抗癲癇藥物的相互作用與合理用藥

1、2021/4/272 2021/4/273 癲癇治療的一般規(guī)律 新診斷癲癇 47% 一線AEDs 發(fā)作停止 13% 二線AEDs 發(fā)作停止 難以控制 40% 多藥治療 外科干預(yù)2021/4/274 聯(lián)合用藥的指征n單藥治療無效的發(fā)作 n混合類型發(fā)作2021/4/275 抗癇藥聯(lián)合應(yīng)用原則不同作用機制藥物相配伍不同作用機制藥物相配伍(藥效學(xué)）藥效學(xué)）藥物間的相互作用少或無（藥動學(xué)）藥物間的相互作用少或無（藥動學(xué)）不良反應(yīng)少或無重疊不良反應(yīng)少或無重疊監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測血藥濃度 臨床療效及患者耐受性最好，費用最低臨床療效及患者耐受性最好，費用最低2021/4/276 理想的理想的AEDs特征特征n吸收

2、快n血漿蛋白結(jié)合率低n半衰期長，呈線性動力學(xué)n活性代謝產(chǎn)物少或無n藥物相互作用少或無n不良反應(yīng)少n價格低廉2021/4/277 抗癇藥主要作用機制中樞抑制性遞質(zhì) GABA中樞興奮性遞質(zhì) 谷氨酸、天門冬氨酸、 已酰膽堿離子通道 電壓依賴性（Na Ca K） 化學(xué)性（Ca Na Cl）2021/4/278AEDs對鈉通道的主要作用對鈉通道的主要作用 減少最大鈉離子內(nèi)流的幅度減少最大鈉離子內(nèi)流的幅度 阻斷電壓依賴性失活向過度去極化的轉(zhuǎn)阻斷電壓依賴性失活向過度去極化的轉(zhuǎn)移移延緩鈉通道從失活狀態(tài)的恢復(fù)延緩鈉通道從失活狀態(tài)的恢復(fù) CBZ PHT VPA OXC LTG TPM ZNS2021/4/279電

3、壓門控性鈣離子通道與電壓門控性鈣離子通道與 AEDs n分為分為B L N P Q R T 七種亞型七種亞型,大腦有大腦有L、 P/Q、 N、 T四種亞型表達，前三種屬于高電壓激活四種亞型表達，前三種屬于高電壓激活通道，通道，T型為低電壓激活通道型為低電壓激活通道.n阻滯阻滯L型通道的同時可以產(chǎn)生抗驚厥和誘發(fā)驚型通道的同時可以產(chǎn)生抗驚厥和誘發(fā)驚厥發(fā)作的作用，厥發(fā)作的作用，L型通道拮抗劑可誘發(fā)失神發(fā)型通道拮抗劑可誘發(fā)失神發(fā)作。作。CBZ PHT PB TPM有拮抗有拮抗L型通道的作型通道的作用，但它們的抗癲癇作用難以預(yù)測。用，但它們的抗癲癇作用難以預(yù)測。2021/4/2710電壓門控性鈣離子通道

4、與電壓門控性鈣離子通道與 AEDs LEV TPM可阻滯N 通道， LTG GBP阻滯P/Q通道。 ZNS VPA 及TPM可抑制T型鈣離子通道 2021/4/2711氯離子通道、氯離子通道、GABA與抗癲癇藥物與抗癲癇藥物 n CNS的氯離子通道屬于配基門控性離子通道，主要受的氯離子通道屬于配基門控性離子通道，主要受 GABA與甘氨酸的調(diào)控與甘氨酸的調(diào)控 . GABA通過通過A、B、C三種受體三種受體發(fā)揮中樞抑制作用發(fā)揮中樞抑制作用 n PB BZs TPM 與與GABAA結(jié)合，引起氯離子通道的開結(jié)合，引起氯離子通道的開放，使神經(jīng)細胞膜超極化。放，使神經(jīng)細胞膜超極化。PB主要延長主要延長 通

5、道的開放時通道的開放時間，間， BZs增加氯離子通道的開放頻率，增加氯離子通道的開放頻率，TPM增加通道增加通道開放頻率的位點有不同。開放頻率的位點有不同。 2021/4/2712氯離子通道、氯離子通道、GABA與抗癲癇藥物與抗癲癇藥物 脫羧酶 轉(zhuǎn)氨酶 VGB TGB 谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛膠質(zhì)細胞攝 GBP2021/4/2713 幾種抗癇藥的作用機制 藥物藥物 作用機制作用機制PHT BNs PB ESM VPA LTG TMP VGB GBP FBM CBZ 電壓依賴性電壓依賴性鈉通道鈉通道 電壓依賴性電壓依賴性鈣通道鈣通道 GABA介導(dǎo)的介導(dǎo)的氯通道氯通道 谷氨酸受體作用谷氨酸受體

6、作用 GABA作用作用 2021/4/2714 AEDs藥動學(xué)的相互作用n肝藥物酶誘導(dǎo)肝藥物酶誘導(dǎo) n肝藥物酶抑制肝藥物酶抑制 n血漿蛋白替代血漿蛋白替代 n藥物吸收的交互作用藥物吸收的交互作用 2021/4/2715 AEDs與肝藥物酶與肝藥物酶 nCYPCYP分為分為4 4個個主要家族和若干個亞家主要家族和若干個亞家族同工酶族同工酶, ,每種每種AEDAED可以同時作用于可以同時作用于一種或多種同工酶，至少有一種或多種同工酶，至少有8 8種種CYPCYP同工酶與同工酶與AEDAED代謝有關(guān)。代謝有關(guān)。 2021/4/2716與與AEDs代謝有關(guān)的主要同工代謝有關(guān)的主要同工酶酶CBZ CYP

7、3A4 CYP3A2 CYP2A6 CYP2C19 CYP2D6PHT 90%CYP2C9 其余 CYP2C19 UGTPB CYP2C9 CYP2C19 VPA 50% UGT CYP2C9 CYP2C19 TPM 80%以原型排泄，其余 CYP2C9 CYP2C19 LTG 70% UGT,10%原型TGP CYP3A4 UGTFBM CYP2E1 CYP3A4 CYP2C19 2021/4/2717 AEDs對CYP的誘導(dǎo)對對CYP廣譜誘導(dǎo)廣譜誘導(dǎo) CBZ PB PHT PRI對對CYP同工酶選擇性誘導(dǎo)同工酶選擇性誘導(dǎo) CYP3A4 FBM OXC TPM (200mg/d) LTG (

8、300mg/d) ?2021/4/2718 AEDs對CYP的抑制VPA CYP2C19 UGT( LTG 代謝） OXC CYP2C19 （弱）FBM CYP2C19 TPM CYP2C19 2021/4/2719無肝酶誘導(dǎo)或抑制作用AEDsnGBPnLEVnVGBnPregabalin2021/4/2720藥物相互作用藥物相互作用: 對細胞色素對細胞色素P450的影響的影響廣譜誘導(dǎo): 苯妥英 卡馬西平苯巴比妥撲癇酮CYP3A4 誘導(dǎo):奧卡西平菲氨脂托吡酯 (200 mg/日)拉莫三嗪? (300 mg/日)酶誘導(dǎo)酶誘導(dǎo)酶抑制酶抑制丙戊酸 (UGT, CYP2C9), 奧卡西平 (CYP2C

9、19) 與AED和非AED藥物廣泛作用部分相互作用2021/4/2721 AEDs血漿蛋白的替代作用 藥物藥物 血漿蛋白結(jié)合率（血漿蛋白結(jié)合率（%） PB 40-50 PHT 90 CBZ 65-85 VPA 90-95 TPM 13 LTG 55 OXC 40 TGP 96 ESM GBP VGB 均為 0 2021/4/2722AEDs Characteristic2021/4/2723新型新型 AEDs對傳統(tǒng)對傳統(tǒng) AEDs的影響的影響DRUGGabapentinLamotrigineLevetiracetamOxcarbazepineTiagabineTopiramateVigabat

10、rinZonisamidePHT, phenytoin; CBZ, carbamazepine; VPA, sodium valproate; PHB, phenobarbital; PMD, primidoneAdapted from French and Gidal. Epilepsia 2000; 41:suppl8PHTnonenonenonemayincreasenonemayincreasenonenoneCBZnonenonenonenonenonenonenonenoneVPAnone25%decreasenonenonenonenonenonenonePHBnonenonen

11、oneslightdecreasenonenonenonenonePMDnonenonenonenonenoneNonenonenone2021/4/2724傳統(tǒng)傳統(tǒng) AEDs對新型對新型 AEDs的影響的影響DRUGCarbamazepinePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneValproateGBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; TPM, topiramate; TGB, tiagabine; LTC, Levetiracetam; ZNA, Zonisamide; OXC(MHD), oxcarbazepine (monohydr

12、oxy derivative); VGB, VigabatrinGBPnonenonenonenonenoneLTGdecdecdecdec+TPMdecdecdecdecnoneTGBdecdecdecdecnoneLEVnonenonenonenonenoneZONdecdecdecdecnoneOXC(MHD)decnonedecDec(slight)VGBnonenonenonenonenone2021/4/2725根據(jù)根據(jù)AED作用機制配伍作用機制配伍n最佳組合最佳組合 CBZ/PHT + TMP GBP CBZ/PHT + TGB VGB FBMn不合理組合不合理組合 CBZ+PHT TGB+GBP TGB+VGB2021/4/2726 根據(jù)根據(jù)AED相互作用配伍相互作用配伍n合理組合合理組合 VPA+LTG GBP TPM LEV OXC + 任何其他藥物 GBP,LEV,TPMn不合理組合不合理組合 CBZ+PHT PB+CBZ ( PHT VPA) VPA+PHT 2021/4/