清潔驗證-王彥忠

1、 王彥忠022-247009751. 法規(guī)對清潔驗證的要求及其背景；2. 清潔方法的開發(fā)和設(shè)計；3. 清潔分析方法的驗證；4. 清潔驗證；5. 清潔驗證審計中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的問題。內(nèi)容內(nèi)容介紹：介紹：第七章確認與驗證 第一百四十三條 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。10版版GMP的要求（的要求（WHO GMP）：）：第五章設(shè)備第二節(jié)設(shè)計和安裝第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當平整、

2、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。10版版GMP的要求（的要求（WHO GMP）：）：第四節(jié)使用和清潔 第八十四條應(yīng)當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進行清潔。10版版GMP的要求（的要求（WHO GMP）：）：如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當規(guī)定消毒或

3、滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應(yīng)當規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時限。第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當在清潔、干燥的條件下存放。10版版GMP的要求（的要求（WHO GMP）：）：第九章生產(chǎn)管理第二節(jié)防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測；10版版GMP的要求（的要求（WHO GMP）：）：36. 為確認清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進行清潔驗證。應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物

4、污染的限度標準。這個限度標準應(yīng)該是可以達到的，能夠證實的。37. 應(yīng)使用經(jīng)驗證、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。38. 通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。應(yīng)驗證設(shè)備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設(shè)備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。39. 對于相似產(chǎn)品和相似工藝而言，可從相似產(chǎn)品及工藝中，選擇一個具有代表性產(chǎn)品和工藝進行清潔驗證?？刹捎谩白畈顥l件”的方法進行單獨的驗證試驗，在驗證中應(yīng)考慮關(guān)鍵因素。40. 為證明方法是經(jīng)過驗證的，通常應(yīng)在3

5、個連續(xù)批上使用該清潔規(guī)程，并檢驗合格。41. 清潔驗證不應(yīng)采用“不斷測試，直至清潔”的方式。42. 如果實際產(chǎn)品是有毒物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗證中，可以例外地采用物化特性相似的無毒無害物質(zhì)來模擬。在FDA的cGMP 211.67章節(jié) 中規(guī)定了設(shè)備清洗驗證的要求。建立書面標準操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。 必須建立書面的清洗方法驗證通則。 清洗方法驗證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗證的負責人、批準驗證工作的負責人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間。 對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進行清洗驗證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。 FD

6、A的要求：的要求：5. 按上述驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結(jié)果。 6. 做出最終的驗證報告，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準，并說明該清洗方法是否有效。 消膽胺召回事件：即1988年從市場上撤回了消膽胺成品制劑，原因是規(guī)程不當。生產(chǎn)該制劑的原料藥受到了農(nóng)業(yè)殺蟲劑生產(chǎn)中少量中間體和降解物質(zhì)的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是對溶媒桶的重復使用缺少監(jiān)控。貯存殺蟲劑產(chǎn)生的回收溶媒桶又重復地用于貯存該藥品生產(chǎn)中的回收溶媒。而工廠沒有對這些溶媒桶進行有效的監(jiān)控，沒有對其中的溶媒進行有效的檢驗，也沒有對桶的清洗規(guī)程進行驗證。被殺蟲劑污染的部份化學原料藥運到了另一地點的第二家

7、工廠生產(chǎn)制劑，使該工廠的流化床干燥器中物料袋受到了殺蟲劑的污染，料造成各批產(chǎn)品受到污染，而該工廠根本就沒有生產(chǎn)殺蟲劑。 FDA歷來的檢查重點： 要求清洗設(shè)備的主要目的還是防止污染或混料。由于設(shè)備清洗維護不當或防塵管理不當，F(xiàn)DA 檢查官曾十分注意檢查衛(wèi)生狀況。過去FDA 總是更注意檢查青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質(zhì)或激素之間的交叉污染問題。在過去二十年間，因?qū)嶋H或潛在的青霉素交叉污染問題已從市場上撤回了大量的藥品。 有一位幼兒教師，懷抱著一名2小時前注射過青霉素鈉的嬰兒，孩子的一泡尿撒在了幼兒教師的手臂上，1分鐘后該名幼兒教師呼吸困難、面色蒼白、心慌氣短，不一會就呈現(xiàn)昏

8、迷狀態(tài)，經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。 FDA加強對進口原料供應(yīng)商的檢查： 1992年，F(xiàn)DA 對一家海外原料藥生產(chǎn)廠發(fā)出了進口警告，該工廠使用同一設(shè)備生產(chǎn)強力甾體類物質(zhì)和非甾體類物質(zhì)。該工廠是多品種原料藥生產(chǎn)廠。FDA 認為交叉污染的可能性很大，對公眾的健康造成了嚴重威脅。該工廠僅在FDA 檢查時開始清洗驗證工作，F(xiàn)DA 在檢查時認為該清洗驗證不當。理由之一是：工廠僅尋找沒有前一種物質(zhì)存在的證據(jù)。但是用TLC 法檢驗洗滌水之后，找到了設(shè)備中還殘留了前一產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的副反應(yīng)物質(zhì)和降解物質(zhì)的證據(jù)。 通常清潔方法分為:手工清潔（Manual Cleaning）在線清潔（Cleaning In Plac

9、e）在線清潔的特點：1. 設(shè)備、容器、管道能夠自動進行清洗；2. 對容器采用噴林法清潔，對管道采用壓力法清潔；3. 極少的手工操作，重復性高。1. 清洗劑（水、有機溶劑或表面活性劑）采用擴散或?qū)α鞯姆椒ǖ竭_“臟物”表面；2. 清洗劑通“臟物”反應(yīng)；3. 反應(yīng)產(chǎn)物采用擴散或?qū)α鞯姆椒x開設(shè)備。管子直徑（英寸）管子直徑（英寸）速度（米速度（米/秒）秒）流速（升流速（升/分）分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820通常，對于盲管和垂直管路為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒 (5英尺/秒)。

10、因為：有效的沖洗垂直管道；排出垂直管道中的空氣；1.完全潤濕管路0.1615米/秒1.52米/秒通常要求在容器內(nèi)壁達到湍流的雷諾系數(shù)為大于2,000.核黃素（維生素B2）覆蓋測試檢查法：把核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)表面；干燥；按照預定的SOP啟動CIP進行清洗；干燥；采用黑光燈檢查；合格標準：無核黃素殘留，在黑光燈檢查下無熒光。底部出口大小（英寸）容器排水速率估算（L/M）0.55.01.045.51.5140.92.0268.22.5454.6為了有效和可重復的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D2.0儀器形分叉口閥門形分叉口1. 清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。

11、2. 人用藥品注冊技術(shù)要求國際標準協(xié)調(diào)會(ICH)在“殘留溶劑指南”中將溶劑分為3個級別，對其使用和殘留限度有明確的要求。3. 隨著環(huán)境保護標準的提高，還應(yīng)要求清潔劑對環(huán)境盡量無害或可被無害化處理。4. 滿足以上要求的前提下應(yīng)盡量廉價。選擇標準：根據(jù)這些標準，對于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。不同批號的清潔劑應(yīng)當有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜采用一般家用清潔劑，因其成分復雜、質(zhì)量波動較大且供應(yīng)商不公布詳細組份。使用這類清潔劑后，還會引起新的問題，即如何證明清潔劑的殘留達到了標準?因此，應(yīng)盡量選擇組份簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定

12、濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進行無害化處理。制定SOP是清潔驗證的先決條件；通常參照設(shè)備的說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。清潔規(guī)程的要點：系統(tǒng)的拆卸；預清潔；清潔劑、濃度、溶液量，水質(zhì)量；時間、溫度和頻次、流速、壓力；消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）；裝配：按說明書、示意圖要求裝配；干燥：明確干燥的方式和參速；檢查：符合預定的標準。1. 湍流的清潔速率大大大于層流的清潔速率；2. 盲管和垂直管道中的清潔液的速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.5

13、2米/秒 (5英尺/秒)；3. 在設(shè)備設(shè)計時需要考慮盲管的清潔問題，通常要求L/D2.0；4. 噴林球的覆蓋率檢查；5. CIP清洗中避免設(shè)備底部的積水；6. 有效、可靠和反復的清潔要求湍流。通常清潔分析方法驗證包括取樣方法驗證和檢驗方法驗證。 棉簽取樣方法的驗證：取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實際情況確定）不低于70，多次取樣回收率的相對標準偏差應(yīng)不大于20。棉簽取樣過程的驗證實際上是對取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出(萃取)過程的全面考察。 驗證方法如下：

14、準備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平整光潔的316L不銹鋼板； 在鋼板上劃出100mm100mm 的區(qū)域； 將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入校驗的微量注射器； 將其溶液盡量均勻地涂布在100mm100mm 的區(qū)域內(nèi)； 自然干燥或用電吹風溫和地吹干不銹鋼板； 用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所示進行擦拭取樣； 重復以上規(guī)程3次；將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預定溶劑5ml，超聲； 用經(jīng)驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的RSD。下圖為棉簽插試取樣方法：第一步第二步通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗證；定量檢查應(yīng)做回收率驗證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率

15、，回收率通常應(yīng)不低于95%。淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗樣品和化學檢驗樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣。淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測也可對沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。通常設(shè)備的取樣清潔驗證中如何確定合適取樣方法和取樣點是驗證方案的關(guān)鍵內(nèi)容之一，必須由合適的理由來確認取樣點，此取樣點應(yīng)能夠代表設(shè)備的“最臟點”。（1） 取樣方法的確認方法分為棉簽直接表面擦拭、淋

16、洗液沖洗和安慰劑取樣。擦拭取樣的優(yōu)點是能對最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評價整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當?shù)牟潦萌軇⒉潦霉ぞ吆筒潦梅椒?，可將清洗過程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。檢驗的結(jié)果能直接反映出各取樣點的清潔狀況。 擦拭取樣的缺點是很多情況下須拆卸設(shè)備后方能接觸到取樣部位，對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來說比較復雜。淋洗取樣法為大面積取樣方法，其優(yōu)點是取樣面大，對不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且長的的生產(chǎn)設(shè)備。淋洗水樣

17、品的缺點是溶解與流體力學原理，當溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進而有效溶解殘留物時，或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設(shè)備表面時，淋洗水就難以反映真實的情況。必須由經(jīng)過培訓的人員進行取樣，并且必須按照批準的測試方案進行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一人。安慰劑取樣（Placebo method）方法也稱模擬法取樣。設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進行模擬物料處理，然后取一部份進行測試。法規(guī)部門強力不推薦使用此法，原因如下：無人能確保殘留均勻地遺留在設(shè)備整個表面；較大顆粒的殘留不能均勻地分散到模擬物料中。（2） 取樣點的確認 通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點。這

18、些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如料斗的底部、槳拌槳槳葉底部和閥門的周圍。 如果進行微生物取樣，取樣計劃應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如：較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學取樣應(yīng)在不同區(qū)域進行，測試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點的描述或圖表。 通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗證的參數(shù)也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法驗證已在取樣方法的驗證中詳細描述， 不在此贅述。（2）精密度 精密度系指在規(guī)定的條件下，從同一個均勻樣品中，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。通常用相對標準偏差(RSD)來表示。定量檢查的RSD%應(yīng)不大

19、于10%。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實驗； （3） 線性/范圍線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測定結(jié)果與試樣中被測物濃度呈正比關(guān)系的程度。 范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 定量檢查應(yīng)至少測試5個濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度，線性的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98 ；濃度范圍應(yīng)達到殘留物限度的50150。淋洗法和棉簽法用于限度檢查時不需做線性/范圍驗證。（4）檢測限和定量限檢測限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被檢測出的最小量；定量限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被準確測定的最小量，其測定結(jié)果應(yīng)具有一定準確度和精密度。 淋

20、洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測限實驗。通常檢測限是指信噪比為3:1時被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10:1時被分析物的濃度。（5）專屬性專屬性系指在其他成分(如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等)存在下，分析方法能準確測出被測物的特性。 評價空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾；通常采用的驗證方法為：進針空白溶劑評價溶劑干擾、進樣量為0評價系統(tǒng)干擾、進針棉簽浸泡的溶劑評價棉簽干擾。 （6）樣品溶液穩(wěn)定性通常樣品室溫或5冰箱冷藏放置24-72小時，測定結(jié)果應(yīng)不低于初始值的90%。（7）系統(tǒng)適用性定量檢查測定時， 應(yīng)制備2份對照品，對照品一致性檢查應(yīng)為不超過5%；對照品的RSD%不應(yīng)超過10%。

21、 （8） 限度檢查時溶液的進樣順序限度檢查測定時測定順序依次為空白溶劑、樣品、對照品。限度檢查法定量檢查法專屬性精密度X線性/范圍X回收率檢測限和定量限檢測限驗證*定量限驗證*樣品溶液的穩(wěn)定性系統(tǒng)適應(yīng)性(一份標準品)(兩份標準品)檢查方法參數(shù)清潔驗證的定義清潔驗證和清潔確認清潔驗證的前提要求清潔驗證的評估目標化和物的選擇接受標準計算取樣點的選擇清洗驗證狀態(tài)的維護內(nèi)容簡介內(nèi)容簡介清洗驗證是用書面證據(jù)證明批準的清洗規(guī)程可以對設(shè)備進行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。清潔驗證的目的就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物(可見的和不可見的：包括前一產(chǎn)品的殘留物或清洗過程中洗滌劑的殘

22、留物)達到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。由于清潔方法直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性，為了確保清潔的有效，以確保后續(xù)產(chǎn)品中沒有帶入超過接受標準的污染物，避免產(chǎn)品的交叉污染，以致影響患者的用藥安全必須對清潔方法進行驗證。 通常清潔驗證包括但不限于以下三個方面： 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間（也稱：待清潔設(shè)備保留時間）； 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間（也稱：潔凈保留時間）； 連續(xù)生產(chǎn)的最長時間。清洗確認是提供證據(jù)的過程，以表明清洗操作在某一情況下（也就是說還未證明清洗操作的一致性）可以符合預先的要求。 清洗確認可以在以下情況下使用 (例如)：新產(chǎn)品引入； 臨床試

23、制樣品的制造；清洗規(guī)程的開發(fā)；制造頻率極低的產(chǎn)品。日常使用的清洗規(guī)程必須經(jīng)過驗證設(shè)備和設(shè)施設(shè)計： 設(shè)計是否易于清洗與檢查?是否對自動系統(tǒng)進行了驗證(e.g. 在線清洗系統(tǒng))?清洗規(guī)程的管理：清洗規(guī)程是否全面、詳細、準確并且批準？是否定期對清洗規(guī)程進行回顧？相關(guān)驗證： 分析儀器是否經(jīng)過驗證？清潔分析方法是否經(jīng)過驗證？由于清潔驗證是個復雜的驗證過程，在保證清潔效果和符合法規(guī)的前提下通常采用參照物來簡化清潔驗證。驗證方案的制定必須符合一般驗證方案的共性要求，該清潔驗證方案中最關(guān)鍵的技術(shù)問題為如何確定限度，用什么手段能準確地測定殘留量，這包括取樣方法和檢測方法的開發(fā)和驗證。通常清潔驗證包括以下內(nèi)容：

24、（1） 設(shè)備的評估（2） 清洗規(guī)程的評估（3） 清潔參照物的選擇和殘留限度的計算驗證方案驗證方案 設(shè)備評估用來確定哪些設(shè)備是多個活性成分共同接觸的，即：共用設(shè)備；那些設(shè)備是某個產(chǎn)品/活性成分單獨使用的設(shè)備，即：專用設(shè)備。該設(shè)備評估將計算出共用設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積以計算殘留限度的接受標準。 本評估的一個關(guān)鍵點是確定哪些設(shè)備是包括在清潔驗證中的，哪些設(shè)備是不包括在清潔驗證中的。按照設(shè)備接觸產(chǎn)品的情況，設(shè)備可分為三類： 產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備，例如：溶液罐、儲存桶。對于產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。 非產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中涉及，但沒有和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備。例如

25、：封閉設(shè)備的外表面。對于非產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔一般不會造成產(chǎn)品間的交叉污染。 非直接或偶然產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中涉及，沒有和產(chǎn)品直接接觸但有可能污染產(chǎn)品的設(shè)備。例如：冷凍干燥儀或盤式干燥儀的內(nèi)表面、機械監(jiān)護裝置的內(nèi)部，還有某些情況下地面、墻面和天花板。對于非直接產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔有可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。 通常清潔驗證包括產(chǎn)品接觸的設(shè)備，不包括非產(chǎn)品接觸的設(shè)備，非直接產(chǎn)品接觸的設(shè)備是否包括在內(nèi)依實際情況而定。一次性單用途設(shè)備（如硅膠管）可不包括在清潔驗證中。 設(shè)備表面積的確定： 應(yīng)測定每個設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積，以計算殘留限度的接受標準。 產(chǎn)品接觸面積測定的準確度應(yīng)具有實際意義，不

26、必絕對地精確?？蓪碗s設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本幾何圖形以便于計算和測量。 測量的原始記錄和計算將作為原始數(shù)據(jù)進行保存。是否包括了所有的設(shè)備/清洗操作?清洗操作是手動還是自動的?清洗規(guī)程是否足夠詳細以便可以進行持續(xù)一致的操作？是否規(guī)定了干燥的方法以及干燥方法是否正確?標準操作規(guī)程是否規(guī)定了需要檢查與記錄的信息?清洗規(guī)程是否包括了狀態(tài)標識的要求?是否詳細描述了在完成檢查后如何確保存儲是安全的？一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸多個產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗證中不必為所有殘留物都制定限度標準并一一檢測，因為這是不切實際且沒有必要的。在一定的意義上，清潔的過程是個溶解的過程

27、，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔(溶解)的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因為它可能直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。 標記化合物選擇標記化合物選擇毒性在清洗溶劑中的溶解度清洗問題如：對設(shè)備表面材質(zhì)有一定的附著力 包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品 設(shè)備的使用率（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高）清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標記物產(chǎn)品產(chǎn)品名稱名稱毒性毒性溶解性溶解性已知的清已知的清洗洗問題問題顏色顏色香味與味香味與味道道產(chǎn)量產(chǎn)量A10ug/cm3易溶無無10%B40ug/cm3溶解無無20%C50ug/cm3溶解無無50%D50

28、ug/cm3微溶有有20%（1）目測潔凈，干燥 & 無嗅 限度4 在每個清洗驗證的方案中都必須包括該接受限度；4 在每次清洗完成后都必須進行檢查并對檢查結(jié)果進行記錄；4 目測檢查時應(yīng)包括地面、墻面和天花板等；4 應(yīng)該作為清洗驗證接受限度的第一個接受標準；注意: 在進行無嗅檢查時考慮到產(chǎn)品的安全問題。（2）化學殘留可接受限度 濃度限度：十萬分之一（10ppm）在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一（10ppm），最高允許十萬分之一殘留源于食品法規(guī)，食品法規(guī)允許某一有害物質(zhì)作為食物鏈存在于動物和家禽中存在的水平。 實驗室通常配備的儀器如HPLC，紫外可見分光光度計、薄層色譜等的靈敏

29、度一般都能達到10106 以上，因此該限度標準不難被檢驗。清洗限度和接受標準清洗限度和接受標準設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10106，即10mgkg，則殘留物總量最大為B1010610B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L 為10BSA(mgcm2)。清洗限度和接受標準清洗限度和接受標準 千分之一殘留限度的計算MTDa = 清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb = 清洗后產(chǎn)品的批量；MDDb = 清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量；Sb = 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)。數(shù)據(jù)1/1000源于三個因素。首先，一般認為藥物的十分之一處方劑量是無效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。SbMDDbNMTDaLb10001000/1清洗限度和接受標準清洗限度和接受標準 產(chǎn)品產(chǎn)品名稱名稱活性活性成分成分活性成分活性成分含量含量最小日劑量最小日劑量MTD最大日劑量最大日劑量MDD批量批量Aa3%2mg10mg100 kgBb6%5mg20mg50 kgCc8%50mg150mg250 kg千分之一殘留限度的計算舉例清洗限度和接受標準清洗限度和接受標準 ABCAN/A300mg267