臨床試驗方法學

1、臨床研究設計復習知識點梳理一、臨床研究設計：概要介紹及觀察性研究1臨床研究設計中需要把握什么基本原則，在實施階段哪些環(huán)節(jié)可能導致研究偏離這些原則（1）根據(jù)研究目的選擇適宜的研究類型： 人群研究臨床研究觀察法不施加干預描述性不預先選定，而是在完成數(shù)據(jù)收集后進行事后比較。生態(tài)學研究以群體為調(diào)查對象橫斷面研究以個體為調(diào)查對象橫斷面研究以個體為調(diào)查對象分析性預先確定要比較的研究對象分組病例對照研究根據(jù)危險因素情況分組隊列研究根據(jù)病因情況分組隊列研究根據(jù)病因情況分組實驗法施加干預社區(qū)干預試驗干預措施針對群體醫(yī)院干預試驗干預措施針對群體現(xiàn)場試驗干預措施針對個體臨床試驗干預措施針對個體（2）代表性和可比性是

2、確保不同類型研究結果可靠的核心原則【目的不同，要求不同】： 情況描述一一生態(tài)學研究、橫斷面調(diào)查和監(jiān)測代表性：以調(diào)查樣本分布推而廣之了解總體的分布，數(shù)據(jù)代表范圍越大越好a. 普查：代表性最強，但是由于成本過高和實施過程太難，因此很少使用；b. 隨機抽樣：遵循隨機化原則，保證總體中每一個調(diào)查對象都有已知機會被選入作為研究對象。五種基本形式:簡單隨機抽樣、等距抽樣、類型抽樣、整群抽樣和多級抽樣。c. 連續(xù)（全部）入選：例如醫(yī)院連續(xù)入選3個月的患者，進而推斷全年的情況?！境竟?jié)性的疾病】d. 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面可通過偏性分析和權重調(diào)整來增強樣本代表性。 關聯(lián)分析一一包括：病例對照研究、隊列研究、社區(qū)干預、臨

3、床試驗和現(xiàn)場試驗可比性： 除研究因素之外的其他因素在組間均衡一致，使各組之間具有可比性a. 隨機分組：當試驗組和對照組來自同一總體時，可通過隨機分組的方法，平衡混雜因素。b. 因素匹配：病例對照研究中要求對照組在某些因素或特征上與病例組保持一致，削弱對照總體自身的不均衡性，目的是對兩組進行比較時排除匹配因素的打擾，提高兩組之間的可比性進而提高研究效率。c. 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面可以標準化來調(diào)整，使不同組間更具有可比性。（3）在實施階段可能造成研究偏倚以上原則的環(huán)節(jié):實施過程中應該進行嚴格的質(zhì)量控制以免造成研究偏倚，可能造成研究偏倚的環(huán)節(jié)有:a. 入選具有科學性與否：影響代表性b. 隨訪是否及時和完整：

4、影響代表性和可比性c. 終點事件收集是否完整：影響代表性和可比性d. 生物樣本采集、處置、運輸和存儲是否標準化：影響可比性e. 關鍵生物樣本是否集中檢測分析：影響可比性2. 簡述隊列研究與病例對照研究的概念，舉例說明它們分別有哪些優(yōu)點（P103-4流行病課本）（1）隊列研究（Cohort Study）：由因及果，將人群按照是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自結局，比較不同亞組之間結局頻率的差異，從而判定暴露因子與結局之間有無因果關聯(lián)（RR, Relatiive Risk）及關聯(lián)大小的一種觀察性研究。（2） 病例對照研究（Case-control Study）由果及因，選擇

5、發(fā)?。ú±M）和未發(fā)病且具有可比性（對照組）對象，回憶比較發(fā)病前的病因暴露情況，測量并比較病例組和對照組中各因素的暴露比例（OR Odds Ratio），經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，若兩組差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學上的關聯(lián)。3. 怎樣判斷一個因素是否是研究中潛在的混雜偏倚，請舉課件以外的例子說明。1） 概念：混雜因素（confounding factor ）是指與研究因素和研究疾病均有關，若在比較的人群組中分布不均衡, 可以歪曲（縮小或夸大）研究因素與疾病之間真實聯(lián)系的因素。2）特點：是所研究疾病的危險因素；與所研究的因素有關；不是研究關注的危險因素與結局之間因果鏈上 的一環(huán)。舉例一：在

6、吸煙與肺癌關系的病例對照研究中，年齡是混雜因素。肺癌的患病率隨著年齡的增長而增高，年齡與肺 癌的患病率有關；年齡越大吸煙率越高，吸煙率與年齡有關。年齡為潛在的混雜因素，若不予調(diào)整，可產(chǎn)生混雜偏 倚，導致吸煙與肺癌關系效應的錯誤估計。舉例二：在體力勞動強度與冠心病關系的隊列研究中，年齡是混雜因素。冠心病死亡率隨年齡的增長而增高，年齡 與冠心病死亡有關；輕度體力勞動強度者的比例隨年齡的增長而增高，體力勞動強度與年齡有關。年齡為潛在的混 雜因素，若不予調(diào)整，可產(chǎn)生混雜偏倚，導致體力勞動強度與冠心病死亡關系效應的錯誤估計。二、研究設計：臨床實驗簡述什么是隨機對照，及其對臨床試驗研究結果的影響。在研究設

7、計、運行、結果分析階段應注意哪些環(huán)節(jié)，以保 證實現(xiàn)隨機對照臨床試驗，尤其是 RCT強調(diào)將研究人群隨機分為試驗組和對照組，將干預施加給實驗人群后，隨訪并觀察比較各 組人群的結局，以判斷干預效果?！倦S機】：是臨床試驗的四大原則之一，包含以下三點：隨機提供一個時間點，從此各組分開；受試者分到各組的機會相等（等概率性）；無法預知分組情況。隨機是評價干預措施作用的唯一科學可靠的方法?！緦φ铡浚号R床試驗研究對象復雜，存在較多混雜和干擾，通過將一部分研究對象設為對照組，去除非研究因素的干擾。對照組與試驗組在非處理因素上需均衡一致。遵循隨機對照原則是確保研究組和對照度具有真正可比性的唯一方法；控制偏倚；雙盲設

8、計的必要條件。隨機分組是評價干預措施作用的唯一科學可靠方法，確保研究結果的客觀真實可靠。1. 設計階段：科學設計臨床試驗。研究設計盡量簡明易行的療法，避免過于復雜；納入足夠&適當?shù)臉颖玖浚ūＷC統(tǒng)計學把握度）；按照隨機原則將研究對象分為試驗組和對照組，保證組間均衡可比（設立嚴格對照，隨機將研究對象分配至試驗組和對照組）；2. 運行階段：（1）提高治療的順應性，采取措施降低受試者退出、失訪和不依從。（2）避免失訪：加強隨訪管理，改善與受試者的溝通；隨機前通過篩查，如服用活性藥物排除不耐受和/或不依從者；隨訪過程中注意與受試者溝通并及時更新其聯(lián)絡方式。（3）收集完整的終點事件；（4）保持盲性

9、：避免中途揭盲；（5）保證獲得足夠的樣本量（統(tǒng)計學把握度）：療法簡明易行，易于推廣，評價指標簡單、重要，入選標準簡單明了，研究表格簡單，收集數(shù)據(jù)精簡；3. 結果分析：按照意向治療分析（Intention-to-treat , ITT），即根據(jù)隨機分組，將全部受試者納入分析，不考慮隨機分組之后研究對象實際接受何種治療以及是否符合入選條件，不排除退出研究者和失訪者；強調(diào)整體結果，避免過多的亞組分析。三、臨床研究項目運行管理一一臨床研究運行管理的八大要素（簡述）1. 倫理的合規(guī)性和前瞻性確保研究符合科學性和倫理原則是高質(zhì)量臨床研究的前提，在首次研究批準、研究進展呈報、研究結束報告三個階段都要進行倫理

10、申報，倫理審查的8項內(nèi)容包括：試驗方案的設計與實施、試驗風險與收益、受試者招募、知情同意書告知內(nèi)容、知情同意過程、受試者的醫(yī)療和保護、隱私和保密、涉及弱勢群體的試驗。2. 入選的科學性、合格性及進度管理（1）研究對象入選的管理：確保符合方案規(guī)定的入選標準，確保入選的科學性。（2）入選進度管理：入選進度及時追蹤，受試者招募采取有效的措施。3. 隨訪的及時性和完整性（隨訪率90%隨訪質(zhì)量追蹤，必須盡量避免受試者退出研究，加強隨訪管理，改善與受試者的溝通。4. 終點事件收集的完整性，終點事件過程的可溯源性（1）意義重大：誤報、漏報后果嚴重，臨床試驗會危及生命、觀察性研究會影響公共衛(wèi)生重大決策；（2）

11、終點事件的管理內(nèi)容：事件采集、事件初審、文件收集、事件審定、數(shù)據(jù)分析五大主要環(huán)節(jié)；（3 ）目標：收集完整的終點事件，且收集過程符合規(guī)范，具有可溯源性。5. 安全性與治療的依從性臨床試驗首先要保證受試者的安全性，及用藥依從性管理，數(shù)據(jù)的分析采用意向治療原則，若受試者依從性差將影響研究結果。6. 生物樣本采集、處置、運輸和存儲的標準化操作演示培訓是確保樣本處理正確的關鍵。應統(tǒng)一規(guī)范樣本處理時間、溫度條件、離心力設置、核對ID編碼一致性以及正確分裝。7. 關鍵生物樣本的集中檢測分析8. 研究數(shù)據(jù)和文件妥善保存對整個研究實施細節(jié)的客觀、 即刻記錄，按要求保存研究結束后 515年，作為研究結束后稽查的全

12、部依據(jù)。 （1） 所有研究操作應有書面規(guī)范，研究過程中倫理法規(guī)相關文件應及時呈報，原始記錄及時、完整歸檔。（2 ）確保存檔安全（防火、防水、研究標識清楚），及時備份，版本齊全，分類清楚，命名規(guī)范，便于查找。四、臨床研究常用統(tǒng)計分析方法什么是臨床研究分析中的多重比較問題，應如何避免1. 多重比較有以下三種：（1 ）多個觀察指標的多次重復檢驗一一對臨床研究中的多個觀察指標中的每個指標都進行試驗組和對照組有無差 別的假設檢驗，包括兩種情況：多個終點和亞組分析；臨床試驗中常見對多個指標多次重復檢驗，如反應療效的指 標有生存率、病死率、多項免疫學指標等共8項指標。檢驗水準為，對各指標組間差別的假設檢驗重

13、復進行8次,會增加假陽性概率。（2）對同一指標多次重復測量；（3）多組間比較，方差分析和卡方檢驗中只要一對差異具有統(tǒng)計學意義，則總結果顯示有統(tǒng)計學差異。2. 避免方法（1） 保留最主要的假設：對主要終點進行分析，如將死亡作為主要終點；應該總體分析，不能將某個部分有意義 就推廣到總體；具體比較對象，明確分析結果所對應的對象。（2） 調(diào)整置信水平：如果主要觀察指標有 k個，需調(diào)整置信水平為 k（保證多個比較的I類錯誤概率的總和不超過。 方差分析和卡方檢驗中的總體有差異時需要進行兩兩比較，調(diào)整檢驗水準。（3）研究方案注冊：避免統(tǒng)計分析時認為修改方案，出現(xiàn)事后人為修改結局指標或方案，出現(xiàn)多重比較的現(xiàn)象

14、。五、如何撰寫高水平論著一一談談引言部分的寫作要點。文章的引言部分，是向編輯、審稿人、讀者等推銷文章的關鍵；應該具有創(chuàng)新性、科學性、實用性和可推廣性,突出本研究的重點和意義；是除摘要之外決定文章命運的另一個關鍵。引言的書寫要注意邏輯的梳理，寫好段首句和段尾句，簡短緊湊350450字；可以直奔主題，引言第一句話即揭示文章主題，也可以采用“漏斗結構”，從研究背景寫起，逐漸逐層引出主題。引言寫作應包括以下3個要點：1. 研究的重要意義：為什么重要，如相關領域疾病負擔（發(fā)病率、患病率、危害程度、花費等）2. 研究的空白領域：該研究相關領域已知什么，還存在哪些差距和空白。3. 研究目的：提出科學問題或假

15、設，表明研究目的和研究要解決的問題，回應研究的重要性。六、ISO質(zhì)量管理理念及體系建設核心內(nèi)容是什么如何理解這幾個要素請以日常生活中的某一活動舉例說明如何應用。（1） ISO質(zhì)量管理體系的四大核心內(nèi)容：PDCA計劃（Plan ）、實施（Do）、檢查（Check）和改進（Action ）P （制定工作計劃）：計劃內(nèi)容：明確相關要求、資源的準備（人、財、物）、操作方法（SOP流程圖/記錄表等）、目標及時間表【烏龜圖】；制定任務列表：要求條目清晰、具有時限性，任務明確、分工到人，可行性高，可衡 量，如有需要可分級。文件具有重要意義：單人操作時避免憑記憶產(chǎn)生的疏漏，保證重復操作的一致性有助于檢 查、改

16、進，多人參與時有助于培訓，有助于統(tǒng)一操作。D （實施的關鍵點）：實施應按照計劃的時間節(jié)點執(zhí)行，嚴格遵守標準操作規(guī)程（ SOP，由有資質(zhì)的人員操作；操作 過程中保留全程工作記錄，是后面檢查和改進兩個環(huán)節(jié)的基礎和依據(jù)。C （檢查實施過程）：目的和依據(jù)：檢查目的是保證今后的實施，依據(jù)是實施過程中的全程工作記錄；形式：自 我檢查、日常質(zhì)量抽檢和質(zhì)量數(shù)據(jù)收集（KPI）、定期全面檢查和第三方審查，如：認證機構、主管部門、合作伙伴； 檢查發(fā)現(xiàn)問題的處置：采取措施，遏制直接影響；全面清查周圍同類情況、避免再發(fā)生；分析問題根源、制定預 防措施；A （改進）：持續(xù)改進是 PDCA的根本，分為兩個層面：個人層面：過

17、程中總結經(jīng)驗，形成經(jīng)驗庫或者信息庫，優(yōu)化工作流程，更新流程圖、 SOP等;體系層面：優(yōu)化管理途徑、優(yōu)化資源配置（人、財、物等）、相關人員再培訓。（2）舉例：P：泡茶的目的是什么誰來泡需要哪些工具和材料有哪幾個步驟對環(huán)境是否有要求怎么監(jiān)測做得好不好D:按照計劃將工具、材料、操作方法等準備就緒；按照操作方法來泡茶。C:檢查結果是否符合要求A:根據(jù)檢查結果總結經(jīng)驗和不足。考試用：【如何組織一次家庭野餐活動】P （計劃）：明確目的：明確本次家庭野餐的目的是什么（慶祝節(jié)日 生日 周末消遣等）；規(guī)模有多大；誰來組織（和參加）本次野餐；資源準備：需要準備哪些食物、工具和生活用品大概花銷預算，是否可承受野餐前一天 以及當天的行程安排聚餐地點的選擇及當天的環(huán)境