[航空航天]量子結構活性關聯(lián)法研究30-重要

1、.量子結構活性關聯(lián)法研究3，4-二芳基環(huán)呃唑酮作為COX-2抑制劑劉樹深 崔世海 尹大強 施蘊渝 王連生（污染控制與資源利用國家重點實驗室 南京大學環(huán)境學院）（中國科技大學 生物結構實驗室）摘要： 選擇性COX-2抑制劑可以在保留其治療作用的同時避免了目前使用的非甾體抗炎類藥物的副作用，一種基于以上預測的新的且具有多樣選擇性的方法應用去建立了在基于13個電子模型的分子電負性距離向量（MEDV）和一系列的選擇性的COX-2抑制分子（3，4-二芳基環(huán)呃唑酮類，茚甲新，萘普生類）的生物活性之間的量子活性相關。在模擬階段使用多線性衰退（MLR）求得校正系數(shù)為0.9271，平均方差根為0.17，在LOO

2、階段求得的校正系數(shù)0.9030平均方差根為0.20。為了進一步測試該模擬系統(tǒng)的預測能力，挑選了20種3，4-二芳基環(huán)呃唑酮（DAA）化合物用于建立量子結構活性關聯(lián)法模式，然后用這一公式預測的相關系數(shù)為0.9332，平均方差根為0.19。關鍵詞：量子結構活性關聯(lián)法3，4-二芳基環(huán)呃唑酮 分子電負性距離向量 COX-2抑制劑引言眾所周知，環(huán)氧合酶有兩種亞型，即COX-1和 COX-2，它們存在于不同的器官中，因此非甾類抗炎藥物在有治療作用的同時不可避免的又存在一定的副作用，COX-1存在于人體的多數(shù)器官中，包括胃腸粘膜；COX-2在細胞中的水平很低，包括正常人的胃腸當中。 COX-2 是即時基因誘

3、導致有絲分裂產(chǎn)生的，and proinflammatory stimuli， and it is has been postulated 要求to be the isoforill involved in inflammatorv processes目前使用的 非甾類抗炎藥物都是C0X-1 and COX-2的同時抑制劑，它們中的的大部分只是針對C0X-1有抑制性，而選擇性的抑制COX-2非甾類抗炎藥物在人體內(nèi)起作用的同時以避免副作用的產(chǎn)生，因此很多實驗室都在做COX-2抑制劑的研究工作。然而，量子結構活性相關(QSAR)方法研究COX-2抑制劑的選擇性僅在很少的文獻中出現(xiàn)過。我們的工作人員也

4、建立了量子結構活性相關(QSAR)方法研究COX-2抑制劑的選擇性，例如;茚甲新( 一種用于治療類風濕性關節(jié)炎等的消炎鎮(zhèn)痛藥)及其胺類脂類化合物using （PCR)，2，3-二芳基環(huán)戊烯酮(DAP)with a combinatorialmethod of genetic algorithm (GA)and multiple linear regression(MLR)，多線性衰退 and t噻唑酮類 and唑酮series在這篇文章中，有我們實驗室發(fā)展的新的多項選擇擇性模擬技術(VSMP)將被用于QSAR法對以一系列COX-2抑制劑選擇性的研究，包括31種3，4二芳基環(huán)呃唑酮類化合物(DA

5、As)及其他三種化合物：,茚甲新( 一種用于治療類風濕性關節(jié)炎等的消炎鎮(zhèn)痛藥)，萘普生，celecoxib為了方便起見，在本文中34種COX-2抑制劑都將接受實驗。首先DAA 類型的抑制劑的分子電負性距離向量(MEDV)描述符將被計算，新的多項選擇擇性模擬技術(VSMP)用于從91種原始被檢測物種搜索最正確匹配者，最后MLR用于建立抑制劑的QSAR 模式用于研究方法論MEDV 描述符在文獻18，19種，原是的l MEDV 描述符是基于13種原字類型的 ( ：1，2， ，91)，可以被計算，首先，非氫原子的電負性(q)可以用Eq（1）來計算原子類型，性質(zhì)，還有內(nèi)部狀態(tài)在表一所示此處 dij 是原

6、子i和原子j之間的最小距離，然后 MEDV 描述符可以有下面的公式計算得到： 此處 k 或者 1是分子中原子的類型VSMP優(yōu)化選擇MEDV描述符為了加速經(jīng)典的全子集衰退法(ASR)運行速度并且獲得最好的可變的基于預測質(zhì)量的子集，兩個統(tǒng)計學參數(shù)，相關系數(shù)(rIn1)between變量 and相關系數(shù)(q)in the leave-one-out(LOO)交叉確認都被引入ASR過程構建一個新的計算機程序用來多樣的選擇性和基于預測的模式（VSMP)，怎樣從一大堆獨立多樣且包含著許多種化合物（每一種都有m種描述符x(n，m)）的基質(zhì)去選擇和分析最正確的子集呢？最正確的選擇任務被完成在兩相中in the

7、 VSMP程序中在第一相中，最正確的子集被選擇對于給定數(shù)量的變量，這些優(yōu)化的子集是在給定變量中最好的，但是對于全體的子集來說也不總是最好的，最基本的過程如下所示：（1）使幾個基本的統(tǒng)計學參數(shù)的治特殊化，如在最優(yōu)子集中的獨立變量的個數(shù)和獨立變量之間的相互干擾系數(shù)。然后使兩個重要的統(tǒng)計參數(shù)（如rrci 和fmax ）特殊化，前者rrci表現(xiàn)為相關系數(shù)的標準值，也是LOO步驟是否運行的決定參數(shù)。后者fmax定義為在LOO交叉確認中的最大相關系數(shù)，fmax rrci 和的選擇規(guī)律是其原始值不大于最終的優(yōu)化后的q2的值。例如：如果q2的優(yōu)化值是0.70，那么rrci 和fmax 就要小于0.7。(2)

8、從所有的獨立變量X(n,m)系統(tǒng)中選擇一格子集X（n,vn）并且計算一對變量之間的各種相關系數(shù)。（3）比較第一步中ras和rint，如果有一個或多個ras大于rint ，然后回到第二部繼續(xù)選擇子集。（4）如果所有的ras都不大于rint ，然后使用多線性衰退（MLR）建立一個獨立的變量子集X（n,vn）與全體的非獨立變量y(n) 的關系模式，然后計算相關統(tǒng)計參數(shù)，相關系數(shù)（rm）,如果rm小于rint ，繼續(xù)回到第二部中選擇子集。（5）如果rm大于rcri ,然后使用LOO交叉確認計算出預計的相關系數(shù)q，并與fmax相比較，如果q2小于等于 fmax，然后繼續(xù)回到步驟（2）中選擇新的子集。（6）如果q2大于 fmax，然后讓fmax 和rcri ,等于q2 ，如果有其他子集可以選擇，然后回到步驟（2）中，繼續(xù)選擇新的子集，否則進入VSMP第二個主要相過程中。在第二個關鍵相中，從各種優(yōu)化不同的Vn(2,3,4,5,6,7)中，選取最好的子集，這就是QSAR