尖端扭轉(zhuǎn)型室速病因與發(fā)病機制

1、.尖端扭轉(zhuǎn)型室速病因與發(fā)病機制    尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsade de Pointes，TDP）是一類特殊類型的快速室性心律失常，通常在原發(fā)或繼發(fā)性QT間期延長（LQTS）的基礎(chǔ)上發(fā)生，臨床上常常表現(xiàn)為暈厥和心源性猝死。1966年Dessertenne首先系統(tǒng)地描述了這種發(fā)作時QRS波形態(tài)多變，主波方向沿等電位線向上或向下波動而近似扭轉(zhuǎn)的獨特心電圖表現(xiàn)，并命名為尖端扭轉(zhuǎn)型室速。近來由于對TDP在分子水平上發(fā)病機制的進(jìn)一步說明，使其在臨床上倍受人們關(guān)注。一、TDP相關(guān)性電生理學(xué)概念在常規(guī)心電圖上，TDP以QT間期的延長為特征。就心電生理學(xué)而言，凡是能夠

2、引起心肌細(xì)胞跨膜凈內(nèi)向電流增加和（或）外向電流減少的因素均可以造成細(xì)胞膜復(fù)極不完全、動作電位時間和QT間期的延長，目前許多已知的原發(fā)性和繼發(fā)性TDP的病因都是從不同途徑通過增加心肌細(xì)胞跨膜凈內(nèi)向電流和（或）減少外向電流而發(fā)揮作用。目前已知的與心肌細(xì)胞動作電位有關(guān)的主要離子流參見下表。<DIV align=center></DIV>INaca ：生電Na-Ca交換離子流；If：內(nèi)向起搏電流。二、尖端扭轉(zhuǎn)型室速的定義及其分類1988年，Jackman根據(jù)TDP的心電生理及臨床特點將其分為如下三個類型：型（藥物性或間歇性依賴性LQTS）：發(fā)生在藥物、低鉀、低鎂或明顯心動過緩的

3、基礎(chǔ)上，QT間期明顯延長，并與明顯的長R-R間期有關(guān)。其發(fā)病機理與心室復(fù)極障礙、觸發(fā)活動、多發(fā)性折返或早期后除極有關(guān)。型（先天性LQTS或腎上腺素能依賴性LQTS）：可自嬰兒時期甚或到成年才發(fā)病，QT間期明顯延長，有巨大T波（TU融合波），有遺傳傾向。本型發(fā)病機理與心室交感神經(jīng)張力不平衡或與延遲后除極的觸發(fā)活動有關(guān)。型（短聯(lián)律間期室早所致TDP或QT間期不延長的多型性室速）：該型室早的聯(lián)律間期通常為280320ms之間，發(fā)病機理與觸發(fā)活動（早期后除極）有關(guān)。但在臨床上，一般認(rèn)為TDP是指一種QRS波群振幅圍繞等電位線上下扭轉(zhuǎn)波動，頻率在200250次/分的室性心動過速，以伴有Q-T間期超過50

4、0ms的心室復(fù)極延長為特征，u波也可以變得明顯。如若形態(tài)上和TDP相似但不伴Q-T延長的室性心動過速，不論是自發(fā)或電刺激誘發(fā)，往往將其歸類為多形性室性心動過速。三、發(fā)病機制迄今為止，TDP與QT間期延長之間的關(guān)系尚未完全明了。目前一般認(rèn)為TDP與折返和觸發(fā)活動有關(guān)。1折返 QT間期的不均一延長可伴隨復(fù)極離散度的增加，即心肌組織復(fù)極不均一，復(fù)極快的心肌允許沖動緩慢下傳，而復(fù)極慢的一部分心肌處在不應(yīng)期，出現(xiàn)單向傳導(dǎo)阻滯。當(dāng)沖動傳導(dǎo)到原來處于不應(yīng)期呈現(xiàn)單向阻滯現(xiàn)已恢復(fù)興奮的部位，則沖動便沿著此徑路逆?zhèn)骰氐經(jīng)_動原先經(jīng)過的途徑，如此循環(huán)往復(fù)，形成折返。晚近，采用單向動作電位標(biāo)測技術(shù)，對型和型TDP研究發(fā)

5、現(xiàn)，這類患者竇性心律時復(fù)極離散度和心律失常時左右心室局部激動時間的不均一性明顯增加。這與正常人身上發(fā)現(xiàn)的動作電位時限的不均一性形成了明顯的對照。有研究者應(yīng)用數(shù)字模擬技術(shù)也研究并再現(xiàn)了折返在TDP中的作用。應(yīng)用人工刺激引起局部心肌不應(yīng)期延長，這一不應(yīng)期的空間差異能夠形成折返環(huán)路，最終導(dǎo)致TDP及其室顫（VF）的發(fā)生，且與空間差異的程度成正比。說明折返在TDP中的作用不容忽視。2觸發(fā)活動 觸發(fā)活動是指正常的細(xì)胞膜復(fù)極過程中在較低膜電位出現(xiàn)單個或重復(fù)的細(xì)胞膜去極化或震蕩。這些后除極延遲了復(fù)極的過程，因此可致QT間期的明顯延長。為折返的產(chǎn)生提供了條件。按照在動作電位中出現(xiàn)的早晚，分為早期后除極（EAD

6、）和晚期后除極（DAD）。（1）EAD：并不是所有類型的心肌細(xì)胞均能產(chǎn)生EAD，研究數(shù)據(jù)表明它比較容易發(fā)生于蒲肯野細(xì)胞及M細(xì)胞。主要由鈣離子內(nèi)流增多所引起，當(dāng)后除極達(dá)到閾電位時，可以產(chǎn)生一次動作電位，反復(fù)發(fā)生可以導(dǎo)致快速性心律失常。有人認(rèn)為EAD 可能誘發(fā)TDP，但TDP的維持可能與折返有關(guān)。目前有許多間接證據(jù)說明EAD是TDP形成的原因。在能產(chǎn)生EAD的條件下可以促使TDP的發(fā)生，尤其在心律較慢時更容易發(fā)生，抑制EAD則可以預(yù)防TDP的發(fā)生。（2）DAD：常發(fā)生于復(fù)極完成后或接近完成時，是細(xì)胞內(nèi)鈣離子過多而引起鈉離子的短暫內(nèi)流所引起，可以被兒茶酚胺和快速起搏所誘發(fā)。最近有人報告DAD可能為型

7、TDP的發(fā)病機制。四、TDP的病因由上可知，TDP的發(fā)病機制與心肌細(xì)胞的復(fù)極異常有關(guān)。因此，凡是能引起或增加心室復(fù)極延遲及不均一的原因均可能引起這類心律失常。自1995年首次證實型TDP與遺傳變異有關(guān)以來，目前已知至少有5個編碼心肌細(xì)胞鈉和鉀通道的基因突變可以引起TDP，較為明確的有：分別位于3、7、11號染色體上的SCAN5A、HERG、KVLQT1基因。其中，HERG編碼Ikr通道蛋白的亞基，KVLQT1編碼Iks的亞基，SCAN5A編碼鈉通道蛋白。它們的有關(guān)突變能夠增加鈉離子的內(nèi)流，減慢鉀離子的外流，增加動作電位的時程和QT間期。繼發(fā)性TDP的病因很多，主要是通過各種外部因素直接或間接作

8、用于鈉、鉀離子通道所致。1藥物：隨著分子生物學(xué)和電生理學(xué)的發(fā)展，近年來對引起心律失常的藥物及其機制有了更深入的認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)不僅某些抗心律失常藥有致心律失常的作用，而且一些抗生素、抗組胺藥、鎮(zhèn)定安靜藥等也有這種作用。（1）抗心律失常藥：Ia類藥能夠中等度阻斷K+通道，類藥能夠明顯阻斷K+通道，可以延遲復(fù)極化，導(dǎo)致TDP的發(fā)生。a類藥所致者常發(fā)生于常規(guī)劑量或小劑量時，類藥僅發(fā)生于大劑量時，而胺碘酮很少引起TDP，這可能與它能夠同時阻斷鈣、鈉通道，均勻地延長QT間期有關(guān)。另外，心率過慢可以增強a和類藥物對鉀通道的阻斷作用,這一現(xiàn)象又稱為反向應(yīng)用依賴性，而a類藥物對鈉通道的阻斷作用是應(yīng)用依賴性的，心率越

9、快，藥物對鈉通道的阻斷作用越強，因此在心率慢時易發(fā)生TDP。（2）抗精神病藥：TDP是應(yīng)用抗精神病藥治療過程中出現(xiàn)的最常見的室性心律失常。主要見于酚噻嗪類和三環(huán)類抗抑郁藥、安定類藥物。各種藥物的作用機制并不相同。如安定類藥物haloperidol 和 sertindole能夠強有力地阻斷心肌細(xì)胞上HECG編碼的K+通道，而Pimozide主要阻斷鈣離子通道，chlorpromazine主要作用于鈉通道。抗抑郁藥amitriptyline阻斷HERG編碼的人心臟K+通道，并且為劑量依賴性，而且電壓越高，阻斷功能越強，因此認(rèn)為amitriphyline的阻斷是電壓依賴性的。（3）抗生素：關(guān)于紅霉素

10、引起TDP的報道較多。在大多數(shù)患者中應(yīng)用數(shù)次后出現(xiàn)心肌細(xì)胞復(fù)極的延長。且與年齡、性別、充血性心力衰竭、冠心病、電解質(zhì)濃度及紅霉素的累積無關(guān)。國外學(xué)者曾報道一例藥物性LQTS伴TDP患者對奎尼丁和紅霉素有交叉反應(yīng)，同時提供了紅霉素使犬蒲肯野纖維動作電位時限延長和最大除極速率降低的證據(jù)，推斷此類藥物與類抗心律失常藥物相似。Pentamidine和Sparfloxacin也有誘發(fā)TDP的報道。此外，近來抗真菌藥氟康唑和D0870也有類似的報道。（4）抗組胺藥：有人發(fā)現(xiàn)抗組胺藥terfenadine能夠阻斷多個鉀通道，包括Ito、Isus、IK1和IKr或HERG。聯(lián)合應(yīng)用terfenadine和astemizole，尤其在有其他危險因素的情況下，更易誘發(fā)TDP。（5）其他藥物：西沙必利上市后，臨床觀察發(fā)現(xiàn)與QT間期延長的TDP有關(guān)。2心動過緩：心動過緩本身可以引起