基因組學概述ppt課件

1、1第一章第一章 概述概述nDNADNA、基因、基因n基因組、轉(zhuǎn)錄組基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組和蛋白質(zhì)組n基因組學基因組學n基因組研究計劃基因組研究計劃及其成果及其成果23基因是由基因是由DNADNA組成的編碼單元組成的編碼單元（遺傳物質(zhì)）（遺傳物質(zhì)）基因組結(jié)構(gòu)上可以分成許多核酸分子；功能上可以分成若干不同基因基因組結(jié)構(gòu)上可以分成許多核酸分子；功能上可以分成若干不同基因4DNADNA的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)n 瑞士瑞士 米舍爾（米舍爾（Johann Friedrich Johann Friedrich MiescherMiescher），），18691869年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)n從人白細胞提取到從人白細胞提取到DNA

2、DNA和染色體蛋白粗制混和染色體蛋白粗制混合物合物n從鮭魚精子提取到純核酸從鮭魚精子提取到純核酸n特性：特性：DNADNA是酸性；富含磷；分子很是酸性；富含磷；分子很大大5細菌基因由細菌基因由DNADNA組成（一）組成（一）19281928年，年， 英英 格里弗斯格里弗斯（Frederick Griffith)Frederick Griffith)細菌轉(zhuǎn)化細菌轉(zhuǎn)化實驗實驗6細菌基因由細菌基因由DNA組成（二）：組成（二）：轉(zhuǎn)化的要素轉(zhuǎn)化的要素19441944年，年，AveryAvery等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化的要素不受蛋白酶和等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化的要素不受蛋白酶和RNARNA酶影響，但能被酶影響，但能被DNADNA酶

3、失活酶失活7病毒基因由病毒基因由DNADNA組成組成19521952年，年，Alfred HersheyAlfred Hershey和和Martha Chase HersheyMartha Chase Hershey8動物基因由動物基因由DNADNA組成組成轉(zhuǎn)染實驗轉(zhuǎn)染實驗9DNADNA四種核苷酸（四種核苷酸（A-T-C-G)A-T-C-G)組成的多聚骨架組成的多聚骨架所有組成所有組成DNADNA的核苷酸的核苷酸dATP,dTTP, dATP,dTTP, dCTP,dGTPdCTP,dGTP都由三種成分組成：都由三種成分組成：1 1）一個）一個2 2- -脫氧核糖脫氧核糖（戊糖）（戊糖）2 2

4、）一個含氮堿基）一個含氮堿基 嘌呤：嘌呤：AG AG 嘧嘧啶：啶：T/CT/C3 3）三個磷酸基團）三個磷酸基團各單個核苷酸由各單個核苷酸由5 5和和3 3- -碳形成的磷酸二酯碳形成的磷酸二酯鍵連接在一起鍵連接在一起10證明雙螺旋的證據(jù)n生物物理學數(shù)據(jù)nX射線衍射圖譜n堿基比例11DNADNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)的雙螺旋結(jié)構(gòu)19531953年，沃森年，沃森(James (James Watson)&Watson)&克里克克里克(Francis Crick)(Francis Crick)描述的描述的B-B-型型DNADNA：1 1）DNADNA具有規(guī)則的螺具有規(guī)則的螺旋形式，每旋形式，

5、每34A(3.4nm)34A(3.4nm)形成形成一整圈，直徑為一整圈，直徑為20A20A。每圈。每圈1010個核個核苷酸。苷酸。2 2）螺旋包含兩條多）螺旋包含兩條多聚核苷酸鏈，碳聚核苷酸鏈，碳- -磷酸骨架位于外磷酸骨架位于外部，堿基位于內(nèi)部，堿基位于內(nèi)部。部。3 3）A A與與T T，G G與與C C總是總是互補配對，通過互補配對，通過氫鍵相連。這稱氫鍵相連。這稱為堿基互補配對。為堿基互補配對。12基因基因(gene)(gene)n基因基因/ /順反子順反子(cistron), (cistron), 指能產(chǎn)生一條肽鏈的指能產(chǎn)生一條肽鏈的DNADNA片段。包括編碼區(qū)和其上下游非編碼區(qū)（引導

6、區(qū)片段。包括編碼區(qū)和其上下游非編碼區(qū)（引導區(qū)和尾部），以及在編碼片段（外顯子）間的割裂和尾部），以及在編碼片段（外顯子）間的割裂序列（內(nèi)含子）。序列（內(nèi)含子）。1 1）基因是）基因是DNADNA；2 2）基因包含編碼區(qū)和非編碼區(qū)）基因包含編碼區(qū)和非編碼區(qū)3 3）編碼區(qū)包含外顯子（）編碼區(qū)包含外顯子（Exon,Exon,編碼編碼) )和內(nèi)含子和內(nèi)含子(Intron,(Intron,非編碼）非編碼）13基因基因(gene)(gene)的一般結(jié)構(gòu)的一般結(jié)構(gòu)5 5非編碼區(qū)非編碼區(qū)( (引導區(qū)）引導區(qū)）外顯子外顯子I I內(nèi)含子內(nèi)含子外顯子外顯子IIII3 3非編碼區(qū)非編碼區(qū)( (尾部）尾部）1415基因

7、組基因組(genome)(genome)n基因組，指生物體遺傳物質(zhì)的全部序列，它包括基因組，指生物體遺傳物質(zhì)的全部序列，它包括每一條染色體和任何亞細胞器的每一條染色體和任何亞細胞器的DNADNA序列。序列。1 1）是包含了全部的遺傳信息）是包含了全部的遺傳信息2 2）是一個雙倍體細胞）是一個雙倍體細胞DNADNA組成的一半（一條染色體）組成的一半（一條染色體）3 3）多細胞真核生物有兩套獨立的基因組：核基因組）多細胞真核生物有兩套獨立的基因組：核基因組和細胞器基因組和細胞器基因組16中心法則：基因組、轉(zhuǎn)錄組中心法則：基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組緊密相關(guān)和蛋白質(zhì)組緊密相關(guān)17中心法則：從基因組到細胞

8、中心法則：從基因組到細胞生物化學生物化學18細胞內(nèi)的細胞內(nèi)的RNARNA組分組分n編碼編碼RNARNA：mRNAmRNA 4%, 4%, 壽命短壽命短n非編碼非編碼RNARNA（功（功能性能性RNARNA）： rRNA rRNA 核糖體組分最豐核糖體組分最豐富（富（80%80%） tRNA tRNA 轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運aaaa到核糖體到核糖體 小小RNARNA 核小核小RNARNA，核仁，核仁小小RNA,RNA,微微RNA,RNA,短短干擾干擾RNARNA 19前前RNARNA的加工的加工20轉(zhuǎn)錄組轉(zhuǎn)錄組nTranscriptome, Transcriptome, 一個細胞、組織或生物體一個細胞、組織或

9、生物體的全部的全部RNARNA的集合，其復雜性主要來自的集合，其復雜性主要來自mRNAmRNA，但也包括非編碼，但也包括非編碼RNARNA。n比較不同轉(zhuǎn)錄組差異的技術(shù)：轉(zhuǎn)錄組水平比較不同轉(zhuǎn)錄組差異的技術(shù)：轉(zhuǎn)錄組水平的差異顯示技術(shù)的差異顯示技術(shù)21蛋白質(zhì)表達類型蛋白質(zhì)表達類型n管家蛋白（管家蛋白（housekeeping protein),housekeeping protein),是那些（理是那些（理論上）在所有細胞中都表達的基因，因為它提供論上）在所有細胞中都表達的基因，因為它提供了對人和細胞類型生存都是必需的功能。了對人和細胞類型生存都是必需的功能。 含量豐富，表達差異小含量豐富，表達差異

10、小 如如-actin-actin和和GAPDHGAPDH（甘油醛（甘油醛-3-3-磷酸脫氫磷酸脫氫酶，酶，g glycerlycera aldehyde-3-ldehyde-3-p phosphate hosphate d de eh hydrogenaseydrogenase ） n使細胞具有特化功能的蛋白使細胞具有特化功能的蛋白 含量相對少含量相對少22蛋白質(zhì)組蛋白質(zhì)組nProteome, 在整個基因組中所表達的全在整個基因組中所表達的全部蛋白質(zhì)的集合。部蛋白質(zhì)的集合。n對于有些基因，一條基因能表達多種對于有些基因，一條基因能表達多種蛋白質(zhì)，所以蛋白質(zhì)組的蛋白質(zhì)數(shù)量蛋白質(zhì)，所以蛋白質(zhì)組的蛋

11、白質(zhì)數(shù)量遠大于基因組的基因數(shù)量。遠大于基因組的基因數(shù)量。23蛋白功能多樣性蛋白功能多樣性n催化作用：酶催化作用：酶n結(jié)構(gòu)作用：骨架蛋白結(jié)構(gòu)作用：骨架蛋白n運動作用：肌動蛋白、肌球蛋白運動作用：肌動蛋白、肌球蛋白n運輸作用：血紅蛋白運輸作用：血紅蛋白n調(diào)節(jié)作用：信號蛋白、活化調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)作用：信號蛋白、活化調(diào)節(jié)蛋白n保護作用：抗體保護作用：抗體n儲存作用：肝臟鐵蛋白儲存作用：肝臟鐵蛋白2425基因組學（基因組學（GenomicsGenomics）n基因組學，是研究基因組的科學，它包含了龐大基因組學，是研究基因組的科學，它包含了龐大的數(shù)據(jù)采集和高通量的數(shù)據(jù)采集和高通量(high-throughpu

12、t)(high-throughput)的研究方的研究方法方法。法方法。n基因組學最初階段的研究目標測定全基因組的序基因組學最初階段的研究目標測定全基因組的序列和圖譜。列和圖譜。n功能基因組學（功能基因組學（Functional genomicsFunctional genomics）的研究）的研究目標是推論出關(guān)于目標是推論出關(guān)于DNADNA序列功能的信息。因此，它序列功能的信息。因此，它應當在最初的基因組學信息完成后持續(xù)相對較長應當在最初的基因組學信息完成后持續(xù)相對較長的一段時間。的一段時間。26基因組學和遺傳學基因組學和遺傳學(Genetics)(Genetics)n遺傳學是研究生物體固有表

13、型的科學。遺傳學是研究生物體固有表型的科學。Peter Goodfellow (1997, Nature Genetics 16:209-210):Peter Goodfellow (1997, Nature Genetics 16:209-210):.I would define genetics as the study of .I would define genetics as the study of inheritance and genomics as the study of genomes. inheritance and genomics as the study of g

14、enomes. The latter informs the former and includes the The latter informs the former and includes the sequencing of genomes. The concept of functional sequencing of genomes. The concept of functional genetics is a tautology (the whole point of genetics is a tautology (the whole point of genetics is

15、to link genes with phenotypes). genetics is to link genes with phenotypes). Functional genomics is the attachment of Functional genomics is the attachment of information about function to knowledge of DNA information about function to knowledge of DNA sequence paradoxically, genetics is a major tool

16、 sequence paradoxically, genetics is a major tool for functional genomics.for functional genomics.27基因組學研究領(lǐng)域基因組學研究領(lǐng)域nDNADNA測序測序n在物種內(nèi)進行基因組多樣性的采集在物種內(nèi)進行基因組多樣性的采集n基因組轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究基因組轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究n基因組功能研究：包含轉(zhuǎn)錄組和蛋基因組功能研究：包含轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組研究白質(zhì)組研究2829人類基因組計劃人類基因組計劃人類基因組計劃（Human Genome Project, HGP）是以測定人類基因組全序列為目標是以測定人類基因組全序列為

17、目標的巨大工程的巨大工程。人類基因組計劃的啟動Francis Collins32人類基因組草圖繪制完成33Venter and CollinsHGP Time line34人類基因組計劃的協(xié)作人類基因組計劃的協(xié)作35人類基因組草圖基本信息 由由31.65億億bp組成組成 含含33.5萬基因萬基因 與蛋白質(zhì)合成有關(guān)與蛋白質(zhì)合成有關(guān) 的基因占的基因占2%人類基因組人類基因組人類蛋白質(zhì)人類蛋白質(zhì) 61%與果蠅同源與果蠅同源 43%與線蟲同源與線蟲同源 46%與酵母同源與酵母同源人類基因組研究成果表明基因數(shù)量少得驚人基因數(shù)量少得驚人人類基因組中存在人類基因組中存在“熱點熱點”和大片和大片“荒荒漠漠”三

18、分之一為三分之一為“垃圾垃圾”DNA種族歧視毫無根據(jù)種族歧視毫無根據(jù)男性基因突變比例更高男性基因突變比例更高垃圾DNA是“寶貝”n所謂的垃圾DNA占據(jù)人類基因組98%的容量，這也是原來被誤以為是垃圾DNA的原因。n 一類非編碼（Non-coding）的DNA分子（不表達蛋白質(zhì)），曾經(jīng)被認為是曾經(jīng)被認為是“垃圾垃圾”的的DNA目前正目前正成為遺傳研究的新熱點成為遺傳研究的新熱點，“垃圾”DNA的真實含義早已變更，它僅僅是一個歷史遺留的名稱它僅僅是一個歷史遺留的名稱，所以說現(xiàn)在科學家們更愿意稱“垃圾”DNA為“非非編碼編碼DNA”。實際上，“垃圾”DNA具有無與倫比的表達調(diào)控功能，2所頂級學府的2

19、個獨立團隊在Science上發(fā)表了關(guān)于垃圾DNA的最新研究進展，結(jié)果表明結(jié)果表明“垃圾垃圾”DNA實際上是促成我們?nèi)祟悓嶋H上是促成我們?nèi)祟惖年P(guān)鍵調(diào)控因子的關(guān)鍵調(diào)控因子。 垃圾DNA是“寶貝”n來自耶魯大學和Wellcome Trust Genome Campus的兩位科學家?guī)ьI(lǐng)的研究團隊發(fā)現(xiàn)，從統(tǒng)計學意義上來說，人與人之間的基從統(tǒng)計學意義上來說，人與人之間的基因有因有99%的相似性，但是，每個個體的非的相似性，但是，每個個體的非編碼編碼DNA卻有著顯著的差異卻有著顯著的差異。這也就是為何我們的基因組大體上相似，卻每個人都不一樣，也可以說，非編碼非編碼DNA促使每個促使每個人都變得獨一無二人都變

20、得獨一無二。垃圾DNA是“寶貝”n另有研究表明，垃圾垃圾DNA對人類的進化具對人類的進化具有重要的作用有重要的作用。最近，Nature的一篇文章又發(fā)現(xiàn)了垃圾DNA的新功能，文章Targeted deletion of the 9p21 non-coding coronary artery disease risk interval in mice解析了垃圾垃圾DNA與心臟疾病的可能關(guān)聯(lián)與心臟疾病的可能關(guān)聯(lián)。中國人類基因組計劃 1993年，中國人類基因組計劃（年，中國人類基因組計劃（CHGP）啟動，首先開展了）啟動，首先開展了“中華民族基因組中華民族基因組中若干位點基因結(jié)構(gòu)的研究中若干位點基因結(jié)

21、構(gòu)的研究”。 1997年，我國啟動了年，我國啟動了“重大疾病相關(guān)基重大疾病相關(guān)基因的定位、克隆、結(jié)構(gòu)與功能研究因的定位、克隆、結(jié)構(gòu)與功能研究”項項目。目。 之后，在之后，在上海上海和和北京北京相繼成立了國家人相繼成立了國家人類基因組南、北兩個中心。類基因組南、北兩個中心。中國人類基因組計劃研究成果1%測序任務，測序任務， 第三條染色體第三條染色體3000萬萬bp精確度精確度99.99%發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)142個基因，個基因， 其中其中80個為預測基因個為預測基因后基因組時代序幕拉開 哈佛大學科學家麥克貝斯說，人哈佛大學科學家麥克貝斯說，人類基因組圖譜并沒有告訴我們所有基類基因組圖譜并沒有告訴我們所有基因

22、的因的“身份身份”以及它們所編碼的蛋白以及它們所編碼的蛋白質(zhì)。質(zhì)。人體內(nèi)真正發(fā)揮作用的是蛋白質(zhì)人體內(nèi)真正發(fā)揮作用的是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)扮演著構(gòu)筑生命大廈的，蛋白質(zhì)扮演著構(gòu)筑生命大廈的“磚磚塊塊”角色，其中可能藏著開發(fā)疾病診角色，其中可能藏著開發(fā)疾病診斷方法和新藥的斷方法和新藥的“鑰匙鑰匙”。 基因組計劃下一步的方向 1. 后基因組時代后基因組時代-以蛋白研究為主角。以蛋白研究為主角。人體有2萬-3萬個基因，但可能有幾十萬種蛋白質(zhì)，這意味著，基因可能由許多可以按照不同組合方式拼接的片斷組成，一個基因可以產(chǎn)生多種蛋白質(zhì)，而不像從前科學家所認為的一個基因負責制造一種蛋白質(zhì)。在后基因組時代，以蛋白質(zhì)和藥物

23、基因?qū)W為研究重點，但目前困難還很但目前困難還很多，因為測定蛋白質(zhì)的技術(shù)遠遠落后于破譯基多，因為測定蛋白質(zhì)的技術(shù)遠遠落后于破譯基因組的工具。因組的工具?；蚪M計劃下一步的方向（續(xù)） 2. 新的研究熱點新的研究熱點-對更多的基因組進行測定。對更多的基因組進行測定。測定出人類基因組圖譜后，需要對圖譜進行注釋，對每個基因進行精確定位。由于不同物種之間大部分基因是相同的，因此其他物種基因圖譜的繪制也會對人類基因圖譜有借鑒作用。被列入人類基因組計劃五大模式生物為：人類基因組計劃五大模式生物為：E.coli,釀酒酵母，黑腹果蠅，秀麗線蟲，小鼠釀酒酵母，黑腹果蠅，秀麗線蟲，小鼠。此外，植物基因組的研究也在各國

24、加緊進行，如水稻、擬南芥、香蕉等?；蚪M計劃下一步的方向（續(xù)） 21世紀生物學的新方向-功能基因組學功能基因組學。即了解基因的功能和特性。其中的核心科學問題有：基因組的多樣性和進化規(guī)律，基因組的表達及其調(diào)控，模式生物體基因組研究等。The human genome at ten首張人類基因組草圖自2000年發(fā)布以來時間已經(jīng)過去10年，這10年間，測序技術(shù)突飛猛進，測序強度也變得強所未有的大，究竟，這10年的研究成績是否可以兌現(xiàn)當年研究人類基因組的初衷，基因組圖譜要如何幫助科學家解開人類的奧秘，新一期的Nature做了個專題The human genome at ten，對人類基因組計劃完成后1

25、0年間所取得的進展進行了分析探討。近期近期NatureNature幾乎每期必有基因組幾乎每期必有基因組研究成果！研究成果！人類基因組計劃的影響 1、一些多基因病如肥胖、哮喘、糖尿病等的基因克隆已經(jīng)、一些多基因病如肥胖、哮喘、糖尿病等的基因克隆已經(jīng)成功成功；分子診斷和分子藥物技術(shù)得到迅速發(fā)展。 2、利用基因，人們可以改良果蔬品種，提高農(nóng)作物品質(zhì)，更多的轉(zhuǎn)基因動植物、轉(zhuǎn)基因食品將問世轉(zhuǎn)基因動植物、轉(zhuǎn)基因食品將問世，植物疫苗植物疫苗不久將面世，加速實現(xiàn)全球免疫計劃的實施。 3、基因組之后的蛋白質(zhì)組研究將導致藥物開發(fā)方面的實質(zhì)性突破，使得生物科學研究的最終目標即研制出治療包括癌癌癥、艾滋病等在內(nèi)的多種

26、疾病的藥物得以開發(fā)癥、艾滋病等在內(nèi)的多種疾病的藥物得以開發(fā)。 4、由于HGP的數(shù)據(jù)爆炸，使得誕生了一門全新的學科誕生了一門全新的學科-生物生物信息學。信息學。 5、對人類遺傳學和基因組學的不斷認識將對個體和社會產(chǎn)生重要影響，如隨著基因組研究的完成，隱私權(quán)問題、合理使用遺傳信息問題、圍繞遺傳學研究的倫理問題倫理問題等都將變成大眾關(guān)心和敏感的問題，從而使得人們的觀念發(fā)生根本的改變。延伸計劃延伸計劃 模式生物（包括小鼠、果蠅、線蟲、斑馬魚、酵母等）的基因組計劃。 人類元基因組計劃：對人體內(nèi)所用共生菌群的基因組進行序列測定，并研究與人體發(fā)育和健康相關(guān)基因的功能。 國際人類基因組單體型圖計劃（簡稱Hap

27、Map計劃）：目標是構(gòu)建人類DNA序列中多態(tài)位點的常見模式。由于每個個體（除了孿生子和克隆動物）的基因組都有獨特之處，因此有必要對個體之間的差異在基因組上進行定位。其完成將為研究人員確定對人類健康和疾病以及對藥物和環(huán)境反應有影響的相關(guān)基因提供關(guān)鍵信息。 人類基因組多樣性研究計劃（Human Genome Diversity Project）：對不同人種、民族、人群的基因組進行研究和比較。這一計劃將為疾病監(jiān)測、人類的進化研究和人類學研究提供重要信息。 進行基因組測序的物種選擇進行基因組測序的物種選擇n最初的七大物種最初的七大物種（模式生物）：（模式生物）：大腸桿菌、酵母、大腸桿菌、酵母、線蟲、果

28、蠅、擬線蟲、果蠅、擬南芥、小鼠和人南芥、小鼠和人n選擇的依據(jù)：選擇的依據(jù)： 1 1）醫(yī)學應用）醫(yī)學應用 2 2）進化意義）進化意義 3 3）環(huán)境影響）環(huán)境影響 4 4）食品生產(chǎn)）食品生產(chǎn)大腸桿菌大腸桿菌Escherichia coliEscherichia coli釀酒酵母釀酒酵母Saccharomyces cerevisiaeSaccharomyces cerevisiae秀麗隱桿線蟲秀麗隱桿線蟲Caenorhabditis elegansCaenorhabditis elegans黑腹果蠅黑腹果蠅Drosophila melanogasterDrosophila melanogaster擬蘭芥擬蘭芥Arabidopsis thalianaArabidopsis thaliana人人Homo sapqiensHomo sapqiens小鼠小鼠Mus musculusMus musculus50公布基因組計劃的網(wǎng)絡資源：公布基因組計劃的網(wǎng)絡資源：/genomeprj51測序成本的下降52已測序已測序的基因的基因組含有組含有的基因的基因數(shù)在數(shù)在500-45000之間之間53基因組研究的意義基因組研究的意義n分子醫(yī)學：疾病診斷、疾病的遺傳因素、藥物信分子醫(yī)學：疾病診斷、疾病的遺傳因素、藥物信息學、基因治療、系統(tǒng)控制、