原發(fā)性小血管炎腎損害

1、原發(fā)性小血管炎腎損害原發(fā)性小血管炎腎損害 概述概述 系統(tǒng)性血管炎指以血管壁炎癥和纖維素樣系統(tǒng)性血管炎指以血管壁炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組系統(tǒng)性疾病，分為壞死為病理特征的一組系統(tǒng)性疾病，分為原發(fā)和繼發(fā)性。后者指繼發(fā)于其他疾病如原發(fā)和繼發(fā)性。后者指繼發(fā)于其他疾病如感染、冷球蛋白血癥、感染、冷球蛋白血癥、SLE等；前者則指等；前者則指目前病因不明者目前病因不明者 19941994年美國(guó)教堂山命名會(huì)議年美國(guó)教堂山命名會(huì)議 據(jù)受累血管大小分為據(jù)受累血管大小分為大血管炎大血管炎中等血管炎中等血管炎小血管炎小血管炎原發(fā)性小血管炎原發(fā)性小血管炎 部分原發(fā)性小血管炎與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（部分原發(fā)性小血

2、管炎與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）密切相關(guān)密切相關(guān),是其特異性的血清學(xué)診斷工具，因而稱(chēng)為是其特異性的血清學(xué)診斷工具，因而稱(chēng)為ANCA相相關(guān)小血管炎（關(guān)小血管炎（AAV）肉芽腫性多血管炎（肉芽腫性多血管炎（GPA）顯微鏡下型多血管炎（顯微鏡下型多血管炎（MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）AAV特點(diǎn)特點(diǎn) AAV可見(jiàn)于各年齡組，以老年人多見(jiàn)，可累及全可見(jiàn)于各年齡組，以老年人多見(jiàn)，可累及全身各器官和系統(tǒng)，但以肺腎受累最多見(jiàn)，肺臟受身各器官和系統(tǒng)，但以肺腎受累最多見(jiàn)，肺臟受累可表現(xiàn)為肺泡大出血，腎臟受累常表現(xiàn)為急性累可表現(xiàn)為肺泡大出血，腎臟受累常表現(xiàn)為急性腎衰竭，未治療者進(jìn)

3、展迅速，預(yù)后兇險(xiǎn)，屬臨床腎衰竭，未治療者進(jìn)展迅速，預(yù)后兇險(xiǎn)，屬臨床危急重癥危急重癥 我國(guó)我國(guó)AAV患者以患者以MPA為主，約占患者總數(shù)為主，約占患者總數(shù)80%以上，在老以上，在老年人中比例更高，這與歐洲尤其是北歐地區(qū)以年人中比例更高，這與歐洲尤其是北歐地區(qū)以GPA為主不為主不同同 我國(guó)我國(guó)ANCA靶抗原以髓過(guò)氧化物酶（靶抗原以髓過(guò)氧化物酶（MPO）為主，在老年）為主，在老年患者中尤甚患者中尤甚 須指出的是，即便是須指出的是，即便是GPA這一在歐美患者中以抗蛋白酶這一在歐美患者中以抗蛋白酶（PR3）抗體占絕對(duì)主導(dǎo)的疾病，國(guó)人約）抗體占絕對(duì)主導(dǎo)的疾病，國(guó)人約60%為抗為抗MPO抗體陽(yáng)性。因此，我國(guó)

4、患者腎臟受累比例高且病變較重抗體陽(yáng)性。因此，我國(guó)患者腎臟受累比例高且病變較重 2005年年Chen等通過(guò)對(duì)等通過(guò)對(duì)8年來(lái)人住北京大學(xué)附屬醫(yī)院的年來(lái)人住北京大學(xué)附屬醫(yī)院的426例例AAV患者研究發(fā)現(xiàn)，患者研究發(fā)現(xiàn)， MPA占占79.1%， GPA占占20.4%，CSS占占0.5% 87.1%患者合并腎臟損害，患者合并腎臟損害，61.0%存在肺損害存在肺損害 AAV在中國(guó)人群仍較常見(jiàn)，其中以在中國(guó)人群仍較常見(jiàn)，其中以MPA最常見(jiàn)，腎、肺為最常見(jiàn)，腎、肺為最常受累器官最常受累器官 不采取任何治療兩年病死率可達(dá)不采取任何治療兩年病死率可達(dá)90%，故早期診斷、正規(guī)，故早期診斷、正規(guī)治療是關(guān)鍵治療是關(guān)鍵

5、診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中老年患者，尤其男性中老年患者，尤其男性 存在疲乏、消瘦、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀存在疲乏、消瘦、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀 腎活檢示免疫熒光陰性或微量的壞死性新月體腎腎活檢示免疫熒光陰性或微量的壞死性新月體腎炎炎 肺活檢示毛細(xì)血管炎、纖維化，無(wú)或極少免疫復(fù)肺活檢示毛細(xì)血管炎、纖維化，無(wú)或極少免疫復(fù)合物沉積合物沉積 IIF法或法或ELISA法證實(shí)法證實(shí)ANCA陽(yáng)性陽(yáng)性 AAVAAV治療與預(yù)后治療與預(yù)后 預(yù)后兇險(xiǎn)，但隨著糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（預(yù)后兇險(xiǎn)，但隨著糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）方案）方案的建立，其預(yù)后已有較大改善的建立，其預(yù)后已有較大改善 研究顯示，高齡、腎功能不全和繼發(fā)感染是研究顯示

6、，高齡、腎功能不全和繼發(fā)感染是AAV患者死亡患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 須指出的是，隨著糖皮質(zhì)激素聯(lián)合須指出的是，隨著糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX的應(yīng)用，的應(yīng)用，AAV患者患者的首位死因已非的首位死因已非AAV本身，而是免疫抑制治療所繼發(fā)的感本身，而是免疫抑制治療所繼發(fā)的感染（特別是肺部感染），這對(duì)于老年患者尤為突出染（特別是肺部感染），這對(duì)于老年患者尤為突出 高齡和基礎(chǔ)的肺間質(zhì)纖維化是繼發(fā)肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因高齡和基礎(chǔ)的肺間質(zhì)纖維化是繼發(fā)肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故在應(yīng)用免疫抑制治療時(shí)須密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)素。故在應(yīng)用免疫抑制治療時(shí)須密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng) AAVAAV發(fā)病機(jī)制研究發(fā)病機(jī)制研究 AAV

7、的典型腎臟病理表現(xiàn)是腎小球內(nèi)無(wú)或僅有微量免疫球的典型腎臟病理表現(xiàn)是腎小球內(nèi)無(wú)或僅有微量免疫球蛋白及補(bǔ)體成分沉積蛋白及補(bǔ)體成分沉積 約約1/3的的AAV患者腎臟有少量補(bǔ)體患者腎臟有少量補(bǔ)體C3c沉積，有沉積，有C3c沉積者沉積者蛋白尿多、腎臟病變更重蛋白尿多、腎臟病變更重 無(wú)無(wú)C3c沉積的腎臟組織活動(dòng)性病變處均能檢出沉積的腎臟組織活動(dòng)性病變處均能檢出C3裂解的終裂解的終末產(chǎn)物末產(chǎn)物C3d及補(bǔ)體活化的終末產(chǎn)物膜攻擊復(fù)合物，說(shuō)明補(bǔ)及補(bǔ)體活化的終末產(chǎn)物膜攻擊復(fù)合物，說(shuō)明補(bǔ)體活化確實(shí)參與了人類(lèi)體活化確實(shí)參與了人類(lèi)AAV的發(fā)病的發(fā)病 旁路活化途徑獨(dú)有的旁路活化途徑獨(dú)有的B因子和因子和P因子在患者腎組織中均

8、能因子在患者腎組織中均能檢測(cè)到，而經(jīng)典途徑和甘露糖結(jié)合凝集素途徑共有的檢測(cè)到，而經(jīng)典途徑和甘露糖結(jié)合凝集素途徑共有的C4d卻不能檢測(cè)到，說(shuō)明補(bǔ)體旁路活化途徑參與了人類(lèi)卻不能檢測(cè)到，說(shuō)明補(bǔ)體旁路活化途徑參與了人類(lèi)AAV的的發(fā)生發(fā)生 AAVAAV初始治療初始治療 推薦推薦C T X 及糖皮質(zhì)激素用于初始治療及糖皮質(zhì)激素用于初始治療( 1 A ) 推薦病情不重或?qū)ν扑]病情不重或?qū) T X 禁忌者可選用利妥昔單禁忌者可選用利妥昔單抗及糖皮質(zhì)激素作為初始替代治療（抗及糖皮質(zhì)激素作為初始替代治療（1B ) 重要臟器受損的重癥病人，如新月體性腎炎、腎小球或重要臟器受損的重癥病人，如新月體性腎炎、腎小球或小

9、動(dòng)脈纖維素樣壞死、肺出血等的誘導(dǎo)治療初期，可應(yīng)用小動(dòng)脈纖維素樣壞死、肺出血等的誘導(dǎo)治療初期，可應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療 應(yīng)用每周靜脈點(diǎn)滴抗應(yīng)用每周靜脈點(diǎn)滴抗B 細(xì)胞的生物制劑（細(xì)胞的生物制劑（Rituximab）（375 mg/m2/周周4）其療效不遜于口服）其療效不遜于口服CTX 療法，可以用療法，可以用于患者誘導(dǎo)緩解，療效可持續(xù)于患者誘導(dǎo)緩解，療效可持續(xù)18 個(gè)月個(gè)月 AAVAAV特殊患者的治療特殊患者的治療 推薦需要透析或推薦需要透析或S C r快速升高的患者聯(lián)合血漿置換治療快速升高的患者聯(lián)合血漿置換治療（1 C )。 建議合并彌漫性肺泡出血患者聯(lián)合血漿置換治療建議合

10、并彌漫性肺泡出血患者聯(lián)合血漿置換治療( 2 C )。 建議建議A N C A 相關(guān)性血管炎和抗腎小球基膜相關(guān)性血管炎和抗腎小球基膜( G B M )腎炎腎炎重疊的患者聯(lián)合血漿置換治療，可參考抗重疊的患者聯(lián)合血漿置換治療，可參考抗G B M 腎炎的標(biāo)腎炎的標(biāo)準(zhǔn)治療準(zhǔn)治療( 2 D )。 建議未合并腎外表現(xiàn)的患者，建議未合并腎外表現(xiàn)的患者，C T X 治療治療3 個(gè)月后仍未擺個(gè)月后仍未擺脫透析，停止脫透析，停止C T X 治療治療(2 C ) 維持治療維持治療 推薦達(dá)緩解的患者進(jìn)行維持治療（推薦達(dá)緩解的患者進(jìn)行維持治療（1 B )。 持續(xù)完全緩解的患者，建議繼續(xù)維持治療至少持續(xù)完全緩解的患者，建議

11、繼續(xù)維持治療至少1 8個(gè)月（個(gè)月（1 D )。 需要維持血液透析且無(wú)腎外表現(xiàn)患者，不推薦進(jìn)需要維持血液透析且無(wú)腎外表現(xiàn)患者，不推薦進(jìn)行維持治療（行維持治療（1 C ) 維持治療的藥物選擇維持治療的藥物選擇 推薦推薦A Z A 1 2 m g / ( k g * d ) 口服作為維持治療口服作為維持治療( 1 B ) 對(duì)對(duì)A Z A 過(guò)敏或不能耐受的患者，建議予過(guò)敏或不能耐受的患者，建議予M M F (最大劑最大劑量量1 2 g / d )維持治療維持治療( 2 C )。 上呼吸道疾病患者，建議予復(fù)方磺胺甲噁唑作為輔助維持上呼吸道疾病患者，建議予復(fù)方磺胺甲噁唑作為輔助維持治療藥物治療藥物( 2

12、B )。 對(duì)對(duì)A Z A 及及M M F 不能耐受，且不能耐受，且G F R 不低于不低于60 ml/(min*l. 73 m 2 )的患者，建議予甲氨喋呤（起始的患者，建議予甲氨喋呤（起始0.3 m g / ( k g周），最大劑量周），最大劑量25 m g /周）維持治療周）維持治療( 1 C )。 不推薦依那西普（不推薦依那西普（etanercept)作為輔助用藥作為輔助用藥( 1 A ) 復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)治療 A N C A 相關(guān)性血管炎復(fù)發(fā)（嚴(yán)重威脅生命或器相關(guān)性血管炎復(fù)發(fā)（嚴(yán)重威脅生命或器官）患者，推薦根據(jù)初始治療方案治療（官）患者，推薦根據(jù)初始治療方案治療（1 C )。 A N C

13、A 相關(guān)性血管炎非嚴(yán)重復(fù)發(fā)的患者，建議相關(guān)性血管炎非嚴(yán)重復(fù)發(fā)的患者，建議重新選擇免疫抑制劑，或考慮加大激素劑量，聯(lián)重新選擇免疫抑制劑，或考慮加大激素劑量，聯(lián)合或不聯(lián)合合或不聯(lián)合M M F 或或A Z A (除除C T X ) ( 2 C ) （PR3-ANCA陽(yáng)性者復(fù)發(fā)率高，陽(yáng)性者復(fù)發(fā)率高，MPO-ANCA陽(yáng)性者耐陽(yáng)性者耐藥性、發(fā)生終末期腎病及病死率等均較高）藥性、發(fā)生終末期腎病及病死率等均較高） 對(duì)于復(fù)發(fā)患者的診斷及預(yù)后判斷，對(duì)于復(fù)發(fā)患者的診斷及預(yù)后判斷，PR3-ANCA陽(yáng)性者復(fù)發(fā)率高，陽(yáng)性者復(fù)發(fā)率高，MPO-ANCA陽(yáng)性陽(yáng)性者耐藥性、發(fā)生終末期腎病及病死率等均者耐藥性、發(fā)生終末期腎病及病死

14、率等均較高較高 藥物抵抗的治療藥物抵抗的治療 對(duì)對(duì)C T X 及激素作為初始治療抵抗的患者，及激素作為初始治療抵抗的患者，推薦聯(lián)合利妥昔單抗（推薦聯(lián)合利妥昔單抗（1 C )，建議使用靜，建議使用靜脈用丙種球蛋白脈用丙種球蛋白( 2 C )或血漿置換或血漿置換( 2 D )作作為替代治療為替代治療 監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè) 不建議單純依據(jù)不建議單純依據(jù)A N C A 滴度改變治療方滴度改變治療方案案( 2 D ) 移植移植 推薦推遲腎移植，直至腎外完全緩解推薦推遲腎移植，直至腎外完全緩解1 2個(gè)個(gè)月（月（1 C ) 已達(dá)完全緩解但已達(dá)完全緩解但A N C A 仍陽(yáng)性的患者，仍陽(yáng)性的患者，不推薦推遲移植（不推薦推遲移植（1 C ) 抗抗G B M G B M 腎炎的治疔腎炎的治疔 推薦所有抗推薦所有抗G B M 腎炎予腎炎予C T X 聯(lián)合皮質(zhì)激素加聯(lián)合皮質(zhì)激素加血漿置換作為初始治療，但不包括已完全依賴(lài)透血漿置換作為初始治療，但不包括已完全依賴(lài)透析及