二十腎上腺皮質激素類藥物藥學專業(yè)

1、本章內容本章內容概述概述第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質激素類藥物糖皮質激素類藥物（重點）（重點）第二節(jié)第二節(jié) 鹽皮質激素類藥物鹽皮質激素類藥物（熟悉（熟悉) )第三節(jié)第三節(jié) 促皮質素及皮質激素抑制劑促皮質素及皮質激素抑制劑 （了解）（了解）概概 述述1.腎上腺皮質腎上腺皮質結構及功能結構及功能3.基本結構及構效關系2.腎上腺素的分泌和調節(jié)球狀帶鹽皮質素束狀帶糖皮質素網狀帶性激素1.腎上腺皮質結構及功能腎上腺皮質結構及功能2.腎上腺素的分泌和調節(jié)腎上腺素的分泌和調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸基本結構基本結構 甾體母核甾體母核共同特點共同特點：3.基本結構及構效關系基本結構及構效關系AB DC鹽皮質激素化學

2、結構鹽皮質激素化學結構C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯糖皮質激素化學結構與構效關系糖皮質激素化學結構與構效關系C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH，C11有酮基者有酮基者為前體藥，經肝轉化后才有效應；為前體藥，經肝轉化后才有效應；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱。的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱?？寡鬃饔酶鼜?、水鹽代謝作用更弱C9引入-FC6引入-CH3或-FC16引入-CH3或-OH第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質激素類藥物糖皮質激素類藥物 口服、注射均可吸收，90%與血漿蛋白結合（其 中80%與BCG結合），肝中濃度較高，70%經肝 代謝，如可的松和潑

3、尼松在肝內分別轉化為氫 化可的松和潑尼松龍才有活性，故肝功能不全 的病人只能選用氫化可的松和潑尼松龍?！舅巹訉W】【常用藥物】 可的松、氫化可的松、強的松、強的 口服 松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松 注射 倍氯米松 、氟輕松（外用） 正常人皮質激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL應激狀態(tài)下,最大分泌量可達日分泌量的10倍左右.【分泌規(guī)律】1.GR介導的基因效應 啟動或者阻止基因轉錄，促進或者阻止特異性蛋白質，產生藥理效應。2.非基因快速效

4、應 直接影響細胞能量代謝、直接抑制陽離子循環(huán)等【作用機制】2、促進蛋白質分解并抑制其合成，3、促進脂肪分解并使其重新分布，抑制其合成5、水鈉潴留及低鉀、低鈣：長期大量應用才明顯，與噻嗪類合用易引起低鉀血癥；另外，促進腎臟排鈣、抑制小腸吸收鈣，長期大量使用導致骨質疏松。 1、升高血糖【生理效應】(小劑量)4、影響核酸代謝：糖皮質激素通過影響敏感組織中核酸代謝，實現對各種代謝的影響。 對血液造血系統(tǒng)的作用 增加紅細胞、升高白細胞、增加血小板、 降低淋巴細胞【藥理作用】三多一少 抗炎作用 抗免疫作用 抗休克作用三抗 其他作用：對心血管、CNS、消化、骨骼系統(tǒng) 及生長發(fā)育的影響1. 抗炎作用 炎癥具有

5、血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應為炎癥。血管反應是炎癥過程的中心環(huán)節(jié)。表現為紅、腫、熱、痛和功能障礙。 作用特點：(1) 作用強大(2) 抑制各種原因炎癥(3) 抑制炎癥不同階段 表現為：增強機體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應與細胞反應病因：物理、化學、生物、免疫急性炎癥 病理：毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬 癥狀：紅、腫、熱、痛慢性炎癥 病理：毛細血管增生、纖維化和肉芽組織形成 癥狀：組織粘連、瘢痕形成，后遺癥炎癥介質細胞因子GCSGCS 炎癥過程及GCS的抗炎作用環(huán)節(jié) 抗炎作用機制抗炎作用機制- 基因機制基因機制糖皮質激素對炎性細胞和分子的影響激動糖皮質激素受體 (glu

6、cocorticoid receptor, GR)(1) 對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 (2) 對細胞因子及黏附分子的影響(3) 對炎細胞凋亡的影響mRNAmRNAGRE+GRE細胞因子細胞因子合成減少合成減少炎癥炎癥脂皮素脂皮素- -1 1合成增加合成增加抑制抑制PLA2GCSGRHsp90 Hsp70Hsp90 Hsp70細胞膜細胞膜抗炎機制抗炎機制抗炎機制抗炎機制AP-1（1）對炎性抑制蛋白及某些靶酶的影響對炎性抑制蛋白及某些靶酶的影響 增加炎性抑制蛋白脂皮素增加炎性抑制蛋白脂皮素1生成，繼之影響磷生成，繼之影響磷脂酶脂酶A2，影響花生四烯酸的代謝反應，減少炎，影響花生四烯酸的代謝反應

7、，減少炎癥介質生成癥介質生成（前列腺素類和白三烯類）（前列腺素類和白三烯類） 抑制抑制一氧化氮合酶一氧化氮合酶和和COX-2,阻斷阻斷NO，PGE2等相關介質產生。等相關介質產生。 誘導誘導血管緊張素轉化酶血管緊張素轉化酶生成，降解緩激肽生成，降解緩激肽 抑制炎性細胞因子產生，在轉錄水平直接抑抑制炎性細胞因子產生，在轉錄水平直接抑制制 粘附分子的表達，影響細胞因子和粘附分子粘附分子的表達，影響細胞因子和粘附分子的的 生物學效應生物學效應 增加多種抗炎介質的表達增加多種抗炎介質的表達（2）對細胞因子和粘附分子影響（3 3）對炎細胞凋亡的影響）對炎細胞凋亡的影響 誘導炎細胞凋亡誘導炎細胞凋亡 細胞

8、增殖相關基因表達 特異性核酸內切酶表達利：利：抑制炎癥、減輕癥狀抑制炎癥、減輕癥狀弊：弊： 抗炎作用對機體的利和弊抗炎作用對機體的利和弊 降低機體的防御和修復功能 導致感染擴散和延緩創(chuàng)口愈合 抗炎不抗菌，須聯合應用抗生素 或抗菌藥2.2.抗免疫作用抗免疫作用作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)小劑量抑制細胞免疫；小劑量抑制細胞免疫；大劑量干擾體液免疫大劑量干擾體液免疫特點 抑制巨噬細胞處理，吞噬抗原； 抑制免疫母細胞的增殖和分裂； 抑制B細胞轉化為漿細胞； 破壞參與免疫反應的淋巴細胞，并使 淋巴細胞移行至血管外、血液中LCCell-mediated immune response

9、Antibody-mediated immune resp. 典型臨床表現：血壓下降、面色蒼白、四肢厥冷、出冷汗、脈搏細速、尿量減少、精神委靡、神志淡漠等3.抗休克作用休克發(fā)生的始動環(huán)節(jié) 大量血液、血漿及體液喪失血容量急劇 微循環(huán)灌流明顯外周血管擴張血管床容積血液淤滯在微循環(huán)有效循環(huán)血量不足心輸出量銳減組織灌流(低血容量性休克、創(chuàng)傷性休克)(感染性休克、過敏性休克、神經原性休克)(心源性休克)超大劑量用于中毒性、過敏性、心源性休克超大劑量用于中毒性、過敏性、心源性休克 抗炎 穩(wěn)定溶酶體膜 增強心肌收縮力、擴張痙攣血管、改善 微循環(huán)其他功能系統(tǒng)的作用 心血管系統(tǒng)：對兒茶酚、AT敏感性、AS 神經

10、系統(tǒng)：CNS興奮性；產生焦慮、抑郁躁狂等不同表現的精神。誘導癲癇發(fā)作。 消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼、肌肉系統(tǒng)：抑制兒童骨生長，成人骨質疏松。生長發(fā)育：生長遲緩，多方面因素。（ 2 ）免疫抑制與抗過敏作用 免疫反應是指抗原刺激機體后，產生的特異性反應。 包括細胞免疫、體液免疫。表現為免疫細胞分裂繁殖，產生淋巴因子，合成并分泌抗體，也可表現為免疫耐受性、超敏反應、移植排斥等。 免疫抑制作用抑制巨噬細胞阻礙淋巴母細胞轉化破壞淋巴細胞干擾淋巴細胞增殖阻斷單核細胞巨噬細胞募集小劑量抑制細胞免疫 大劑量抑制B淋巴細胞轉化 抗過敏作用 減少過敏介質產生 抑制過敏反應病理變化 解除減輕過敏癥狀4 抗毒素作

11、用 提高細菌對內毒素耐受力，減輕細胞損傷、緩解毒血癥狀。外毒素無防御作用5對物質代謝影響 糖代謝 蛋白質代謝 脂肪代謝 核酸代謝 水電解質代謝6.允許作用 條件激素增強兒茶酚胺的血管收縮作用增強胰高血糖素的升高血糖作用7其他作用 血液與造血系統(tǒng) 中樞神經系統(tǒng) 骨骼和骨骼肌 消化系統(tǒng) 退熱和增強應激能力【臨床應用臨床應用】 1.1.嚴重感染或預防后遺癥嚴重感染或預防后遺癥 2.2.自身免疫性疾病、器官移植自身免疫性疾病、器官移植 排斥反應和過敏性疾病排斥反應和過敏性疾病 3.3.抗休克治療抗休克治療 4.4.替代療法替代療法 5.5.局部應用局部應用 6.6.血液病血液病 7.7.其他其他 用法

12、用法小劑量替代療法小劑量替代療法大劑量突擊療法大劑量突擊療法一般劑量長期療法一般劑量長期療法維持量給藥維持量給藥 每日晨給藥每日晨給藥 隔晨給藥隔晨給藥【用法與療程用法與療程】 1、大劑量沖擊療法： 危重者，氫可：危重者，氫可：200-300mg/200-300mg/人人/ /次，靜脈給藥次，靜脈給藥 一日量可超過一日量可超過1g1g，后逐漸減量，不超過，后逐漸減量，不超過3 35 5天。天。2 2、一般劑量長期療法：、一般劑量長期療法： 慢性病，如結締組織病、腎病綜合征。慢性病，如結締組織病、腎病綜合征。 1 1）每日晨給藥法：短效激素，如氫可）每日晨給藥法：短效激素，如氫可 2 2）隔晨給

13、藥法：中效激素，如潑尼松（龍）隔晨給藥法：中效激素，如潑尼松（龍）3 3、小劑量替代療法：、小劑量替代療法： 一般維持量一般維持量 補充療法補充療法 如氫可如氫可10-20mg/10-20mg/日日 【不良反應不良反應】 長期大劑量引起的不良反應長期大劑量引起的不良反應1 1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進）醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進2 2）誘發(fā)或者加重感染）誘發(fā)或者加重感染3 3）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥4 4）消化系統(tǒng)并發(fā)癥）消化系統(tǒng)并發(fā)癥5 5）肌肉萎縮、骨質疏松、傷口愈合延遲）肌肉萎縮、骨質疏松、傷口愈合延遲6 6）其他）其他滿月臉水牛背向心性肥胖皮膚變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦

14、欣快 (有時出現抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負氮平衡,骨質疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍等?！就Ｋ幏磻Ｋ幏磻?）醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全2）反跳現象【禁忌癥禁忌癥】 藥物不能控制的病毒真菌等感染藥物不能控制的病毒真菌等感染 活動性結核骨質疏松活動性結核骨質疏松 腎上腺皮質功能亢進癥腎上腺皮質功能亢進癥 嚴重高血壓嚴重高血壓 糖尿病糖尿病 骨折骨折 創(chuàng)傷修復期創(chuàng)傷修復期 孕婦孕婦 新近胃腸吻新近胃腸吻合手術合手術 活動性消化性潰瘍活動性消化性潰瘍 角膜潰瘍角膜潰瘍 精神病精神病 癲癇癲癇第二節(jié)第二節(jié) 鹽皮質激素類藥物鹽皮質激素類藥物作用：作用：保

15、保NaNa+ +、排、排K K+ +。用途：用途：替代療法替代療法 用于慢性皮質功能減退癥，糾用于慢性皮質功能減退癥，糾正水、電解質紊亂，恢復水、電解質正水、電解質紊亂，恢復水、電解質平衡。平衡。第三節(jié)第三節(jié) 促皮質素及皮質激素抑制藥促皮質素及皮質激素抑制藥一、促皮質素（一、促皮質素（A AC CT TH H） 維持腎上腺正常形態(tài)和功能，促進腎上腺皮質維持腎上腺正常形態(tài)和功能，促進腎上腺皮質激素的分泌（皮質功能完好時）。激素的分泌（皮質功能完好時）。 （A AC CT TH H缺乏時，腎上腺皮質萎縮，分泌缺乏時，腎上腺皮質萎縮，分泌 ）用途：用途：1 1、診斷腦垂體前葉、診斷腦垂體前葉- -腎

16、上腺皮質功能腎上腺皮質功能2 2、停糖皮質激素前后使用，防止發(fā)生腎上腺皮、停糖皮質激素前后使用，防止發(fā)生腎上腺皮質功能不全。質功能不全。二、皮質激素抑制藥二、皮質激素抑制藥米托坦(mitotan)(mitotan)1 1、選擇性使束狀帶、網狀帶萎縮壞死。2 2、用于不可切除的皮質癌 切除后復發(fā)癌 皮質癌術后輔助治療美替拉酮(metyrapone)(metyrapone)1 1、抑制1111-羥化反應2 2、用于腎上腺皮質腫瘤皮質癌引起的功能亢進癥3 3、還可用于垂體釋放ACTHACTH功能試驗。安魯米特(aminoglutethimide)(aminoglutethimide)1、阻斷類膽固醇

17、生物合成，抑制氫化可的松和醛固酮合成。2、用于腎上腺皮質腫瘤皮質癌引起的功能亢進癥3 3、與美替拉酮合用，治療垂體所致ACTHACTH過度分泌引起的庫欣綜合征復習題：1、糖皮質激素類藥物的作用、作用機制、臨床應用、不良反應及注意事項2、正確看待糖皮質激素的抗炎作用。3、何為每日晨療法或隔日療法，意義是什么？鹽皮質激素化學結構鹽皮質激素化學結構C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯鹽皮質激素化學結構鹽皮質激素化學結構C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質激素類藥物糖皮質激素類藥物 口服、注射均可吸收，90%與血漿蛋白結合（其 中80%與BCG結合），肝中濃

18、度較高，70%經肝 代謝，如可的松和潑尼松在肝內分別轉化為氫 化可的松和潑尼松龍才有活性，故肝功能不全 的病人只能選用氫化可的松和潑尼松龍。【藥動學】【常用藥物】 可的松、氫化可的松、強的松、強的 口服 松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松 注射 倍氯米松 、氟輕松（外用） 正常人皮質激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL應激狀態(tài)下,最大分泌量可達日分泌量的10倍左右.【分泌規(guī)律】 用法用法小劑量替代療法小劑量替代療法大劑量突擊療法大劑量突擊療法一般劑量長期療法一般劑量長期療法維持量給藥維持量給藥 每日晨給藥每日晨給藥 隔晨給藥隔晨給藥滿月臉水牛背向心性肥胖皮膚變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦 欣快 (有時出現抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于