藥品質(zhì)量體系

1、藥品質(zhì)量體系1. 藥品質(zhì)量體系1.1 介紹 本文建立了一個新的 ICH 三重指導(dǎo)， 描述了一個用于制藥工業(yè)的有效的質(zhì)量管理體系模型， 也就是所謂的“制藥質(zhì)量體系” 。本文中，“制藥質(zhì)量體系”指的就是 ICH Q10 模型。ICH Q10描述了一個基于國際標(biāo)準(zhǔn)組織 （ISO）質(zhì)量概念，有效的制藥質(zhì)量體系的理解模型， 包括可應(yīng)用的GMP法規(guī)和ICH Q8 “制藥研發(fā)”和ICH Q9 “質(zhì)量風(fēng)險管理”的增補內(nèi)容。ICH Q10 是一個用于制藥質(zhì)量體系，可以在產(chǎn)品生命周期的不同階段執(zhí)行的制藥質(zhì)量體系。ICH Q10 的很多可用于生產(chǎn)基地的內(nèi)容都已經(jīng)被區(qū)域 GMP 的規(guī)定所收載。 ICH Q10 并不意

2、 圖制造任何超越現(xiàn)行法律規(guī)定的新條款， 因此， 多于現(xiàn)行區(qū)域 GMP 的 ICH Q10 的內(nèi)容僅供 參考，可以選擇。ICH Q10 闡述了一個有效制藥質(zhì)量體系對工業(yè)和法律權(quán)威的支持， 增強了全世界藥品的質(zhì)量 和可獲得性， 有利于公共健康。 ICH Q10 在產(chǎn)品的整個生命周期的貫徹執(zhí)行， 有利于革新和 持續(xù)改進，增強了制藥研發(fā)和生產(chǎn)活動的聯(lián)系。1.2 范圍 本指導(dǎo)支持藥物活性成分（如 API ）及藥物產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)，包括生物技術(shù)和生物產(chǎn)品， 用于產(chǎn)品的整個生命周期。ICH Q10 的要素應(yīng)該以合適并成比例的方式應(yīng)用于產(chǎn)品生命周期的各個階段，找出其中的不同之處，以及每一階段的不同目標(biāo)。本指導(dǎo)

3、的目的在于說明，對于新的和已存在的產(chǎn)品，產(chǎn)品生命周期包括以下技術(shù)活動： 制藥研發(fā)藥學(xué)物質(zhì)的研發(fā) 處方研發(fā)（包括容器 /密閉系統(tǒng)）調(diào)查產(chǎn)品的生產(chǎn) 傳送系統(tǒng)的研發(fā)（當(dāng)相關(guān)時） 生產(chǎn)過程研發(fā)和放大分析方法開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移 在研發(fā)到生產(chǎn)之間的新產(chǎn)品轉(zhuǎn)移 生產(chǎn)和試驗場所之內(nèi)或之間上市產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn) 物料的獲得和控制 設(shè)備，設(shè)施和儀器的提供 產(chǎn)品（包括包裝和標(biāo)簽） 質(zhì)量控制和保證發(fā)放貯存 經(jīng)營（批發(fā)活動除外）產(chǎn)品中止文件的保留留樣 持續(xù)的產(chǎn)品評估和報告1.3 ICH Q10 與區(qū)域 GMP 要求之間的關(guān)系， ISO 標(biāo)準(zhǔn)和 ICH Q7 之間的關(guān)系 區(qū)域性 GMP 的要求， ICHQ7 指導(dǎo)，“ API

4、的 GMP 指導(dǎo)”和 ISO 質(zhì)量管理體系指導(dǎo)， 一起組 成了 ICH Q10 的基礎(chǔ)。為了滿足下面的目標(biāo)， 通過描述特定的質(zhì)量體系要素和管理職責(zé)， ICH Q10 對 GMP 的內(nèi)容進行了增加。 ICH Q10 提供一種用于制藥質(zhì)量體系的和諧模型，貫穿于 產(chǎn)品的生命周期，可以與區(qū)域 GMP 共同使用。區(qū)域 GMP 并不精確地說明產(chǎn)品的生命周期的所有階段（如研發(fā)） 。本篇指導(dǎo)中關(guān)于質(zhì)量體 系要素和管理職責(zé)的描述用于鼓勵在生命周期的各個階段應(yīng)用基于科學(xué)和風(fēng)險的方法，因 而，促進整個生命周期的持續(xù)進步。1.4 ICH Q10 與法定方法的關(guān)系 一個特定產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)備的法定方法應(yīng)該與產(chǎn)品和工藝的理解

5、水平、 質(zhì)量風(fēng)險管理結(jié)果和制 藥質(zhì)量體系的有效性相一致。 當(dāng)執(zhí)行的時候， 通常在生產(chǎn)現(xiàn)場法規(guī)檢查的時候衡量制藥質(zhì)量 體系的有效性。 附錄 1 中給出了潛在機會和增強科學(xué)和基于風(fēng)險的法定方法。法規(guī)過程因區(qū)域而異。1.5 ICH Q10 目標(biāo)執(zhí)行 Q10 模型應(yīng)該產(chǎn)生三個主要的成果，這些成果比區(qū)域 GMP 的要求更加嚴格。1.5.1 產(chǎn)品的實現(xiàn)為了建立， 執(zhí)行和維持一個供應(yīng)具有滿足患者，醫(yī)療護理人員，和法律權(quán)威 （包括與批準(zhǔn)的 法規(guī)支持文件相一致）以及其他內(nèi)外部消費者的需求特性的產(chǎn)品系統(tǒng)。1.5.2 建立和維持一個控制狀態(tài) 為了開發(fā)和使用有效的系統(tǒng)， 監(jiān)察和控制工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量， 用以保證持續(xù)的

6、適應(yīng)性和工 藝能力。質(zhì)量風(fēng)險管理可以在鑒別監(jiān)察和控制系統(tǒng)時派上用場。1.5.3 有利于持續(xù)的改進 為了鑒別和執(zhí)行合適的產(chǎn)品質(zhì)量改進、工藝改進，減少可變性，改革和增強制藥質(zhì)量體系， 從而不斷增強實現(xiàn)質(zhì)量需求的能力。質(zhì)量風(fēng)險管理可以用于鑒別和優(yōu)先持續(xù)改進區(qū)域。1.6 實現(xiàn)者：信息管理和質(zhì)量風(fēng)險管理 信息管理和質(zhì)量風(fēng)險管理的使用可以使得一個公司成功并有效地執(zhí)行ICH Q10 。這些實現(xiàn)者可以制造有利條件，通過提供與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的基于科學(xué)和風(fēng)險的決定的方法，便于 1.5 部 分中提到的目標(biāo)的實現(xiàn)。1.6.1 信息管理 從產(chǎn)品的研發(fā)到商業(yè)生命，直到并且包括產(chǎn)品的中止，都應(yīng)該對產(chǎn)品和工藝信息進行管理。例如

7、， 使用科學(xué)方法提供產(chǎn)品和工藝理解信息的研發(fā)活動。 信息管理是一種系統(tǒng)的查詢、 分 析、儲存和散布產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和組成相關(guān)信息的方法。信息的來源包括，但是不限于，優(yōu) 先知識（公開領(lǐng)域或內(nèi)部記錄） 、制藥研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移活動、整個產(chǎn)品生命周期的工藝確認 研究、生產(chǎn)經(jīng)驗、革新、持續(xù)改進，和管理變更活動。1.6.2 質(zhì)量風(fēng)險管理 質(zhì)量風(fēng)險管理包含于有效的制藥質(zhì)量體系之中。 它可以提供一種鑒別， 科學(xué)衡量和控制潛在 質(zhì)量風(fēng)險的前期控制方法。有利于整個產(chǎn)品生命周期的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進。ICH Q9 提供了質(zhì)量風(fēng)險管理工具的原則和舉例，可以應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同方面。1.7 設(shè)計和內(nèi)容考量（a）制藥

8、質(zhì)量體系的設(shè)計，組織和存檔都應(yīng)該具有良好的架構(gòu)，清晰明了，便于通常理 解和申請的一致性。（b）ICH Q10 的要素應(yīng)該以一種合適并且成比例地方式應(yīng)用于產(chǎn)品生命周期的每個階 段，識別不同的目標(biāo)和每階段可以獲得的知識信息。（c）當(dāng)開發(fā)一種新的或修改現(xiàn)已存有的制藥質(zhì)量體系，公司活動的規(guī)模和復(fù)雜性應(yīng)該考 慮于其中。制藥質(zhì)量體系的設(shè)計應(yīng)該包括合理的風(fēng)險管理原則。當(dāng)制藥質(zhì)量體系的 某些方面可能應(yīng)用于全公司而其它的只用于特定地點時，制藥質(zhì)量體系的有效性通 常以地點水平解釋。（d）制藥質(zhì)量體系應(yīng)該包括合適的過程，資源和職責(zé)，提供外圍活動的質(zhì)量保證，購買2.7 部分中描述的物料。（e）如第 2 部分所述，管理

9、職責(zé)應(yīng)在制藥質(zhì)量體系中清楚定義。（f）如第 3部分所述， 制藥質(zhì)量體系應(yīng)該包括以下因素， 對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)管， 修正和預(yù)防措施，管理變更和管理審核。（g）如第 4 部分所述，性能判別標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該清楚定義，并用于制藥質(zhì)量體系內(nèi)過程有效性 的監(jiān)管。1.8 質(zhì)量手冊應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量手冊或其他等效文件， 該質(zhì)量手冊或文件應(yīng)包含對于制藥質(zhì)量體系的描述。 這 些描述應(yīng)當(dāng)包括：（ a） 質(zhì)量政策（見第 2 部分）（b）制藥質(zhì)量體系的范圍（c）制藥質(zhì)量體系過程的鑒別，以及這些過程的后果，關(guān)聯(lián)和相互作用。可以應(yīng)用過程 圖和流程圖作為工具，便于以一種可視性方法描畫制藥質(zhì)量體系的過程；（ d） 制藥質(zhì)量體系內(nèi)的管理

10、職責(zé)。 （見第 2 部分）2. 管理職責(zé)無論是建立和維持一個全公司范圍內(nèi)的質(zhì)量承諾， 還是制藥質(zhì)量體系的運行， 領(lǐng)導(dǎo)階層都不 可或缺。2.1 管理義務(wù)（a）管理高層的最終職責(zé)是保證一種有效的制藥質(zhì)量體系準(zhǔn)備就緒， 可以達成質(zhì)量目標(biāo)。 清楚定義角色，職責(zé)，授權(quán)狀況，在全公司內(nèi)交流，執(zhí)行。（ b） 管理應(yīng)該：（ 1） 參加設(shè)計，執(zhí)行，監(jiān)管和維持一個有效的制藥質(zhì)量體系；（ 2） 向制藥質(zhì)量體系提供強有力的可見的支持，保證其在整個組織內(nèi)的執(zhí)行；（ 3） 確保存在一種及時有效的平級間的和上下級間的溝通過程，保證質(zhì)量事件可以 傳達到適合的管理階層；（ 4） 定義個人和集體的角色，職責(zé)，授權(quán)以及組織內(nèi)所有制

11、藥質(zhì)量體系相關(guān)單位之 間的關(guān)系。保證在組織內(nèi)的所有階層都溝通、理解了這些相互作用。根據(jù)地區(qū) 法規(guī)的規(guī)定，應(yīng)該有一個被充分授權(quán)了的獨立質(zhì)量單位/結(jié)構(gòu)，來完成某些制藥質(zhì)量體系的職責(zé)；（ 5） 施行工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)量的管理審核，施行制藥質(zhì)量體系的管理審核；（ 6） 支持持續(xù)的改進；（ 7） 提供合適的資源。2.2 質(zhì)量政策（a）管理高層應(yīng)該建立一種質(zhì)量政策，描述公司與質(zhì)量相關(guān)的整體意圖并提供指導(dǎo)。（b）質(zhì)量政策應(yīng)該包括免于遵守適用的法規(guī)要求的情況，應(yīng)該有利于制藥質(zhì)量體系的持續(xù)改進。（c）公司的全部階層所有人員都應(yīng)該交流、理解質(zhì)量政策。（d）應(yīng)該周期性地審核質(zhì)量政策，維持其有效性。2.3 質(zhì)量計劃（

12、a）管理高層應(yīng)該保證需要的質(zhì)量目標(biāo)來執(zhí)行界定和交流過的質(zhì)量政策。（ b） 公司所有相關(guān)階層都應(yīng)該支持質(zhì)量目標(biāo)。（ c） 質(zhì)量目標(biāo)應(yīng)該與公司的全局政策相吻合，并與質(zhì)量政策一致。（ d） 管理應(yīng)該提供合適的資源和培訓(xùn)，來達到質(zhì)量目標(biāo)。（ e） 如本文 4.1 部分中提到的，應(yīng)該盡可能合適地建立、監(jiān)察、定時交流和實行質(zhì) 量目標(biāo)下進步的性能判別標(biāo)準(zhǔn)。2.4 資源管理（ a） 管理應(yīng)該決定、提供充足合適的資源（人力、財會、物料、設(shè)施和儀器） ，來執(zhí) 行和維持制藥質(zhì)量體系，并且不斷改進其效率。（ b） 管理應(yīng)該保證資源被合理應(yīng)用到了特定的產(chǎn)品，工藝或場所。2.5 內(nèi)部溝通（a）管理應(yīng)該確保組織內(nèi)建立和執(zhí)行

13、了合適的溝通過程。（b）溝通過程應(yīng)該保證公司各階層間適當(dāng)?shù)男畔⒘魍?。（c）溝通過程應(yīng)該保證某種產(chǎn)品的質(zhì)量和制藥質(zhì)量體系相關(guān)事宜的上下級之間及時恰當(dāng) 的溝通。2.6 管理審核（a）管理高層應(yīng)該通過管理審核對制藥質(zhì)量體系的管理負責(zé)，以保證其一貫的適應(yīng)性和 效率（b）管理應(yīng)該評估第 3、4 部分描述的制藥質(zhì)量體系工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的定期審核的結(jié) 論。2.7 外部活動和物料購買的管理制藥質(zhì)量體系， 包括本部分中描述的管理職責(zé)， 可以擴展到任何外部活動和所購買物料質(zhì)量 的控制和審核。 制藥公司最終對確保程序就緒， 保證外部活動和所購買物料質(zhì)量的控制負責(zé)。 這些程序應(yīng)該涵括質(zhì)量風(fēng)險管理，包括以下幾點：（

14、a） 在外部操作或選擇物料供應(yīng)商之前，使用規(guī)定的供應(yīng)鏈（例如：審計，物料評價， 資質(zhì)）評估其他組織是否也可以勝任這些外部操作或提供物料；（b）規(guī)定涉及到的組織的質(zhì)量相關(guān)活動的職責(zé)和溝通過程。對于外部活動，這應(yīng)該包括 合同擬定者和接受者之間的書面同意書。（c）監(jiān)管來自于內(nèi)部的成分和物料，保證他們來自于使用了供應(yīng)鏈的批準(zhǔn)資源。2.8 產(chǎn)品所有權(quán)變更的管理 當(dāng)產(chǎn)品所有權(quán)變更時（例如，通過咨詢）管理應(yīng)該考慮其復(fù)雜性，保證：（a）每個涉及到的公司都被明確定義了當(dāng)前的職責(zé)（b）傳遞了需要的信息。3. 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進 這部分描述了生命周期各個階段的目標(biāo)和制藥質(zhì)量體系的四個特定因素， 對區(qū)域性法

15、規(guī)要求 進行了增補，以達成ICH Q10第1.5部分中的目標(biāo)。該部分并不重述所有的區(qū)域GMP要求。3.1生命周期目標(biāo)產(chǎn)品生命周期各個階段的目標(biāo)如下3.1.1 藥品研發(fā) 藥品研發(fā)活動的目標(biāo)在于設(shè)計一種產(chǎn)品和它的制造工藝，持續(xù)地傳送目標(biāo)用途， 滿足患者和醫(yī)療護理人員的需求，并符合法律權(quán)威和潛在消費者的要求。藥品研發(fā)的方法在ICH Q8 中已經(jīng)描述。 當(dāng)超出本指導(dǎo)的范圍時， 對于藥品研發(fā)來說， 探索研發(fā)和臨床研發(fā)的結(jié)果是輸入 量。3.1.2 技術(shù)轉(zhuǎn)移技術(shù)轉(zhuǎn)移活動的目標(biāo)是在研發(fā)和生產(chǎn)之間， 在生產(chǎn)場地之內(nèi)或之間轉(zhuǎn)移產(chǎn)品和工藝信息， 以 達到產(chǎn)品的實現(xiàn)的目的。 這些信息形成了制造工藝， 控制方法， 工藝

16、驗證方法和當(dāng)前持續(xù)的改進的基礎(chǔ)。3.1.3商業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)活動的目標(biāo)包括達成產(chǎn)品實現(xiàn)的目標(biāo)，建立并維持一個控制的狀態(tài)和設(shè)施的持續(xù)改進。制藥質(zhì)量體系應(yīng)該保證正常情況下產(chǎn)品的質(zhì)量符合要求，可以獲得合適的工藝性能，控制機制合理，能夠辨識和評價改進機會，確保知識信息的持續(xù)擴展。3.1.4產(chǎn)品中止產(chǎn)品中止的目的是對于產(chǎn)品生命周期最終階段的有效管理。對于產(chǎn)品中止，應(yīng)該應(yīng)用一個預(yù)先規(guī)定的方法來管理以下活動：文件、樣品的保留，持續(xù)的產(chǎn)品評估（如抱怨處理和穩(wěn)定性）和根據(jù)法律規(guī)定進行的報告等。3.2制藥質(zhì)量體系的要素以下提到的要素也許部分在區(qū)域GMP中有所要求。然而，Q10模式的目的是增強這些因素，將生命循環(huán)途徑提升

17、為產(chǎn)品質(zhì)量。這四個要素為：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督體系；糾正措施和預(yù)防措施體系（CAPA）；管理變更體系；工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理審核。這些要素應(yīng)該一種合適、成比例地方式出現(xiàn)于產(chǎn)品生命周期的每個階段、可以辨別每個階段的不同之處和不同的目標(biāo)。在產(chǎn)品的整個生命周期， 鼓勵公司評估革新方法的機會，改善產(chǎn)品的質(zhì)量。每種要素后面都列出了這些要素在藥品生命周期的不同階段的舉例應(yīng)用。3.2.1工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督體系制藥公司應(yīng)該計劃、執(zhí)行一種對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)，保證維持一種控制的狀態(tài)。一個有效的監(jiān)控系統(tǒng)提供了持續(xù)的處理及控制能力的保證，制造符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，辨別持續(xù)改進的區(qū)域。工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)

18、量監(jiān)控體系應(yīng)該：（a）使用質(zhì)量風(fēng)險管理來建立控制策略?？赡馨ǜ幬锘钚猿煞趾彤a(chǎn)品物料和組成、 設(shè)施和儀器操作條件、過程中控制、成品特殊說明和相關(guān)方法以及監(jiān)督、控制的頻率相關(guān)的參數(shù)和屬性。控制策略應(yīng)該有利于及時的反饋 /前饋和適當(dāng)?shù)牟扇〖m正和預(yù) 防措施；（b）提供測量工具和控制策略中規(guī)定的參數(shù)、屬性分析；（c）分析控制策略中辨識的參數(shù)和屬性，確認是在可控的狀態(tài)下進行持續(xù)的操作；（d）鑒別影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的潛在持續(xù)改進活動的變動源頭，減少或控制變動；（e）包擴來自于內(nèi)部和外部的產(chǎn)品質(zhì)量反饋，例如，抱怨，產(chǎn)品拒絕，不合格，召回， 偏差，審計，法規(guī)檢查及其發(fā)現(xiàn)；（f）提供增強工藝理解的知識信息

19、，充實設(shè)計場所（當(dāng)已建立起來的時候），使得工藝驗證的創(chuàng)新方法成為可能。表I :產(chǎn)品整個生命周期中工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)的應(yīng)用藥品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品中止研發(fā)過程中產(chǎn)生的工藝 和產(chǎn)品信息以及實施的 產(chǎn)品監(jiān)控 可以用來建 立一種生產(chǎn)控制策略。放大過程中的監(jiān)督可以 提供一個預(yù)期的工藝性 能判別方法，并成功地 融入生產(chǎn)。在轉(zhuǎn)移和放 大過程中獲得的信息可 能在進一步發(fā)展控制策應(yīng)該應(yīng)用一個明確界定 的工藝性能和產(chǎn)品監(jiān)察 系統(tǒng)，保證控制狀態(tài)內(nèi) 的性能，并鑒別改進區(qū) 域。一旦生產(chǎn)過程停止，應(yīng) 該繼續(xù)監(jiān)察穩(wěn)定性試驗 等，完成全部研究。應(yīng) 該根據(jù)區(qū)域法規(guī)要求， 繼續(xù)對已上市產(chǎn)品采取 適當(dāng)?shù)拇胧?。略時派上用

20、場。3.2.2糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)（ CAPA）制藥公司應(yīng)該有一個糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，執(zhí)行來自于抱怨調(diào)查、 產(chǎn)品拒絕、不合格、召回、偏差、審計、法規(guī)檢查和發(fā)現(xiàn)，以及工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督中發(fā)現(xiàn)的趨勢的糾正措施。調(diào) 查過程的結(jié)構(gòu)化方法應(yīng)該與檢測根本原因的目標(biāo)共同使用。努力的程度，形式，和調(diào)查文件都應(yīng)該與風(fēng)險程度一致，符合ICH Q9中規(guī)定。CAPA方法學(xué)的應(yīng)用應(yīng)該使得產(chǎn)品和工藝得到改進，增強產(chǎn)品和工藝的理解。表II :產(chǎn)品整個生命周期中的糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)的應(yīng)用藥物研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品中止探索產(chǎn)品或工藝的可變 性。CAPA方法可以用于 在反復(fù)設(shè)計和研發(fā)過程 中融入糾正和預(yù)防措施。對于反饋、

21、前饋和持續(xù)改 進，CAPA是一種有效的 系統(tǒng)。應(yīng)該使用CAPA，并評 估行為的有效性。產(chǎn)品中止后，應(yīng)繼續(xù)執(zhí)行 CAPA。應(yīng)該考慮仍然 在市場上銷售的產(chǎn)品的 影響，以及可能被影響到 的其他產(chǎn)品。3.2.3管理體系的變更革新，持續(xù)改進，工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控的輸出及CAPA驅(qū)動的變更。為了適當(dāng)?shù)卦u估、批準(zhǔn)和執(zhí)行這些變更，一個公司應(yīng)該有一個有效的管理變更體系。通常，當(dāng)按照區(qū)域要求進行支持法規(guī)文件的書寫的時候， 在初始法規(guī)遞交之前和之后，管理變更程序的形式會有 所不同。管理體系的變更保證了可以及時有效的采取持續(xù)的改進措施。管理體系的變更應(yīng)該提供一種高度的保證，保證變更不會產(chǎn)生意外結(jié)果。對于生命周期的

22、合適階段，管理變更體系應(yīng)該包括以下內(nèi)容：（a） 應(yīng)該使用質(zhì)量風(fēng)險管理來衡量所建議的變更。努力程度和評估的形式應(yīng)該與風(fēng)險的 程度相一致；（b） 應(yīng)該評估與市場授權(quán)（如果有的話，包括設(shè)計場所）和/或現(xiàn)階段產(chǎn)品和工藝理解相關(guān)的提議的變更。應(yīng)該評估來決定在區(qū)域要求之下，是否需要對支持法規(guī)文件進行變更。如ICH Q8中所描述，在設(shè)計場所的工作并不認為是一種變更（從支持法規(guī) 的文件的角度看）。然而，從制藥質(zhì)量體系的角度來看，所有的變更都應(yīng)該由公司的 管理變更體系進行評估；（c） 應(yīng)該由貢獻了適當(dāng)?shù)膶I(yè)及相關(guān)領(lǐng)域（如，藥物研發(fā)，生產(chǎn)，質(zhì)量，法規(guī)和藥物） 科學(xué)知識的專家小組評估建議的變更，保證變更有技術(shù)上的保

23、障。對于一個建議變 更，應(yīng)該建立長遠的評估標(biāo)準(zhǔn)；（d）執(zhí)行變更之后，應(yīng)該對變更進行評估，確認達到了變更目標(biāo)，對于產(chǎn)品質(zhì)量無不良 影響。表川：產(chǎn)品整個生命周期的管理變更體系的應(yīng)用藥物研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品中止變更是研發(fā)過程中的固 有部分，應(yīng)該以文件加以 記載；管理程序的變更在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，管理 變更體系應(yīng)該對工藝的 校正進行管理，并記錄。商業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)該有正規(guī) 的變更管理體系。質(zhì)量單 位的管理應(yīng)該提供科學(xué)產(chǎn)品中止后的任何變更 都應(yīng)該經(jīng)過相應(yīng)的管理 變更體系。形式應(yīng)該與藥品研發(fā)階 段相一致。合理的基于風(fēng)險評估的 保證。3.2.4工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理審查管理審核應(yīng)該提供保證：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量

24、的管理是超出生命周期的。根據(jù)公司的規(guī)模及復(fù)雜程度，在不同的管理層次， 管理審核可能是一系列的審核，應(yīng)該包括及時有效的同級和上下級之間的溝通，把適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量問題匯報至高級管理階層審核。（a）管理審核系統(tǒng)應(yīng)該包括：（1）法規(guī)檢查和發(fā)現(xiàn)、審計和其他評估的結(jié)果，以及向法律權(quán)威所做的承諾；（2）周期性質(zhì)量審核，包括（i ）顧客滿意度測量，如產(chǎn)品質(zhì)量抱怨和召回；（ii）工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)督結(jié)論；（iii）工藝和產(chǎn)品變更的有效性，包括從糾正和預(yù)防措施中產(chǎn)生的。（3）任何預(yù)管理審核后采取的措施。（b）管理審核系統(tǒng)應(yīng)該可以鑒別合理的行為，例如：（1）對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品進行的改進；（2）條文規(guī)定，培訓(xùn)和資源重組；

25、（3）知識的搜取和散布。表IV :產(chǎn)品整個生命周期中對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理審核的應(yīng)用藥品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品中止執(zhí)行管理審核的各方面 可以保證產(chǎn)品和工藝的 適用性。執(zhí)行管理審核的各方面 應(yīng)該保證產(chǎn)品和工藝可 以以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。如上所述，管理審核應(yīng)該 是一個結(jié)構(gòu)化的體系，應(yīng) 該支持持續(xù)的改進。管理審核應(yīng)該包括如產(chǎn) 品穩(wěn)定性和質(zhì)量抱怨等 項目。4、藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進這部分描述了應(yīng)該對制藥質(zhì)量體系進行的管理和持續(xù)改進措施。4.1制藥質(zhì)量體系的管理審核管理應(yīng)該有一個對制藥質(zhì)量體系周期性審核的正式過程。審核包括：（a）對制藥質(zhì)量體系目標(biāo)是否達成的衡量；（b）對用于監(jiān)督制藥質(zhì)量體系內(nèi)過程的有效

26、性的判別標(biāo)準(zhǔn)的衡量，例如:（1）抱怨，偏差，CAPA和管理變更過程；（2）外部行為的反饋；（3） 包括風(fēng)險評估、趨勢和審計的自我評估過程；（4）外部評估，例如法規(guī)檢查和發(fā)現(xiàn)以及顧客的審計。4.2對影響制藥質(zhì)量體系的內(nèi)部和外部因素的監(jiān)督管理應(yīng)當(dāng)進行的監(jiān)督要素可能包括：（a）出現(xiàn)的影響制藥質(zhì)量體系法規(guī)、指導(dǎo)和質(zhì)量的事件；（b）可能會增強制藥質(zhì)量體系的革新；（c）商業(yè)環(huán)境和目標(biāo)的改變；（d）產(chǎn)品所屬權(quán)的改變。4.3管理審核和監(jiān)督的結(jié)果制藥質(zhì)量體系的管理審核及內(nèi)部和外部要素的監(jiān)管結(jié)果可能包括：（e）制藥質(zhì)量體系和相關(guān)過程的改進；（f ） 資源和 /或人員培訓(xùn)的分配和再分配；（g） 質(zhì)量政策和目標(biāo)的修訂

27、；（h） 管理審核和行動的結(jié)果的記錄以及及時有效的溝通，包括將適當(dāng)?shù)氖录蠄笾凉芾?高層。5.分類ICH Q10 中使用了 ICH 和 ISO 的定義，如果提到的話。在 ICH Q10 中，存在 “ requirement“ requirements ” or “n等eKSOr的定義時，并不一定有法規(guī)的要求。定義的來源會在后 面以括弧標(biāo)出。當(dāng)沒有合適的 ICH 或 ISO 的定義時， ICH Q10 會對其加以定義。工藝能力： 產(chǎn)出工藝可以滿足產(chǎn)品要求的能力。工藝能力的概念可以在統(tǒng)計術(shù)語中加以定義。（ISO9000 ：2005）管理變更： 起草、評估、批準(zhǔn)、執(zhí)行和審核變更的系統(tǒng)方法（ICH Q

28、10 ）持續(xù)改進：增強滿足要求的能力的再生行為。 （ISO 9000 ： 2005） 控制政策：一套來自于現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解的控制計劃， 可以保證工藝性能及產(chǎn)品質(zhì)量。 控制可能包 括與藥品活性成分、物料、組成、儀器設(shè)備操作條件、過程控制、成品檢查、相關(guān)方法和監(jiān) 控頻度相關(guān)的參數(shù)和屬性。 （ICH Q10 ）糾正措施：清除檢測到的不合格或其他不想得到的情況的行為。 注：采取糾正措施是用來防止再次發(fā)生， 而預(yù)防措施是為了防范錯誤的產(chǎn)生。 （ISO9000：2005）設(shè)計區(qū)間投入的可變因素的多維綜合和相互作用 （例如物料屬性） 以及提供工藝參數(shù)保證質(zhì)量。 （ICH Q8）實現(xiàn)者： 提供達成目標(biāo)的方

29、法的工具或過程。 （ICH Q10） 反饋 / 前饋：反饋：根據(jù)過程或系統(tǒng)的結(jié)果進行的修正或控制。 前饋：根據(jù)過程的預(yù)想結(jié)果進行的修正或控制。 （牛津英語詞典。 牛津大學(xué)出版社； 2003 版） 反饋 /前饋可以在工藝控制策略中技術(shù)性地應(yīng)用，也可以在質(zhì)量管理中概念性的應(yīng)用。（ICHQ10） 革新：新技術(shù)、新方法的引進。 （ICH Q10） 信息管理：獲得、分析、儲存和散布關(guān)于產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和組成的信息的系統(tǒng)方法。（ICH Q10）外部活動：按合同接受者與訂立合同者之間的書面協(xié)議進行的活動。（ICH Q10）性能判別標(biāo)準(zhǔn)：用于量化質(zhì)量目標(biāo)， 反映組織、 過程或系統(tǒng)的性能的可以測量的數(shù)值。 在某些

30、區(qū)域中稱為 “性 能標(biāo)尺”。（ICH Q10 ）制藥質(zhì)量體系（ PQS ）： 指導(dǎo)和控制制藥公司的管理體系都要考慮到質(zhì)量。 （基于 ISO 9000:2005 的 ICH Q10） 預(yù)防措施：清除潛在不合格或其他不想得到的情形的起因的行動。注：采取預(yù)防措施是為了防止其發(fā)生,而采取糾正措施是為了防止其再次發(fā)生。（ISO 9000:2005）產(chǎn)品實現(xiàn)：具有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量屬性滿足患者、 潛在消費者要求的產(chǎn)品的實現(xiàn)。質(zhì)量:醫(yī)療護理人員、法規(guī)權(quán)威當(dāng)局（包括遵守市場授權(quán)狀況）和（ICH Q10 ）產(chǎn)品、體系或過程的內(nèi)在屬性滿足要求的程度。（ICH Q9）質(zhì)量手冊：對組織的質(zhì)量管理體系進行詳細規(guī)定的文件。（ISO 9000:2005）質(zhì)量目標(biāo)：將質(zhì)量法規(guī)政策轉(zhuǎn)換成可測量活動的方法。（ICH Q10）質(zhì)量計戈U：質(zhì)量管理的一部分，專注于制訂質(zhì)量目標(biāo)，規(guī)范必需的操作規(guī)程和相關(guān)資源，以滿足質(zhì)量目 標(biāo)。（