神經(jīng)學論文學習與記憶

1、學習與記憶研究進展姓名：于慧班級：生物科學12-1學號：20121801141010摘要：學習與記憶是一個極其復雜的過程，會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)一系列生理生化的改變。目前學習與記憶研究的熱點主要集中于大腦的一些特殊區(qū)域、某些特殊激素或神經(jīng)肽的作用。學習記憶與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質代謝有關，記憶的形成和保持與海馬神經(jīng)元長時程突觸增強效應（Long-term potentiation, LTP）有關，長期記憶則通過細胞核特殊 RNA結構的變化得以經(jīng)久保存；中樞膽堿系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)、一氧化氮、細胞內Ca2+濃度、CaMK等神經(jīng)肽、激素、神經(jīng)受體等都對學習與記憶有影響；大腦的不同具體區(qū)域負責不同的職責，在合

2、作協(xié)調地完成學習與記憶的過程的同時又獨立地影響著學習與記憶。關鍵詞：學習與記憶；特異基因；腦區(qū)系統(tǒng)；激素；神經(jīng)肽Abstract Learning and memory is a complicated process, causes the central nervous system, a series of physiological and biochemical changes. Current research hotspot of learning and memory in the brain mainly focused on some specific area, some

3、 special hormone or neuropeptide role. Learning and memory, and central nervous system neurotransmitter metabolism, memory formation and maintain and cultured hippocanlpal neurons was enhanced synaptic potentiation, (mutually - for LTP), long-term memory is through the nuclei particular structure ch

4、ange of RNA to wear preservation, Central choline system, the dopamine system, nitric oxide, Ca2 + concentrations within the cell such CaMK, neuropeptide, hormone, etc. To nerve receptor has influence of learning and memory, The different brain regions of different specific duties, responsible for c

5、oordination in cooperation to complete the process of learning and memory also influences the independent learning and memory.Keywords Learning and memory, Specific genes, Brain systems, Hormone, neuropeptide目錄前言51 學習與記憶神經(jīng)生物學研究的歷史 52  遺傳和個體發(fā)育對記憶的作用 621 基因PACAP 622 基因nov 623 海馬新基因N4 724 即刻早期基因 7

6、25 神經(jīng)生長因子 (NGF)基因 73 參與學習與記憶的不同腦區(qū)系統(tǒng) 831 小腦832 紋狀體邊緣區(qū) 833 海馬834 MrD 935 前額葉(prefrontal corte,PF) 94 激素、神經(jīng)肽等物質對學習記憶的影響 941 細胞內Ca2+濃度和CaMK 942 神經(jīng)肽 10421 下丘腦神經(jīng)肽 104. 22 神經(jīng)下丘腦激素 10423 垂體肽類 1043 神經(jīng)遞質 11431 神經(jīng)遞質 11432 膽堿能受體 1144 激素類1145 1146 其他因素 11總結與展望12參考文獻13前言學習和記憶是腦的基本功能，學習是指人或動物通過神經(jīng)系統(tǒng)接受外界信息而影響自身行為的過程

7、，在行為學上的定義為引起個體對特殊環(huán)境條件所產生的適應性行為的全部過程。記憶是獲得的信息或經(jīng)驗在腦內儲存和提取（再現(xiàn)）的神經(jīng)活動過程1。學習與記憶是一個極其復雜的過程，牽涉到心理、生理和生化機制。根據(jù)相關的研究，簡單學習記憶可通過經(jīng)典條件反射和操作性條件反射獲得，復雜學習記憶則會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)一系列生理生化的改變。目前學習與記憶研究的熱點主要集中于大腦的一些特殊區(qū)域、某些特殊激素或神經(jīng)肽的作用、記憶形成和儲存的細胞機制及LTP現(xiàn)象的分子基礎等方面。在神經(jīng)科學領域中，學習與記憶的研究歷來受到高度重視。因為學習與記憶能力不僅是人們獲取知識與經(jīng)驗、改造世界的需要，而且也是保證人類生存質量的基本因素

8、之一。生理性年齡增大所帶來的記憶能力的降低，伴隨多種神經(jīng)、精神疾病所出現(xiàn)的記憶障礙，都向神經(jīng)科學家提出了一個必須解決的課題學習與記憶的神經(jīng)機制。因為只有在闡明各種類型的學習記憶神經(jīng)機制的基礎上，才可能尋找到延緩及阻止增齡性記憶衰退的途徑，也才有可能治療和改善不同神經(jīng)、精神疾患所帶來的學習不能和記憶障礙。有研究結果表明，學習記憶與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質代謝有關，而記憶的形成和保持與海馬神經(jīng)元長時程突觸增強效應（Long-term potentiation, LTP）有關，至于長期記憶則通過細胞核特殊 RNA結構的變化得以經(jīng)久保存；還有研究小組通過研究發(fā)現(xiàn)，中樞膽堿系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)和一氧化氮對學習記

9、憶產生有利影響25；一些科學家還通過大量動物實驗發(fā)現(xiàn)細胞內Ca2+濃度和CaMK對學習與記憶的影響等。本文就學習與記憶的研究進展做一綜述。1 學習與記憶神經(jīng)生物學研究的歷史 19世紀初期維也那內科醫(yī)生、神經(jīng)解剖學家Gall 將腦功能標記在顱骨圖上，形成腦功能局部定位學說，而法國神經(jīng)學家Flourens通過切除動物部分腦區(qū)觀察分析腦與行為的關系，提出腦功能的整體論。法國醫(yī)生Broca于1885年發(fā)表的“我們用左大腦半球說話”，成為腦功能局部定位學說的有力支持，是腦功能研究史中的一個里程碑。20世紀40年代，神經(jīng)外科醫(yī)生Penfield用刺激電極刺激手術病人的皮層，發(fā)現(xiàn)電刺激可以導致病人有記憶的復

10、現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)首次將記憶功能定位在腦的特定部位，并使得顳葉在學習記憶中的作用受到越來越多的重視。自50年代起，神經(jīng)科學家逐漸意識到記憶是由大腦的多個部位共同完成的，這些部位之間有著密切的神經(jīng)網(wǎng)絡連接和功能聯(lián)系。60年代，由于信息加工的觀點引入了心理學，認為人的大腦類似于計算機，編碼、貯存、提取是人腦對外界信息加工的基本過程6。通過長期的實驗與資料結果，現(xiàn)今一般認為海馬是長期記憶的暫時貯存場所，對信息進行加工，然后將信息傳輸?shù)酱竽X皮層的相關部位以作更長時間的貯存，這些貯存在大腦皮層不同部位的記憶信息再由額葉皮層的記憶活動表現(xiàn)出來。2  遺傳和個體發(fā)育對記憶的作用研究特異基因的功能以及它們在

11、學習、記憶形成、記憶存儲和提取中的作用，對于從遺傳和個體發(fā)育角度理解學習與記憶有重要意義。21 基因PACAP 2005年6月的基因學雜志刊登了昆明動物研究所由宿兵教授領導的研究組發(fā)現(xiàn)的基因PACAP?；騊ACAP的表達產物能調節(jié)神經(jīng)元產生和信號轉導，通過研究表明基因PACAP可能和人類的學習記憶形成相關。22 基因nov 有科學小組采用主動回避法進行大鼠學習記憶訓練, 選出學習效果好和差的大鼠, 并用原位雜交、免疫細胞化學結合圖像分析方法觀察nov基因表達的差異。實驗結果顯示, nov mRNA和NOV蛋白陽性神經(jīng)元主要分布于海馬、扣帶皮質和聯(lián)合皮質錐體層、基底神經(jīng)節(jié)和下丘腦等腦區(qū)。效果好

12、組nov蛋白免疫反應最強, 陽性細胞最多, 效果差組nov基因的表達比假性條件反射組的表達稍強。nov mRNA的表達在各組之間無明顯的差異。由此推測, nov基因可能參與學習記憶的調控過程, 這種調控發(fā)生在nov蛋白翻譯水平。23 海馬新基因N4 中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所景乃和教授實驗室利用差異表達篩選技術，通過篩選低表達亞庫，獲取了一個在正常海馬和去神經(jīng)傳入(去內嗅皮層)的海馬有差異表達的基因，它在正常海馬的表達高于去神經(jīng)傳入的海馬，將其命名為海馬新基因N4。該實驗小組在大鼠和小鼠側腦室或海馬CA1區(qū)注射N4基因的阻抗劑，達到阻斷N4基因的表達的目的，經(jīng)過一段時間的培養(yǎng)再對

13、這些實驗動物進行Morris水迷宮或場景恐懼實驗，觀察其對依賴于海馬的空間學習和記憶的影響或對海馬的長時記憶的影響。結果表明，側腦室或CA1區(qū)注射N4基因阻抗劑的大鼠的空間記憶或小鼠的場景恐懼記憶被顯著增強，即表明海馬N4基因在正常情況下可能扮演著抑制學習記憶的作用。24 即刻早期基因 即刻早期基因（IEGs）,是指細胞經(jīng)外部刺激后最先表達的一組基因,是聯(lián)系細胞生化改變與細胞最終對刺激發(fā)生特異性反應的中介物。不僅參與細胞的正常生長、分化過程,而且也參與細胞內信息傳遞過程和細胞的能量代謝過程,在學習記憶中起著極為重要的作用8。Dra-gunow等發(fā)現(xiàn)LTP可導致IEGs表達增高，產生突觸可塑性：

14、IEGs激活靶基因，表達各種蛋白，進而對各種刺激做出反應。這是學習與記憶的基礎。25 神經(jīng)生長因子 (NGF)基因 以 NGF和 (或 )綠色熒光蛋白基因轉染 BMSCs，兩血管法制備 VaD模型。將大鼠隨機分為假手術組、 PBS組、 BMSCs組及 NGF修飾組。造模 1周后 ,尾靜脈注射 NGF基因修飾的 BMSCs ; 4周后行 Mor2ris水迷宮檢測 ,觀察其行為學改變;末端脫氧核苷?；D移酶介導性 dUTP切口末端標記法檢測海馬凋亡細胞 ,免疫組化法檢測大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細胞 NGF、 N2 甲基 2 D2 天門冬氨酸受體 1 (NMDAR1)表達。結果 與 PBS組、 BMSCs組比

15、較 ,NGF修飾組逃避潛伏期明顯縮短 ,海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡率明顯下降 ,NMDAR1表達明顯降低 ( P < 0 . 05或 <0 . 01)?？傻贸鼋Y論：NGF基因修飾的 BMSCs對 VaD大鼠的學習記憶能力有一定改善作用;對其海馬細胞有一定保護作用;可降低 VaD大鼠海馬區(qū) NR1表達 ,提高 NGF表達9 3 參與學習與記憶的不同腦區(qū)系統(tǒng)研究學習和記憶的神經(jīng)機制，即是要研究參與學習和記憶的腦區(qū)域，并通過實驗驗證這些腦結構內發(fā)生了什么變化。大腦中直接主管記憶的是皮層的邊緣系統(tǒng)，其中杏仁核、海馬與學習記憶有密切關系。海馬是哺乳類動物完成學習、記憶活動的關鍵結構，而突觸效應長時程增

16、強（LTP）是海馬增強突觸傳遞效應的表現(xiàn)，是海馬參與學習記憶過程的重要機制之一。以下簡略介紹一下參與學習與記憶的不同腦區(qū)系統(tǒng)：3 1 小腦 對家兔的瞬膜反射進行研究：用小的氣流吹擊家兔眼球，眼瞬膜即隨眼瞼一起合閉。這一反射屬非條件反射。如果在對眼睛吹氣之前給動物一個條件刺激，訓練一段時間以后， 單獨給予聲音也會使家兔眨眼。但是如果損傷了家兔小腦的特定部位，新的條件反射就再也不能形成( 非條件反射不受影響) ， 且家兔已經(jīng)獲得的條件反射也將消失。說明小腦參與運動學習10。32 紋狀體邊緣區(qū)在大鼠腦內紋狀體尾內側邊緣，發(fā)現(xiàn)了一個由緊密平行排列的梭形細胞構成的帶狀區(qū)域，用免疫細胞化學研究證明該區(qū)內含

17、多種和學習記憶有關的神經(jīng)肽，根據(jù)其位置命名為“紋狀體邊緣區(qū)” 11。 邊緣區(qū)是一個聯(lián)系著腦內其他學習記憶功能有關結構的皮質下重要學習記憶中樞。區(qū)內富含P物質、腦啡肽、血管緊張素、膽囊收縮素、5羚色胺、多巴胺 ,以及多種與學習記憶功能有關的神經(jīng)遞質和受體，比如NMDA受體等。邊緣區(qū)是腦邊緣系統(tǒng)的一個組成部分，和海馬 、前額葉、杏仁核以及梅氏基底核等腦內學習記憶相關結構間有結構和功能聯(lián)系。33 海馬 海馬是被研究最早和最多的與學習記憶相關的腦區(qū),其與動物或人的空間記憶密切相關，它不僅和陳述性記憶有關，而且還涉及認知功能和位置導航，是一重要的信息處理部位。20世紀30年代有科學家提出這樣一條邊緣系統(tǒng)

18、的主要回路：海馬穹窿乳頭體乳頭丘腦束丘腦前核扣帶回海馬，稱為帕茲環(huán)。海馬結構位于顳葉內側面的基底部，是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，大量研究證明其與學習記憶特別是空間認知功能有關，尤其CA3區(qū)被認為與空間辨別性學習記憶活動的關系尤為密切12。3 4 MrD MrD位于紋狀體尾內側部圍繞蒼白球頭外側部的一個盤狀結構,由緊密排列的梭形細胞構成,含有大量與學習記憶有關的神經(jīng)遞質 。動物的Y迷宮實驗和人腦功能核磁共振證明 MrD的功能與學習記憶有關。研究通過比較化學損毀雙側MrD和切斷雙側 FF的大鼠在 Y迷宮和Morris水迷宮中的行為表現(xiàn)，推斷海馬僅參與記憶鞏固的早期過程，而MrD 可能通過影響海馬的功

19、能而影響空間記憶。推測 MrD 與海馬在大腦的學習記憶功能中所起的作用并不相同，MrD 對海馬的學習記憶功能有調控作用且MrD 可能是新紋狀體中唯一與學習記憶有關的區(qū)域13。3 5 前額葉(prefrontal corte,PF) PF與認知功能關系密切并與大腦其它區(qū)域有著密切關系。PF和所有的感覺區(qū)都有往返的纖維聯(lián)系； PF與紋狀體、杏仁核、顳葉、枕葉和頂葉等腦區(qū)的聯(lián)系也很密切，因此，PF與多種感覺信息的加工、記憶、思維及情緒等腦的高級功能有關。從細胞水平來看，PF神經(jīng)元具有多感覺性質，參與多種信息的加工；同時，PF神經(jīng)元具有柱狀組織，表現(xiàn)為功能異質性。 PF神經(jīng)元的這些結構和功能上是其在記

20、憶中起重要作用的神經(jīng)基礎。行為研究也證實PF與記憶功能有密切關系，包括工作記憶、源記憶、順序組織、前攝抑制釋放(PI)能力、抑制無關信息的干擾、元記憶、組織和計劃有意識的活動、問題解決等。4 激素、神經(jīng)肽等物質對學習記憶的影響41 細胞內Ca2+濃度和CaMK LTP是指高頻刺激突觸前傳入纖維所引起的突觸傳遞效能的長時間持續(xù)性增強。LTP的研究表明，突觸前和突觸后神經(jīng)元內Ca2+濃度的高低收到LTP的誘導及其水平的維持。大量研究發(fā)現(xiàn)鈣鈣調蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)具有這一特性，當Ca2+內流時能夠使CaMK磷酸化而被激活，活化的CaMK自身磷酸化，而且當Ca2+下降后CaMK的活性仍能保持

21、其狀態(tài),因此，人們認為CaMK可能是記憶的分子開關14。42 神經(jīng)肽 神經(jīng)膚是泛指存在于神經(jīng)組織并參與神經(jīng)系統(tǒng)功能作用的內源活性物質，是一種特殊的信息物質，有研究表明多種神經(jīng)肽與學習記憶有關。421 下丘腦神經(jīng)肽 下丘腦神經(jīng)肽包括生長抑素（somatostatin,SS），促皮質激素釋放因子(CRF)，下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）以及促甲狀腺激素釋放激素等。SS分布廣泛，其中以下丘腦和大腦的皮層和海馬含量最高,這種分布與其對認知功能的調控有關。腦中的SS對學習和記憶具有積極的調控作用,SS調控學習和記憶的途徑,一是直接途徑,通過興奮SS能神經(jīng),引起鈣離子內流增加,二則可能通過其他神經(jīng)遞

22、質來實現(xiàn)。SS可能促進乙酰膽堿釋放從而影響學習和記憶功能15；現(xiàn)已證明,在下丘腦以外的腦組織如皮質、杏仁核和丘腦等部位均有含CRF的神經(jīng)元存在,而這種分布對學習和記憶有重要的意義15。4 22 神經(jīng)下丘腦激素 神經(jīng)下丘腦激素包括加壓素(vasopressin,VP)及催乳素。加壓素防止條件反射的消退，有加強記憶抗遺忘作用，可提高長時學習和記憶功能。實驗發(fā)現(xiàn)大鼠腦組織加壓素降低時,其學習和記憶過程易被攪亂,而以加壓素和相關的活性片段處理則可恢復正常15。423 垂體肽類 許多垂體前葉肽對學習和記憶的傳遞通路有調節(jié)作用，其中的促腎上腺皮質激素(ACTH)能促進學習與記憶的保存和固定15。43 神經(jīng)

23、遞質431 神經(jīng)遞質 腦內大多數(shù)神經(jīng)元間的信息傳遞是通過神經(jīng)遞質進行的。已有的實驗證明，學習后逐漸發(fā)生的膽堿能突觸變化的時間與記憶有關。腦內大多數(shù)神經(jīng)元間的信息傳遞是通過神經(jīng)遞質進行的。已有的實驗證明，學習后逐漸發(fā)生的膽堿能突觸變化的時間與記憶有關。432 膽堿能受體 包括毒蕈堿樣膽堿受體（M受體），煙堿受體（N受體）等。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)， M受體可能傳遞神經(jīng)元的興奮或抑制沖動，包括大腦的各種功能如喚醒、注意、情緒反應和運動功能調節(jié)，特別是調節(jié)較高級認知功能如學習和記憶活動16。44 激素類 包括褪黑激素，雌激素，雄激素等。近年來研究表明，褪黑素對學習記憶功能有影響 ,但迄今尚無定論。有研究認為

24、,褪黑素對持續(xù)光照或藥物引起的學習記憶障礙有改善作用 , 但也有報道認為，外源性褪黑素對人或動物的學習記憶有抑制作用：褪黑素能阻斷大鼠海馬齒狀回及突觸長時程增強 ,通過抑制海馬神經(jīng)元電活動抑制了大鼠空間學習記憶17。45 與學習記憶的研究結果也不一致，一方面 ,研究提示與大鼠的學習記憶有顯著相關性，包括小腦的運動性學習過程，另一方面，亦有相反的結論報道。但可以確定的是參與學習記憶過程雖然并不是所有學習記憶過程均是依賴性的15。46 其他因素浙江大學杜繼曾領導的研究組發(fā)現(xiàn)發(fā)育期間低氧能夠使小鼠的空間學習能力增強，這個文章發(fā)在2005年的神經(jīng)生物學雜志（J neurobiol.）上。復旦大學李葆明

25、的研究小組發(fā)現(xiàn)大腦ACC區(qū)的NR2B蛋白和恐懼記憶相關，文章發(fā)在2005年的神經(jīng)元上。研究表明，突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸NMDA受體通道開放、Ca2+內流、第二信使的激活及其導致的下游蛋白磷酸化和表達增加是學習記憶產生的主要途徑。多種因素引起的學習記憶功能行為的改變，均與NMDA受體的變化有關18?？偨Y與展望學習與記憶(learning and memory)功能與語言、思維一樣，同屬于腦的高級功能，主要由腦的不同部位分別或聯(lián)合完成。在神經(jīng)科學領域中，學習與記憶的研究歷來受到高度重視。因為學習與記憶能力不僅是人們獲取知識與經(jīng)驗、改造世界的需要，而且也是保證人類生存質量的基本因素之一。生理

26、性增齡所帶來的記憶能力的降低，伴隨多種神經(jīng)、精神疾病所出現(xiàn)的記憶障礙，都向神經(jīng)科學家提出了一個必須解決的課題學習與記憶的神經(jīng)機制。因為只有在闡明各種類型的學習記憶神經(jīng)機制的基礎上，才可能尋找到延緩及阻止增齡性記憶衰退的途徑，也才有可能治療和改善不同神經(jīng)、精神疾患所帶來的學習不能和記憶障礙。本文介紹了學習與記憶神經(jīng)生物學研究的歷史、特異基因在學習與記憶過程中發(fā)揮的作用、參與學習與記憶的不同腦區(qū)系統(tǒng)以及神經(jīng)肽等物質對學習記憶的影響等，并側重敘述了影響學習與記憶功能的大腦不同區(qū)域和激素等物質。關于學習與記憶的神經(jīng)學科的研究進展可加深我們對學習記憶的細胞和分子機制的進一步了解，增強對腦紋狀體結構和功能

27、的認識 ,由此為研究老年性癡呆等智障疾病的發(fā)病機制和開發(fā)益智藥物提供了新思路和科學依據(jù)。但是目前還存在對與學習記憶關系的研究多局限在某一領域，還未做到從微觀到宏觀、從離體到在體地將行為學實驗、臨床病理研究和電生理及分子生物學研究有機地融為一體；各種膽堿能受體亞型的功能有待進一步闡明；學習記憶的作用和影響在動物模型中已得到了證實，但是在人體中真正對學習和記憶的作用和影響的機制尚不十分清楚等問題，因此這一領域有待探索的問題仍然很多。參考文獻1 李永生，閻學安等. 中樞神經(jīng)遞質與學習記憶的相關性研究進展A. 實用醫(yī)藥雜，2006年07月第23卷第07期.2 Laroche S, et al. Linear relation between the magnitude of long-term potentiation in the dendate gyrus and associative leraning in the rat. Neurosci, 1989, 28: 375.3 馬天才,于慶海.人參對學習記憶的藥理影響.中草藥，1990，21(7)：3840.4 王愛明,曹穎林,王玉坤等.中國人參根、莖葉皂甙對大鼠學習記憶及腦內胺類遞質含量的影響.1995, 20(8): 493495.5 Gillis CN. Panax ginseng Pharma