抹3處，吹干，取25ml 0.5%的氨溶液，待用，棉簽用此溶劑潤濕，擦拭，迅速放入100ml的純化水中，超聲 20分鐘使溶解，濾過即得要求：回收率不低于 50%，吸光度應(yīng)大于等于與對照溶液1mg/ml的溶液的吸光度用紫外分光光度計(jì)測量，以1mg/ml的溶液為對照，3次吸光度的值應(yīng)大于對照溶液。對照溶液樣1樣2樣3吸光度8分析方法8.1淋洗水化學(xué)檢驗(yàn)采用紫外分光光度法分析，以純化水作為沖洗液和空白對照液。按 2015版中國藥典

16、四部 0401紫外分光光度法中的對照品比較法進(jìn)行檢測。8.2棉簽法取樣：化學(xué)殘留檢測，按2015版中國藥典四部 0401紫外分光光度法中的對照品比較法進(jìn)行檢測。8.3棉簽法取樣：微生物限度檢測8.4取樣： 化學(xué)取樣：最終淋洗水取樣100ml 化學(xué)殘留取樣：干燥后，用鑷子取棉簽0.5%的氨溶液中濕潤，擦拭設(shè)備表面，每3個棉簽取樣面積為25cm 2，共取100cm 2。將取樣后12個棉簽放入100ml純化水中用超聲波洗 滌20分鐘。 微生物取樣：干燥后，取樣工具及溶劑：無菌藥簽、鑷子、無菌取樣瓶；無菌生理鹽水、用滅菌棉簽蘸少許無菌生理鹽水擦拭出料口，先縱向移動，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動，可采用之字形迂回

17、擦拭（見圖 1），擦拭面積為100 cm 2（ 25 cm 2/棉簽），將擦拭后的棉簽放入 100ml 無菌生理鹽水中，振搖 1min靜置10min后作為供試液。圖1:擦拭取樣示意圖 另取未取樣的棉簽為空白對照。8.5取樣時間8.5.1化學(xué)取樣時間為清潔結(jié)束最后一次淋洗水取樣。8.5.2化學(xué)殘留取樣為設(shè)備干燥后取樣。8.5.3微生物取樣為設(shè)備干燥后，第一次取樣，最后一批分別于第3，7, 9天分別取樣9 接受標(biāo)準(zhǔn)9.1化學(xué)取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)9.1.1生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清潔程序清洗設(shè)備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。9.1.2最終淋洗水取樣100ml，與淋洗水對比測電導(dǎo)率一致（土 10% ）合格9.1

18、.3最難清洗部位棉簽取樣，清洗后，每個取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為 卩g/cm2,計(jì)算方法如下：根據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg 。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度） ，單位為 卩g/cm2。計(jì)算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備 表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B （ kg ）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質(zhì)為 3.4mg ）,因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為 Bkg x10mg/kg=10Bmg計(jì)算所得殘留總量為 2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總表面積設(shè)設(shè)備總表面積為 Sa （

19、cm 2）（設(shè)備總表面積為 7.35 m2）則表面殘留物限度 L為10B/S A（mg/ cm 2）計(jì)算所得0.03918 mg/ cm 2貝U 100 cm 2取樣所得以回收率 50%計(jì)算為w 1.959mg用0.01mg/ml的葉酸溶液為對照，用紫外分光光度法檢測3批殘留取樣的吸光度應(yīng)少于對照溶液對照溶液160541160542160601吸光度9.2微生物擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大允許微生物指標(biāo)為w50CFU/棉簽。10. 時間進(jìn)度根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃安排，這些設(shè)備也依計(jì)劃清洗，三次取樣時間如下：生產(chǎn)時間生產(chǎn)品種生產(chǎn)批量取樣時間檢驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證報告（評價）評價人日期年 月 日11. 驗(yàn)證項(xiàng)目及評

20、價（見附表）12再驗(yàn)證周期：12.1. 更換關(guān)鍵部件或大修后應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。12.2. 當(dāng)產(chǎn)品、設(shè)備、清潔條件發(fā)生變更，且有可能影響清潔效果時，應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。13.附件化學(xué)檢測表1產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期檢驗(yàn)依據(jù)2015版中國藥典項(xiàng)目檢驗(yàn)方法取樣點(diǎn)編號標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果目檢目測、鼻嗅1無可見殘留物及殘留氣味234化 學(xué) 檢 測淋洗水檢測紫外分光光度法與純化水吸對照光度一致攵（±10%）樣品化學(xué)殘留與0.01mg/ml 的葉酸溶液為對照對照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗(yàn)人化學(xué)檢測表2產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期檢驗(yàn)依據(jù)2015版中國藥典項(xiàng)目檢驗(yàn)方

21、法取樣點(diǎn)編號標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果目檢目測、鼻嗅1無可見殘留物及殘留氣味234化 學(xué) 檢 測淋洗水檢測紫外分光光度法與純化水吸對照光度一致攵（±10%）樣品化學(xué)殘留與0.01mg/ml 的葉酸溶液為對照對照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗(yàn)人化學(xué)檢測表3產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期檢驗(yàn)依據(jù)2015版中國藥典項(xiàng)目檢驗(yàn)方法取樣點(diǎn)編號標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果目檢目測、鼻嗅12物及殘留氣味3無可見殘留4化 學(xué) 檢 測淋洗水檢測紫外分光光度法與純化水吸對照光度一致攵（±10%）樣品化學(xué)殘留與0.01mg/ml 的葉酸溶液為對照對照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗(yàn)人微生物檢測表1產(chǎn)品名稱取樣日期產(chǎn)品批號報告日期檢驗(yàn)依據(jù)2015版中國藥典項(xiàng)目取樣時間取樣點(diǎn)編號標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果結(jié)論微生物檢測第一天月日1W50CFU/