抗高血壓藥研究思路與方法ppt課件

1、抗高血壓藥物的抗高血壓藥物的藥效學研究思路與方法藥效學研究思路與方法高血壓的基本概念高血壓的基本概念高血壓的病因和機制高血壓的病因和機制降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法降壓藥的發(fā)展及趨勢降壓藥的發(fā)展及趨勢教學內容教學內容 高血壓（高血壓（hypertension） 以以體循環(huán)動脈血壓增高體循環(huán)動脈血壓增高為為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。主要表現(xiàn)的臨床綜合征。收縮壓收縮壓 140 mmHg （18.7 Kpa）舒張壓舒張壓 90 mmHg （12 Kpa）當收縮壓與舒張壓屬不同級別時當收縮壓與舒張壓屬不同級別時，應該取較高的應該取較高的級別分類級別分類高血壓的分級（高血

2、壓的分級（WHO/ISH，1999）0200040006000800010000120001970年2010年發(fā)病率1980年1990年患病人數(shù)萬人1400020000三三 高高患病率高患病率高致殘率高致殘率高死亡率高死亡率高知曉率低知曉率低治療率低治療率低控制率低控制率低三三 低低90%10%原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓繼發(fā)性高血壓繼發(fā)性高血壓（primary hypertension) （secondary hypertension)高血壓的病因和機制高血壓的病因和機制推測在推測在遺傳因素遺傳因素作用下，由多種作用下，由多種后天因素后天因素作用使正常血壓調節(jié)機作用使正常血壓調節(jié)機制失代償。制失

3、代償。原發(fā)性高血壓，病因未明原發(fā)性高血壓，病因未明RAAS激活激活交感交感興奮興奮遺傳遺傳因素因素鈉鹽鈉鹽吸煙吸煙飲酒飲酒高脂高脂胰島素胰島素抵抗抵抗高血壓的病因和機制高血壓的病因和機制鈉與高血壓鈉與高血壓 高鈉鹽攝入導致高血壓伴有遺傳因素，高鈉鹽攝入導致高血壓伴有遺傳因素，即高鈉鹽攝入僅對那些體內有即高鈉鹽攝入僅對那些體內有遺傳性鈉轉遺傳性鈉轉運缺陷運缺陷的患者才可致高血壓。的患者才可致高血壓。鈉潴留鈉潴留 細胞外液容量細胞外液容量心排血量心排血量高血壓的病因和機制高血壓的病因和機制高血壓的病因和機制高血壓的病因和機制胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血引

4、發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導致高血壓。癥會導致高血壓。胰島素作用：胰島素作用：腎小管對鈉的重吸收增加腎小管對鈉的重吸收增加交感神經活動增強交感神經活動增強使細胞內鈉、鈣濃度增加使細胞內鈉、鈣濃度增加刺激血管壁增生肥厚刺激血管壁增生肥厚 對于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對病因對于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對病因的根治方法。的根治方法。應用抗高血壓藥應用抗高血壓藥控制血壓，改善癥狀控制血壓，改善癥狀，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，防止防止或逆轉靶器官損傷或逆轉靶器官損傷，提高患者生活質量，提高患者生活質量，降低死亡率降低死亡率。降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓的目的降壓

5、的目的保護靶器官保護靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降低血壓降低血壓保護靶器官保護靶器官降低血壓降低血壓降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路形成因素形成因素調節(jié)因素調節(jié)因素降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降低血壓降低血壓血壓血壓形成形成心輸出量心輸出量外周血管阻力外周血管阻力血容量血容量降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路血壓血壓調節(jié)因素調節(jié)因素交感交感- -腎上腎上腺素系統(tǒng)腺素系統(tǒng)腎素腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng)緩激肽緩激肽系統(tǒng)系統(tǒng)腎臟腎臟- -血容量血容

6、量系統(tǒng)系統(tǒng)血管內皮系統(tǒng)血管內皮系統(tǒng)降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路抑制交感抑制交感系統(tǒng)系統(tǒng)抑制交感中樞抑制交感中樞阻斷交感神經節(jié)阻斷交感神經節(jié)抑制交感神經末梢抑制交感神經末梢阻斷腎上腺素受體阻斷腎上腺素受體抑制抑制RAAS降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路保護血管內皮保護血管內皮內皮細胞粘附分子內皮細胞粘附分子拮抗拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸同型半胱氨酸血液指標的變化血液指標的變化EDR內皮內皮保護保護內皮細胞內皮細胞分泌功能分泌功能 腎實質性高血壓腎實質性高血壓是最常見的繼發(fā)是最常見的繼發(fā)性高血壓。（以慢性腎小球腎炎最為性高血壓

7、。（以慢性腎小球腎炎最為常見，其它包括結構性腎病和梗阻性常見，其它包括結構性腎病和梗阻性腎病等。）測尿蛋白、紅細胞和白細腎病等。）測尿蛋白、紅細胞和白細胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小球及腎小管功能。球及腎小管功能。 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路保護腎臟保護腎臟- -血容量系統(tǒng)血容量系統(tǒng)降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 腎血管性高血壓腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。國外腎動脈狹窄病人的第二位原因。國外腎動脈狹窄病人中中 75% 75% 是由動脈粥樣硬化所致（尤其是由動脈粥樣硬化所致（尤其在老年人）。我國，大動脈炎是年輕在老年人）。我國

8、，大動脈炎是年輕人腎動脈狹窄的重要原因之一。腎功人腎動脈狹窄的重要原因之一。腎功能進行性減退和腎臟體積縮小是晚期能進行性減退和腎臟體積縮小是晚期病人的主要表現(xiàn)。腎動脈造影可確診。病人的主要表現(xiàn)。腎動脈造影可確診。保護腎臟保護腎臟- -血容量系統(tǒng)血容量系統(tǒng)降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降低外周血管阻力降低外周血管阻力調節(jié)靜脈回流量與心輸調節(jié)靜脈回流量與心輸出量的動態(tài)平衡出量的動態(tài)平衡調節(jié)血管舒張因子調節(jié)血管舒張因子- - 血管收縮因子平衡血管收縮因子平衡降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路心臟心臟: : 心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常腦腦: :腔隙性梗塞、腦血栓、出血腔隙

9、性梗塞、腦血栓、出血腎腎: :小動脈硬化、腎小球纖維化、萎縮小動脈硬化、腎小球纖維化、萎縮 視網膜視網膜: :動脈狹窄、出血動脈狹窄、出血保護靶器官保護靶器官高血壓患者左心室向心性肥大高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路脂質沉積脂質沉積管腔管腔增厚的內膜增厚的內膜粥樣硬化的冠狀動脈橫切面粥樣硬化的冠狀動脈橫切面降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路大腦小動脈回轉處大腦小動脈回轉處Charoct Bouchard 動脈瘤動脈瘤降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路顆粒狀外觀萎縮的皮質輸尿管原發(fā)性高血壓患者之腎硬化原發(fā)性高血壓患者之腎硬化降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路高血壓患者蛛網膜下

10、腔出血后的眼底高血壓患者蛛網膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 高血壓高血壓 腦梗 心梗 動脈粥樣硬化 腎動脈硬化 腦出血 左心肥厚 眼底出血 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 LVH是高血壓病心肌細胞及其間質成分對是高血壓病心肌細胞及其間質成分對生長因子和某些激素的一種應答反應。生長因子和某些激素的一種應答反應。表皮生長因子表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子(IGF)、轉、轉化生長因子化生長因子-p(TGF-p)、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子、成纖維細胞生長因子(FGF)內皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀

11、旁腺內皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀旁腺素和促心肌素素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚左心肥厚（left ventricular hypertrophy ，LVH）通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細胞內鈣，通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細胞內鈣，促進促進c-fos或或c-myc基因的表達，基因的表達，降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 高血壓加速腦動脈硬化，導致小動脈管壁高血壓加速腦動脈硬化，導致小動脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內膜增厚，當腦血管管發(fā)生病變，管腔變硬，內膜增厚，當腦血管管腔狹窄或閉塞時，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)腔狹窄或閉塞時，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。生腦血

12、栓形成。 高血壓還可引起細小動脈壁變性和壞死，高血壓還可引起細小動脈壁變性和壞死，進而形成微小動脈瘤，當血壓驟升時，可使這進而形成微小動脈瘤，當血壓驟升時，可使這種已經變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。種已經變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。高血壓引起腦血管病的機制高血壓引起腦血管病的機制降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法高血壓實驗動物模型高血壓實驗動物模型大鼠大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬自發(fā)性高血壓動物模型自發(fā)性高血壓動物模型誘發(fā)性高血壓動物模型誘發(fā)性高血壓動物模型基因工程高血壓動物模型基因工程高血壓動物模型降壓藥物研究方法降壓藥

13、物研究方法遺傳性高血壓動物模型遺傳性高血壓動物模型GH(遺傳性高血壓大鼠遺傳性高血壓大鼠)SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）自發(fā)性高血壓大鼠）SHRSP (易卒中自發(fā)性高血壓大鼠易卒中自發(fā)性高血壓大鼠)DS(Dahl鹽敏感大鼠鹽敏感大鼠)100%發(fā)生高血壓發(fā)生高血壓成鼠血壓水平一般成鼠血壓水平一般26.6Kpa高血壓并發(fā)癥與人相似高血壓并發(fā)癥與人相似腦病變腦病變(梗死、出血梗死、出血)心肌病變心肌病變(梗死、纖維化梗死、纖維化)腎硬變腎硬變降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法突變系自發(fā)性高血壓大鼠突變系自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypertensive rat ，SHR) Okamoto&

14、Aoki，1959誘發(fā)性高血壓動物模型誘發(fā)性高血壓動物模型降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 動物腎動脈狹窄復制出的高血壓模動物腎動脈狹窄復制出的高血壓模型，操作簡單，成功率高，可引發(fā)較為型，操作簡單，成功率高，可引發(fā)較為嚴重的高血壓，常伴有腎臟萎縮，為臨嚴重的高血壓，常伴有腎臟萎縮，為臨床研發(fā)新藥的常用模型。床研發(fā)新藥的常用模型。腎臟手術高血壓模型腎臟手術高血壓模型降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法兩腎一夾法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側腎動用絲線或銀夾狹窄一側腎動脈，狹窄程度在脈，狹窄程度在50% 80%之間，之間， 68周可形周可形成穩(wěn)定高血壓，并長期維持。成穩(wěn)定高血壓，并長期維持。一腎一夾

15、法一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側腎動用絲線或銀夾狹窄一側腎動脈，過脈，過10 d左右，切除另一側腎。左右，切除另一側腎。雙腎雙夾法雙腎雙夾法用絲線或銀夾同時將兩腎動用絲線或銀夾同時將兩腎動脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為100%。降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 交感神經中樞對血壓調節(jié)具有重交感神經中樞對血壓調節(jié)具有重要作用。采用電、聲波等慢性刺激要作用。采用電、聲波等慢性刺激CNS可引起動物高級神經活動高度緊可引起動物高級神經活動高度緊張，引起血壓的明顯升高，該模型適張，引起血壓的明顯升高，該模型適用于中樞降壓藥物的研究。用于中樞降壓藥物的研究。神經源性高血壓模型神經源性高血

16、壓模型 用用高果糖餐高果糖餐（果糖（果糖66%、脂肪、脂肪12%、蛋白質蛋白質22%喂養(yǎng)）動物后，血壓、胰島素喂養(yǎng)）動物后，血壓、胰島素敏感性指數(shù)與正常對照組的差異均有顯著敏感性指數(shù)與正常對照組的差異均有顯著性，具有典型的高血壓伴胰島素抵抗的特性，具有典型的高血壓伴胰島素抵抗的特點，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動點，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動物模型。物模型。降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法胰島素抵抗伴高血壓模型胰島素抵抗伴高血壓模型基因工程高血壓動物模型基因工程高血壓動物模型降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 高血壓相關基因的工程動物模型，高血壓相關基因的工程動物模型，對于闡述高血壓發(fā)病

17、機制，了解高血壓對于闡述高血壓發(fā)病機制，了解高血壓可能的遺傳因素有重要意義。可能的遺傳因素有重要意義。轉基因動物模型和基因敲除動物模型轉基因動物模型和基因敲除動物模型所使用的動物主要為小鼠。所使用的動物主要為小鼠。高血壓動物模型評價指標高血壓動物模型評價指標動脈血壓動脈血壓腎素、腎素、Ang、 ALD水平及活性水平及活性血管收縮血管收縮-舒張因子舒張因子降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法總外周血管阻力總外周血管阻力(TPR)和心輸出量和心輸出量(CO)血液流變學血液流變學紅細胞壓積、全血粘度、紅細胞電泳時間(EET)、血小板電泳時間(PET)、纖維蛋白、血漿粘度降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法相

18、關生長因子和激素水平相關生長因子和激素水平相關生化指標相關生化指標 心肌酶心肌酶 血脂血脂 血糖血糖 抗氧化酶抗氧化酶 肌酐肌酐交感系統(tǒng)抑制實驗交感系統(tǒng)抑制實驗利尿實驗利尿實驗心肌、血管平滑肌實驗心肌、血管平滑肌實驗 K+、Ca2+通道通道靶器官損傷的評估靶器官損傷的評估心電圖、胸部透視、眼底動脈觀察、腎功心電圖、胸部透視、眼底動脈觀察、腎功能測試等來間接反映靶器官損傷并進行能測試等來間接反映靶器官損傷并進行簡簡單的分級評估單的分級評估外觀病變、靶器官相對重量及大體尺寸的外觀病變、靶器官相對重量及大體尺寸的變化、靶器官病變的光鏡檢查及直接病理變化、靶器官病變的光鏡檢查及直接病理學檢查結果學檢查

19、結果可直觀、準確地反映靶器官的可直觀、準確地反映靶器官的病理改變病理改變降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法評價左心肥厚的方法和指標評價左心肥厚的方法和指標動態(tài)血壓監(jiān)測技術動態(tài)血壓監(jiān)測技術（Ambulatory Blood Pressure Monitoring， ABPM）測量血壓平穩(wěn)性指標、血壓負荷性指標、血壓變化規(guī)測量血壓平穩(wěn)性指標、血壓負荷性指標、血壓變化規(guī)律指標等。律指標等。彩色多普勒超聲心動圖彩色多普勒超聲心動圖測量左心室舒張末內徑（測量左心室舒張末內徑（LVID）、左心室后壁厚度）、左心室后壁厚度（LVPW）、室間隔厚度（）、室間隔厚度（IVST）、主

20、動脈根部內）、主動脈根部內徑（徑（AOD）計算左心室重量（計算左心室重量（LVM）及左室重量指數(shù)（）及左室重量指數(shù)（LVMI）評價抗高血壓藥的新指標評價抗高血壓藥的新指標血壓波動性血壓波動性(blood pressure variability，BPV)血壓晝夜節(jié)律血壓晝夜節(jié)律( blood pressure circadian rhythm，BPCR)壓力感受反射敏感性壓力感受反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)心率變異性心率變異性(heart rate variability，HRV)降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法微血管稀少（微血管稀少（microvascular rarefaction）降壓藥的發(fā)展及趨勢降壓藥的發(fā)展及趨勢80-90年代60-70年代60年代70-80年代利尿藥利尿藥受體阻斷藥受體阻斷藥鈣拮抗劑鈣拮抗劑RA