二車間藥液過濾系統(tǒng)再驗(yàn)證方案

1、+有 限責(zé)任公司GMP 文件二車間藥液過濾系統(tǒng)再驗(yàn)證方 案1概述我公司小容量注射劑車間是生產(chǎn)水針劑產(chǎn)品的車間，注射劑類型包括化學(xué)藥品注射劑和中藥注射劑。藥 液配制合格后經(jīng)由輸送系統(tǒng)灌注入低硼硅玻璃安甑中, 采用最終高溫蒸汽滅菌方式保證產(chǎn)品無菌?；瘜W(xué)藥品注射劑產(chǎn)品過濾系統(tǒng)工藝流程（I）為原料T濃配液T5 |1 m鈦濾棒除炭T稀配液TO. 4511m濾芯粗過濾一0.22 R m濾芯精濾（二道）T灌封；中藥注射劑 產(chǎn)品（雙黃連注射劑）過濾系統(tǒng)工藝流程（ID為原料T溶解-超濾T濃配液5Hm鈦濾棒除炭T稀配液T 0.45um濾芯粗過濾TO. 22 Hm濾芯精濾（二道）T灌封。上述工藝的可靠性在以往生產(chǎn)過

2、程中已得到證實(shí)。 本次GMP認(rèn)證，為確保此系統(tǒng)過濾效果的穩(wěn)定性，特在 產(chǎn)品試生產(chǎn)前進(jìn)行過濾系統(tǒng)的前驗(yàn)證。（因流程II與流程 I的區(qū)別主要是增加了超濾設(shè)備，即增強(qiáng)了過濾效果， 所以流程I驗(yàn)證合格，流程II也必然合格。所以我們選 擇流程I作為驗(yàn)證流程，選用氯化鈉注射劑作為系統(tǒng)驗(yàn) 證產(chǎn)品）2驗(yàn)證目的過濾系統(tǒng)在我們整個(gè)工藝流程中的地位是極其重要 的，我們通過它來達(dá)到藥液中除菌、除可見異物的目的。 這套系統(tǒng)本身的合理性對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保證也有重要影響。 因此，我們通過對(duì)該系統(tǒng)作驗(yàn)證，來建立有科學(xué)依據(jù)，且有可靠質(zhì)量保證的過濾系統(tǒng)，以維持全套工藝流程的 穩(wěn)定性。并確保按本工藝流程生產(chǎn)出來的產(chǎn)品品質(zhì)穩(wěn)定、 安全衛(wèi)生

3、。3驗(yàn)證項(xiàng)目組成員及職責(zé)3.1 驗(yàn)證委員會(huì)3.1.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)。3.1.2 負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案規(guī) 定項(xiàng)目的順利實(shí)施。3.1.3 負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。3.1.4 負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批。3.1.5 負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書。3.1.6 負(fù)責(zé)驗(yàn)證周期的確認(rèn)。3. 2質(zhì)保部負(fù)責(zé)審閱驗(yàn)證方案和報(bào)告。驗(yàn)證的結(jié)果評(píng)價(jià)。驗(yàn)證文件、供應(yīng)商的確認(rèn)?，F(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督保證整個(gè)驗(yàn)證過程按照驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行。3. 2. 5負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件管理。3. 3生產(chǎn)部參與驗(yàn)證方案的制訂。負(fù)責(zé)驗(yàn)證的實(shí)施及協(xié)調(diào)工作o 培訓(xùn)、考核人員。起草有關(guān)規(guī)程。會(huì)簽驗(yàn)證報(bào)告。負(fù)責(zé)擬定驗(yàn)證周期。負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。3.

4、4工程部設(shè)備公用工程系統(tǒng)預(yù)確認(rèn)。負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所用儀器、 設(shè)備的驗(yàn)證。制定設(shè)備公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)、限度、能力和維 護(hù)保養(yǎng)要求。負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具的校正。3. 4. 3安裝及驗(yàn)證中提供技術(shù)服務(wù)。保證生產(chǎn)設(shè)備 的正常運(yùn)行和驗(yàn)證過程中動(dòng)力設(shè)備的正常運(yùn)行。3. 5生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)制定驗(yàn)證方案。3.5.2在生產(chǎn)部組織下，按照驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行實(shí)施。3. 5.3配合生產(chǎn)部收集驗(yàn)證資料，填寫相應(yīng)的驗(yàn)證 記錄。3. 6化驗(yàn)室負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。負(fù)責(zé)取樣和檢測(cè)，并將檢測(cè)結(jié)果反饋到相關(guān)部門。4驗(yàn)證及系統(tǒng)用儀器、儀表校正一覽表名稱存放或安裝 位置規(guī)格或 型號(hào)校驗(yàn)單位校驗(yàn) 周期檢驗(yàn) 結(jié)果光射微分儀 激注液粒

5、析化驗(yàn)室ZWFJ6天津市天河 醫(yī)療儀器研 制中心年合格化驗(yàn)室DH5000A基4 博電熱化驗(yàn)室302牡丹江計(jì)量合第3頁共11頁YZ-GY204-01+有限責(zé) 任公司GMP楮檢定測(cè)試所年壓力 表稀配罐I自 身循環(huán)管路上01 MPa艇酬壓力 表稀配罐II自 身循環(huán)管路 上0. 6MPa5驗(yàn)證涉及文件合第6頁共11頁YZ-GY204-01文件名稱文件編號(hào)存放地點(diǎn)備注二車間稱量規(guī)鰲配標(biāo)準(zhǔn)操作二車間稀配標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程二車間灌封標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程氯化鈉注藕皤制標(biāo)準(zhǔn)操算整性測(cè)二車注射液不溶性微粒檢查法可見異物檢查法S0P-B2002-00S0P-B2003-00S0P-B2006-00S0P-A2027-00S0P-

6、B1019-00S0P-B1024-00S0P-B2016-00S0P-QC2008-00S0P-QA2035-03本崗位本崗位本崗位本崗位本崗位本崗位本崗位室為復(fù) 印件 為復(fù) 印件 為復(fù) 印件 為復(fù) 印件 為復(fù) 印件 為復(fù) 印件 為復(fù) 印件+有限責(zé) 任公司GMP文件6驗(yàn)證實(shí)施前的確認(rèn) 6.1確認(rèn)內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)要求第6頁共11頁YZ-GY204-01確認(rèn)內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)要求確認(rèn)結(jié)果對(duì)過濾系統(tǒng)組件及設(shè)備廠家資質(zhì)進(jìn) 行重新確認(rèn)，這些企業(yè)仍有供應(yīng)此類產(chǎn)品的能力及經(jīng)驗(yàn)，財(cái)政穩(wěn)定,供應(yīng)商能提供必要的技術(shù)支持。特別是對(duì)濾芯供應(yīng)商的資質(zhì)進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)估,確認(rèn)企業(yè)能提供符合產(chǎn)品工藝及GMP要求的合格產(chǎn)品過濾系統(tǒng)組件和設(shè)備安裝

7、情況生產(chǎn)線用5 R m鈦棒過濾器脫炭過 濾，6 45Hm聚丙烯筒式濾芯一支 粗濾，0. 22 u m聚醒碉筒式濾芯2 支精濾，不銹鋼格萊富泵3臺(tái)、不銹鋼連接管路、輔助零件若干用于輸送藥液等都按使用說明書及產(chǎn)品工藝安裝0整個(gè)過濾系統(tǒng)安裝齊備,系統(tǒng)密封性好驗(yàn)證設(shè)施完整性實(shí)驗(yàn)儀、注射液微粒分析儀及材料等完好且齊備人員檢查 操作人員經(jīng)過培訓(xùn)上崗，能嚴(yán)格按+有限責(zé) 任公司GMP文件SOP及驗(yàn)證要求操作確認(rèn)人：確認(rèn)日期：6. 2確認(rèn)結(jié)果：見附件1。7驗(yàn)證內(nèi)容7.1驗(yàn)證方法 7 1迪瞳克曜伯:蛤訶M.1驗(yàn)證目的：用于確定使用的過濾系統(tǒng)濾膜孔 徑與驗(yàn)證規(guī)定使用的孔徑相符，完整性達(dá)到要求。合格標(biāo)準(zhǔn)：濾芯起泡點(diǎn)壓

8、力，保壓法測(cè)試壓力。試驗(yàn)方法：在進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)前、后按“二車間 精密濾芯完整性測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”用過濾器完整性測(cè) 試儀進(jìn)行試驗(yàn)。驗(yàn)證結(jié)果，見附件2。7. 2對(duì)有效成份的截留驗(yàn)證因雙黃連注射液為中藥產(chǎn)品，有效成份分子量相對(duì) 較大，若截留，則截留量也相對(duì)較大，故當(dāng)過濾系統(tǒng)對(duì) 該品種有效成份的截留達(dá)到控制標(biāo)準(zhǔn)，則系統(tǒng)對(duì)其它品 種的截留也必然合格，過濾系統(tǒng)對(duì)雙黃連注射液主要成 份的截留將和該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證同期進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)對(duì)象：我們先選用藥物中的氯化鈉為驗(yàn)證對(duì)象，考察其在過濾前后含量的變化。以初步先確認(rèn)系統(tǒng) 對(duì)有效成份的截留。合格標(biāo)準(zhǔn)：過濾后有效成份，97%過濾前有效成份。實(shí)驗(yàn)方法. 1往濃配罐內(nèi)投入4.

9、 5kg氯化鈉加注射用水至500L,攪拌均勻后取樣化驗(yàn)氯化鈉含量。. 2經(jīng)過5Hm鈦棒過濾器后至稀配罐內(nèi)，攪拌均勻后取樣化驗(yàn)氯化鈉含量。.3經(jīng)過0.45|im聚丙烯濾芯充分自身循環(huán)后取樣化驗(yàn)氯化鈉含量。. 4經(jīng)過二道0.22|im聚醒碉濾芯過濾，藥液回流至稀配罐5分鐘后，接取第一道和第二道0.22 u m聚醒碉濾芯過濾后藥液化驗(yàn)氯化鈉含量。.5對(duì)化驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，確認(rèn)濾材是否吸收有效成份。連續(xù)進(jìn)行三次實(shí)驗(yàn)以檢查其重現(xiàn)性（第二、三次取 經(jīng)整個(gè)系統(tǒng)過濾后最終藥液即可），驗(yàn)證結(jié)果見附件3。7.3對(duì)過濾液體可見異物、不溶性微粒的影響驗(yàn)證7. 3.1目的：確認(rèn)過濾系統(tǒng)去除可見異物、不溶性 微粒的能力達(dá)至

10、標(biāo)準(zhǔn)要求。合格標(biāo)準(zhǔn):無任何可見異物、不溶性微粒符合規(guī)定o 實(shí)驗(yàn)方法：用預(yù)先潔凈干燥具塞250m I的玻璃瓶接取終端過濾后的藥液各約100ml,進(jìn)行可見異物、不溶 性微粒檢驗(yàn)。同時(shí)在濃配取未加炭的藥液，進(jìn)行可見異 物對(duì)比實(shí)驗(yàn)。連續(xù)進(jìn)行三次實(shí)驗(yàn)以檢查其重現(xiàn)性,驗(yàn)證結(jié)果見附 件4。7. 4對(duì)微生物的截留驗(yàn)證驗(yàn)證目的：通過對(duì)藥液過濾前后的微生物數(shù)檢查, 確認(rèn)過濾器的除菌過濾能力。合格標(biāo)準(zhǔn)：所用濾芯過濾后液體帶菌量W10個(gè)/ml o實(shí)驗(yàn)方法:用滅菌的具塞三角瓶取未過濾的藥液約200ml之后密封，進(jìn)行微生物檢驗(yàn)。用滅菌具塞三角瓶接取0. 22 |im濾芯終端過濾后藥液200ml之后密封，進(jìn) 行微生物檢驗(yàn)，

11、應(yīng)符合規(guī)定。如陰性對(duì)照獲得陽性結(jié)果, 則試驗(yàn)無效。連續(xù)進(jìn)行三次實(shí)驗(yàn)以檢查其重現(xiàn)性，驗(yàn)證結(jié)果見附件5。7. 5過濾后藥液細(xì)菌內(nèi)毒素的確認(rèn) 7. 5. 1 合格標(biāo)準(zhǔn)：0, 5EU/m I。7. 5.2實(shí)驗(yàn)方法：用滅菌的具塞三角瓶取未過濾的藥液約200ml之后密封，進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)。用滅菌 具塞三角瓶接取0. 22 um濾芯終端過濾后藥液200ml之后密封，進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)，應(yīng)符合規(guī)定。如陰性對(duì) 照獲得陽性結(jié)果，則試驗(yàn)無效。7. 5.3連續(xù)進(jìn)行三次實(shí)驗(yàn)以檢查其重現(xiàn)性，驗(yàn)證結(jié)果見附件6o7. 6異常情況處理程序過濾系統(tǒng)確認(rèn)過程中，應(yīng)嚴(yán)格按照相應(yīng)S0P進(jìn)行操 作和判定。出現(xiàn)個(gè)別驗(yàn)證項(xiàng)目不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)

12、定時(shí)，應(yīng) 按下列程序進(jìn)行處理：如果不合格項(xiàng)目或全部項(xiàng)目屬設(shè) 備運(yùn)行方面原因，必要時(shí)報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)，調(diào)整設(shè)備運(yùn)行 狀況或?qū)υO(shè)備進(jìn)行處理。7.7驗(yàn)證方案的變更驗(yàn)證過程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確需變更時(shí)，應(yīng)填寫驗(yàn)證方案變更申請(qǐng)，報(bào)驗(yàn)第11頁共11頁YZ-GY204-01GMP文件+有限責(zé)任公司 證委員會(huì)批準(zhǔn)。8擬訂驗(yàn)證周期生產(chǎn)部負(fù)責(zé)根據(jù)設(shè)備確認(rèn)、運(yùn)行情況，擬訂驗(yàn)證周期（附件7）,報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)審核。9驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論生產(chǎn)部負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)結(jié)果記錄，驗(yàn)證小 組根據(jù)驗(yàn)證、試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)（附件8）,起草驗(yàn)證報(bào) 告（附件9）,報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。（附件10）驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論，發(fā)放驗(yàn)證證書（附件11）,確認(rèn)設(shè)備驗(yàn)證周期。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括:（1）驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？（2）驗(yàn)證