第23,24章 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥;利尿藥與脫水藥

1、 第第2323章章腎素血管腎素血管緊張緊張素系統(tǒng)抑制藥素系統(tǒng)抑制藥Renin-Angiotensin System Inhibitors 腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng)是由是由腎素腎素、血管緊張素血管緊張素及其受體構(gòu)成的重要體液系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)及其受體構(gòu)成的重要體液系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理過(guò)程中具有重要作用力衰竭等的病理過(guò)程中具有重要作用 腎素血管緊張素系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng) 1 1、ReninRenin Antagonists Antagonists腎素抑制劑腎素抑制劑2 2、Ang

2、iotensinAngiotensin Converting Enzyme Converting Enzyme Inhibitors Inhibitors（ACEIACEI）3 3、AngiotensinAngiotensin Receptor Antagonists Receptor Antagonists 血管緊張素受體特異性阻斷藥血管緊張素受體特異性阻斷藥AngiotensinogenAngiotensin Angiotensin Blood PressureConvertingenzyme Converting enzyme inhibitorsAngiotensin receptor

3、 ReninRenin antagonistsAngiotensin receptor antagonists AngiotensinAngiotensin Converting Enzyme Inhibitors Converting Enzyme Inhibitors （ACEIACEI） 一、一、ACEIACEI的的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類(lèi) 1ACEIACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系： ACE的活性部位有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn)，其中一個(gè)含Zn2+的是ACEI有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失。現(xiàn)有的ACE抑制藥與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有三類(lèi)： （1）含有巰基(-SH)

4、 ：如卡托普利。 （2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、貝那普利等。 （3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利。 一般來(lái)說(shuō)，含羧基的ACEI比其他兩類(lèi)與Zn2+結(jié)合牢固，故作用也較強(qiáng)、較久。 二、藥理作用與應(yīng)用二、藥理作用與應(yīng)用基本藥理作用基本藥理作用u阻止阻止AngAng 的生成及其作用：的生成及其作用： ACEIACEI阻止阻止 AngAng 的生成，從而取消的生成，從而取消 AngAng 收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量、升高血壓與促心血管肥大增生等作用、升高血壓與促心血管肥大增生等作用 有利于高血壓、心力衰竭與心血管重構(gòu)有利

5、于高血壓、心力衰竭與心血管重構(gòu)的防治。的防治。u保存緩激肽的活性：ACEI保存緩激肽 激活激肽B2受體 激活磷酯酶C（PLC） 產(chǎn)生IP3 釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 激活NO合酶 產(chǎn)生產(chǎn)生NONO 細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加也激活細(xì)胞膜上的磷酯酶 A2（ PLA2），誘生誘生PGIPGI2 2。 NONO與與PGIPGI2 2都有舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集與抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu)作用。 u 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：作用： ACEIACEI有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用， 恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性的血管舒張作用恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性的血管舒張作用

6、 多種多種ACEIACEI有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，同時(shí)有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，同時(shí)降低血漿脂質(zhì)過(guò)氧化，提示與抗氧化作用有降低血漿脂質(zhì)過(guò)氧化，提示與抗氧化作用有關(guān)。關(guān)。u 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用：抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用： 此心肌保護(hù)作用可能與激肽心肌保護(hù)作用可能與激肽B B2 2受體、受體、PKCPKC等有關(guān)等有關(guān)。u對(duì)胰島素敏感性的影響：對(duì)胰島素敏感性的影響： 卡托普利及其他多種卡托普利及其他多種ACEIACEI能增加能增加糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性?？赡苁怯删徏る慕閷?dǎo)的。感性?？赡苁怯删徏る慕閷?dǎo)的。u阻止心血管病理性重構(gòu)：阻止心血管病理性重構(gòu)： ACEI

7、ACEI能防止心肌肥大與血管能防止心肌肥大與血管重構(gòu)，該作用與其降壓作用無(wú)重構(gòu)，該作用與其降壓作用無(wú)關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明此作用可能關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明此作用可能和緩激肽和緩激肽B B2 2受體有關(guān)。受體有關(guān)。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用u治療高血壓： ACEI治療高血壓療效確切l(wèi)輕中度高血壓病人單用輕中度高血壓病人單用ACEIACEIl加用利尿藥增效，比加大加用利尿藥增效，比加大ACEIACEI的劑量更有效的劑量更有效l腎性高血壓因其腎素水平高，腎性高血壓因其腎素水平高，ACEIACEI特別特別 有效有效l對(duì)心、腎、腦等器官有保護(hù)作用，且能減輕心對(duì)心、腎、腦等器官有保護(hù)作用，且能減輕心肌肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心血管病

8、理性重構(gòu)。肌肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)。l對(duì)伴有心衰、糖尿病或腎病的高血壓病人，對(duì)伴有心衰、糖尿病或腎病的高血壓病人，ACEIACEI優(yōu)先考慮。優(yōu)先考慮。 優(yōu)越性：優(yōu)越性：p 適于各型高血壓，不伴有反射性適于各型高血壓，不伴有反射性心率加快心率加快p 可使血管形態(tài)發(fā)生變化，提高血可使血管形態(tài)發(fā)生變化，提高血管順應(yīng)性。管順應(yīng)性。p 長(zhǎng)期應(yīng)用不易引起電解質(zhì)紊亂和長(zhǎng)期應(yīng)用不易引起電解質(zhì)紊亂和代謝障礙代謝障礙u治療充血性心力衰竭與心肌梗死：治療充血性心力衰竭與心肌梗死： 能降低心衰患者死亡率，改善充血性心能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭預(yù)后，延長(zhǎng)壽命，力衰竭預(yù)后，延長(zhǎng)壽命， 其效果比其他

9、血管舒張藥和強(qiáng)心藥好，其效果比其他血管舒張藥和強(qiáng)心藥好，為近代心衰治療的一大進(jìn)步為近代心衰治療的一大進(jìn)步 能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。 u治療糖尿病性腎病和其他腎病： 對(duì)1型和2型糖尿病，均能改善或阻止腎功能的惡化。 對(duì)其他原因引起的腎功能障礙如高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等也有一定療效，且能減輕蛋白尿。但對(duì)腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病，ACEI能加重腎功能損傷（詳見(jiàn)不良反應(yīng)）。 三、不良反應(yīng)三、不良反應(yīng) ACEIACEI的不良反應(yīng)輕微，病人一般耐受良的不良反應(yīng)輕微，病人一般耐受良好。除偶

10、有惡心、腹瀉等消化道反應(yīng)或頭昏、好。除偶有惡心、腹瀉等消化道反應(yīng)或頭昏、頭痛、疲倦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)外，主要的不頭痛、疲倦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)外，主要的不良反應(yīng)如下：良反應(yīng)如下： 1 1首劑低血壓首劑低血壓 與藥物吸收快慢，生物利用度的高低有關(guān)與藥物吸收快慢，生物利用度的高低有關(guān) 2 2咳嗽咳嗽 無(wú)痰干咳是無(wú)痰干咳是 ACEIACEI較常見(jiàn)的不良反應(yīng)。西方較常見(jiàn)的不良反應(yīng)。西方報(bào)道發(fā)生率為報(bào)道發(fā)生率為 6 6 1212。東方女性不吸煙。東方女性不吸煙者與老年人更高，是被迫停藥的主要原因者與老年人更高，是被迫停藥的主要原因 3 3高血鉀高血鉀ACEIACEI減少減少AngAng生成，使依賴(lài)生成，使

11、依賴(lài)AngAng的醛固的醛固酮減少，因此血鉀升高酮減少，因此血鉀升高4 4低血糖低血糖 能增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性能增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性，降低血糖，降低血糖在在1 1型與型與2 2型糖尿病患者均可有此作用。型糖尿病患者均可有此作用。 5 5腎功能損傷腎功能損傷 在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病患者，側(cè)腎血管病患者，ACEIACEI加重腎功能損傷加重腎功能損傷6 6妊娠與哺乳妊娠與哺乳 可引起胎兒畸形、胎兒發(fā)育不良甚至死可引起胎兒畸形、胎兒發(fā)育不良甚至死胎。親脂性強(qiáng)的胎。親脂性強(qiáng)的 ACEIACEI如雷米普利與福辛如雷米普利與福辛普利從乳汁中分泌，故孕婦和哺

12、乳婦忌普利從乳汁中分泌，故孕婦和哺乳婦忌服。服。 7 7血管神經(jīng)性水腫血管神經(jīng)性水腫 多發(fā)生于口腔和面部，發(fā)生的機(jī)制與多發(fā)生于口腔和面部，發(fā)生的機(jī)制與緩激肽及代謝產(chǎn)物有關(guān)緩激肽及代謝產(chǎn)物有關(guān) 8 8含一含一SHSH化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEIACEI的不良反應(yīng)：的不良反應(yīng)： 含有一含有一SHSH基團(tuán)的卡托普利可產(chǎn)生味覺(jué)基團(tuán)的卡托普利可產(chǎn)生味覺(jué)障礙、皮疹與白細(xì)胞缺乏等障礙、皮疹與白細(xì)胞缺乏等卡托普利（卡托普利（captoprilcaptopril） 是第一個(gè)口服有效的含巰含巰基基ACEIACEI。 【藥理作用特點(diǎn)【藥理作用特點(diǎn)】 降壓作用起效快，口服后 30min30min開(kāi)始開(kāi)始降壓，降壓，

13、1h 1h 達(dá)高峰。降壓效果與患者達(dá)高峰。降壓效果與患者的RASRAS活動(dòng)狀態(tài)有關(guān)。 含有一SH基團(tuán)，有自由基清除作用，對(duì)與自由基有關(guān)的心血管損傷如心肌缺血再灌注損傷有防治作用。 【臨床應(yīng)用】 1 1高血壓高血壓 2 2充血性心力衰竭充血性心力衰竭 3 3心肌梗死心肌梗死 4 4糖尿病性腎病糖尿病性腎病 是是FDAFDA唯一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的唯一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的ACEIACEI 卡托普利禁用于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者卡托普利禁用于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者n 第三節(jié)第三節(jié) 血管緊張素血管緊張素受體（受體（ATAT1 1受體）拮抗藥受體）拮抗藥 n一、基本藥理作用與應(yīng)用基本藥理作用與應(yīng)用 AT1受體

14、拮拮抗藥，在受體水平阻斷RAS，對(duì) AT1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用持久。具有作用專(zhuān)一的特點(diǎn)n AT1受體被阻滯后，Ang 收縮血管與刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制，產(chǎn)生治療作用n 同時(shí)，AT1受體被阻滯后，反饋性地增加血漿腎素23倍，導(dǎo)致血漿Ang 濃度升高，激活 AT2受體，進(jìn)而激活緩激肽一NO途徑，產(chǎn)生舒張血管、降低血壓、抑制心血管重構(gòu)等作用，有益于高血壓與心力衰竭的治療。血管緊張素血管緊張素IIII受體阻斷藥受體阻斷藥代表藥物代表藥物氯沙坦（losartan） 纈沙坦（valsartan） 厄貝沙坦（irbesartan） 坎替沙坦（candesartan） 依普沙坦（epr

15、osartan） 替米沙坦（telmisartan）特點(diǎn)特點(diǎn)對(duì)AT1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用專(zhuān)一且持久。氯沙坦氯沙坦 LosartanLosartan 藥理作用藥理作用 1.1.降血壓降血壓 選擇性阻斷選擇性阻斷ATAT1 1受體，受體，阻滯血管緊張素阻滯血管緊張素介導(dǎo)的血管收縮、介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增殖等效應(yīng)，導(dǎo)致外周阻力下降。殖等效應(yīng)，導(dǎo)致外周阻力下降。2.2.促進(jìn)尿酸排泄促進(jìn)尿酸排泄 抑制腎小管抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，作用短暫。對(duì)尿酸的重吸收，作用短暫。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1.1.高血壓高血壓降壓特點(diǎn)降壓特點(diǎn) 1 1）口服起

16、效快）口服起效快2 2）作用維持久：）作用維持久：24 h24 h平穩(wěn)降壓，平穩(wěn)降壓， 3 3 6 6周后達(dá)最大效應(yīng)周后達(dá)最大效應(yīng)3 3）不良反應(yīng)較）不良反應(yīng)較ACEIACEI少少 較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫；較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫； 但仍可致低血壓及高血鉀。但仍可致低血壓及高血鉀。 禁用于妊娠患者。禁用于妊娠患者。氯沙坦氯沙坦 LosartanLosartan 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用2.2.改善左心室肥厚改善左心室肥厚3.3.治療充血性心力衰竭治療充血性心力衰竭4.4.治療心肌梗死治療心肌梗死5.5.防治血管成形術(shù)后再狹窄防治血管成形術(shù)后再狹窄6.6.腎臟保護(hù)作用腎臟保護(hù)作用氯沙坦氯沙坦

17、LosartanLosartan 第第24章章 利尿藥和脫水藥利尿藥和脫水藥利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)：利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)：u 腎臟腎臟: : 由腎單位組成由腎單位組成u 腎單位生成的尿液腎單位生成的尿液: : u 腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)u 腎小管和集合管的重吸收腎小管和集合管的重吸收u 腎小管的分泌：腎小管的分泌：H H+ +，K K+ +，NHNH3 3n腎小球的濾過(guò)腎小球的濾過(guò)l除除血細(xì)胞、蛋白質(zhì)及與蛋白質(zhì)結(jié)合的成血細(xì)胞、蛋白質(zhì)及與蛋白質(zhì)結(jié)合的成分分都可濾過(guò)都可濾過(guò)l每天濾過(guò)每天濾過(guò)180180升，但只排出升，但只排出1-21-2升尿液升尿液l一般難通過(guò)增加腎小球?yàn)V過(guò)率實(shí)現(xiàn)利尿一般難通過(guò)增

18、加腎小球?yàn)V過(guò)率實(shí)現(xiàn)利尿n腎小管和集合管的重吸收腎小管和集合管的重吸收n（一）近曲小管：（一）近曲小管：l重吸收原尿中重吸收原尿中60-65%60-65%的的NaNa+ +lH H2 2O+COO+CO2 2 H H2 2COCO3 3 H H+ +HCO+HCO3 3- -lNaNa+ +被轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞被轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞 NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶碳酸酐酶碳酸酐酶乙酰唑胺乙酰唑胺（-）n（二）髓袢降支細(xì)段：（二）髓袢降支細(xì)段：l存在水通道，僅對(duì)水通透，對(duì)存在水通道，僅對(duì)水通透，對(duì)NaNa+ +和尿素不通透和尿素不通透l管腔內(nèi)滲透壓逐漸升高管腔內(nèi)滲透壓逐漸升高n（三）髓袢升

19、支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部（三）髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部l重吸收原尿中的重吸收原尿中的30-35%30-35%的的NaNa+ +，不伴水的重，不伴水的重吸收吸收l(shuí)腎調(diào)節(jié)尿液稀釋和濃縮功能的重要部位腎調(diào)節(jié)尿液稀釋和濃縮功能的重要部位l對(duì)對(duì)NaNa+ +的重吸收機(jī)制：的重吸收機(jī)制： NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 高效利尿藥的重要作用部位高效利尿藥的重要作用部位n（四）遠(yuǎn)曲小管近端：（四）遠(yuǎn)曲小管近端：n重吸收原尿中的重吸收原尿中的5-10%5-10%的的NaNa+ +，對(duì)水幾無(wú)通透性對(duì)水幾無(wú)通透性，尿液進(jìn)一步稀釋。，尿液進(jìn)一步稀釋。nNaNa+ +-Cl-

20、Cl- - 同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白n甲狀旁腺激素（甲狀旁腺激素（PTHPTH） 鈣通道鈣通道 NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交交換系統(tǒng)換系統(tǒng) CaCa2+2+的重吸收的重吸收n 中效利尿藥的重要作用部位中效利尿藥的重要作用部位n（五）（五）集合管集合管n再吸收再吸收5% Na5% Na+ +n重吸收方式：重吸收方式： NaNa+ +- H- H+ +交換交換 NaNa+ +- K- K+ + 交換交換 醛固酮醛固酮調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)n水的重吸收受抗利尿激素（加壓素）水的重吸收受抗利尿激素（加壓素）的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié) n利尿藥分類(lèi)：利尿藥分類(lèi)：n碳酸酐酶抑制劑，如碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺乙酰唑胺；n袢利

21、尿藥袢利尿藥，又稱(chēng)高效能利尿藥，主要作用于髓袢升支，又稱(chēng)高效能利尿藥，主要作用于髓袢升支粗段，如粗段，如呋噻米呋噻米；n噻嗪類(lèi)噻嗪類(lèi)，又稱(chēng)中效能利尿藥或，又稱(chēng)中效能利尿藥或Na+Na+ClCl- -同向轉(zhuǎn)運(yùn)子抑同向轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥，主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端，如氫氯噻嗪制藥，主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端，如氫氯噻嗪；n保鉀利尿藥保鉀利尿藥，又稱(chēng)低效能利尿藥，又稱(chēng)低效能利尿藥，作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，拮抗醛固酮作用，減少端和集合管，拮抗醛固酮作用，減少K+排出，如排出，如螺螺內(nèi)酯；內(nèi)酯；n滲透性利尿藥，又稱(chēng)脫水藥，主要作用于髓袢和腎小滲透性利尿藥，又稱(chēng)脫水藥，主要作用于髓袢和腎小管，如甘露

22、醇。管，如甘露醇。呋塞米呋塞米furosemide(速尿速尿)藥理作用藥理作用:1.1.使腎小管對(duì)使腎小管對(duì)NaNa+ +的重吸收由原來(lái)的的重吸收由原來(lái)的99.4%99.4%下降為下降為70708080，利尿作用強(qiáng)大利尿作用強(qiáng)大 2.2.袢利尿藥通過(guò)對(duì)血管床的直接擴(kuò)張作袢利尿藥通過(guò)對(duì)血管床的直接擴(kuò)張作用影響血流動(dòng)力學(xué)。用影響血流動(dòng)力學(xué)。擴(kuò)張全身靜脈擴(kuò)張全身靜脈, ,增增加心力衰竭患者全身靜脈容量，降低左加心力衰竭患者全身靜脈容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。室充盈壓，減輕肺淤血。擴(kuò)張腎血管，擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量（促進(jìn)增加腎血流量（促進(jìn)PGsPGs的合成有關(guān)的合成有關(guān)) )利尿作用機(jī)制利尿作

23、用機(jī)制:抑制髓袢升支抑制髓袢升支Na+/K+/2CI-CotransporterNa+、K+、CI-重吸重吸收減少收減少髓質(zhì)間液髓質(zhì)間液NaCl減少減少滲透壓滲透壓降低降低集合管重吸收水減少。尿排集合管重吸收水減少。尿排Na+、K+、CI-、水、水、*Ca2+、*Mg2+增加。增加。*K+重吸收減少重吸收減少，管腔液正電位下降管腔液正電位下降，Ca2+、Mg2+重吸收重吸收減少。減少。1、吸收：口服吸收迅速，、吸收：口服吸收迅速，iv.5min起效起效2、分布：血漿蛋白結(jié)合率大、分布：血漿蛋白結(jié)合率大3、與、與吲哚美辛吲哚美辛和和丙磺舒丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)近曲小管有機(jī)酸分競(jìng)爭(zhēng)近曲小管有機(jī)酸分泌途徑泌途徑

24、體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：1.1. 急性肺水腫和腦水腫急性肺水腫和腦水腫2.其他各類(lèi)嚴(yán)重水腫（心、肝、腎性其他各類(lèi)嚴(yán)重水腫（心、肝、腎性）3.急慢性腎功能不全急慢性腎功能不全4.加速毒物排泄加速毒物排泄5.急性高血鈣急性高血鈣1.水與電解質(zhì)紊亂。水與電解質(zhì)紊亂。2.耳毒性，并用氨基糖苷類(lèi)易發(fā)生，且可致永久性耳毒性，并用氨基糖苷類(lèi)易發(fā)生，且可致永久性耳聾。耳聾。3.高尿酸血癥高尿酸血癥4.其它，高血糖、高血脂、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)其它，高血糖、高血脂、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等等本類(lèi)其他藥物：本類(lèi)其他藥物：依他尼酸（依他尼酸（ethacrynicacid，利尿，利尿酸），布美他尼（酸），布美

25、他尼（bumetanide）n 藥物相互作用藥物相互作用n1 1 氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi) 耳毒性耳毒性 n2 2 第一、二代頭孢第一、二代頭孢 腎毒性腎毒性 n3 3 阿司匹林、華法令阿司匹林、華法令 出血出血n4 4 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 低血鉀低血鉀 噻嗪類(lèi)噻嗪類(lèi)thiazide本類(lèi)藥物作用相似，僅所用劑量不同，但均能本類(lèi)藥物作用相似，僅所用劑量不同，但均能達(dá)到同樣效果。達(dá)到同樣效果。氫氯噻嗪氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)是是本類(lèi)藥物的代表藥，常用的噻嗪類(lèi)尚有氯噻嗪（本類(lèi)藥物的代表藥，常用的噻嗪類(lèi)尚有氯噻嗪（chlorothiazide）。）。其他如吲噠帕胺（其他如吲噠帕

26、胺（indapamide）、氯噻酮（）、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它們雖無(wú)噻嗪環(huán)但有，氯酞酮）等它們雖無(wú)噻嗪環(huán)但有磺胺結(jié)構(gòu)，其利尿作用與噻嗪類(lèi)相似?；前方Y(jié)構(gòu)，其利尿作用與噻嗪類(lèi)相似。 噻嗪類(lèi)噻嗪類(lèi)： 氯噻嗪氯噻嗪 chlorothiazide 氫氯噻嗪氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氫氟噻嗪氫氟噻嗪 hydroflumethiazide 卞氟噻嗪卞氟噻嗪 bendroflumethiazide 環(huán)戊噻嗪環(huán)戊噻嗪 cyclopenthiazide 氯噻酮氯噻酮 chlortalidone 吲噠帕胺吲噠帕胺 indapamide 美托拉宗美托拉宗 metola

27、zone 1.利尿作用利尿作用 增加增加NaCl和水的排出，和水的排出，溫和持久溫和持久。 作用機(jī)制作用機(jī)制： 。 a. 促進(jìn)促進(jìn)K+-Na+交換交換排出排出Na+、K+、Cl-； b. 輕度抑制碳酸酐酶輕度抑制碳酸酐酶HCO3-排出略排出略； c. 促進(jìn)基質(zhì)膜促進(jìn)基質(zhì)膜Na+-Ca2+交換交換尿尿Ca2+； d.促腎臟促腎臟PG合成，非甾體類(lèi)抗炎藥干擾利尿作用合成，非甾體類(lèi)抗炎藥干擾利尿作用藥理作用藥理作用 2. 抗利尿作用抗利尿作用 明顯減少尿崩癥患者的尿量和口渴癥狀。明顯減少尿崩癥患者的尿量和口渴癥狀。 抗利尿作用機(jī)制不明，降低口渴感主要因?yàn)榕赔c抗利尿作用機(jī)制不明，降低口渴感主要因?yàn)榕赔c

28、 使血漿滲透壓降低使血漿滲透壓降低3. 降壓作用降壓作用 常用降壓藥，早期通過(guò)利尿、血容量減少而降壓，常用降壓藥，早期通過(guò)利尿、血容量減少而降壓，長(zhǎng)期用藥通過(guò)擴(kuò)張外周血管降壓長(zhǎng)期用藥通過(guò)擴(kuò)張外周血管降壓1. 1. 各種原因引起的輕、中度水腫各種原因引起的輕、中度水腫2.高血壓高血壓3.尿崩癥尿崩癥4.特發(fā)性高尿鈣伴有尿結(jié)石者特發(fā)性高尿鈣伴有尿結(jié)石者(促進(jìn)促進(jìn)PTH調(diào)節(jié)的遠(yuǎn)曲小管調(diào)節(jié)的遠(yuǎn)曲小管Ca2+的重吸收的重吸收抑制尿抑制尿鈣的排出鈣的排出)。 1. 電解質(zhì)紊亂電解質(zhì)紊亂:低血鉀、低血鈉、低血鎂、低低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯堿血癥等。氯堿血癥等。 2. 高尿酸血癥高尿酸血癥: 痛風(fēng)者慎用。

29、痛風(fēng)者慎用。 3. 高血糖高血糖 ：降低糖耐量，糖尿病者慎用；：降低糖耐量，糖尿病者慎用； 高血脂高血脂：增加血清膽固醇和：增加血清膽固醇和 LDL-cho，并，并伴有伴有HDL的減少。的減少。 4. 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng) 皮疹、皮炎，偶見(jiàn)溶血性貧血、皮疹、皮炎，偶見(jiàn)溶血性貧血、 血小板減少、壞死性胰腺炎血小板減少、壞死性胰腺炎。不良反應(yīng)不良反應(yīng) （三）低效能利尿藥（三）低效能利尿藥 作用弱，少單用，一般不作首選。作用弱，少單用，一般不作首選。 保鉀利尿藥：保鉀利尿藥：螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯 碳酸酐酶抑制藥：碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺乙酰唑胺。 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯 spironolactone，（，（安體舒通安體舒

30、通 antisterone）化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似 是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，競(jìng)是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，競(jìng)爭(zhēng)遠(yuǎn)曲小管與集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固酮受爭(zhēng)遠(yuǎn)曲小管與集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固酮受體，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的體，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的 K+-Na+交換過(guò)程，交換過(guò)程，使使Na+、Cl-排出增多，排出增多，K+的排出減少的排出減少 保鉀利尿藥。保鉀利尿藥。 特點(diǎn)特點(diǎn)：僅在體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮作用，僅在體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮作用，排鈉能力低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長(zhǎng)。排鈉能力低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長(zhǎng)。藥理作用藥理作用 1. 治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫，肝治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫

31、，肝硬化和腎病綜合征水腫；硬化和腎病綜合征水腫； 2. 充血性心力衰竭。充血性心力衰竭。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n不良反應(yīng)不良反應(yīng)l 高血鉀癥高血鉀癥，對(duì)腎功能不良及高血鉀者禁，對(duì)腎功能不良及高血鉀者禁用用l 胃腸道反應(yīng)：潰瘍患者禁用胃腸道反應(yīng)：潰瘍患者禁用l 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)l 性激素樣作用性激素樣作用l 口渴、皮疹等口渴、皮疹等本藥是現(xiàn)代利尿藥發(fā)展的先驅(qū)，是磺胺的本藥是現(xiàn)代利尿藥發(fā)展的先驅(qū)，是磺胺的衍生物。又名衍生物。又名醋唑磺胺醋唑磺胺 diamox作用和作用機(jī)制作用和作用機(jī)制n抑制抑制CA H+ 和和 H+-Na+交換交換管內(nèi)管內(nèi)Na+ Na+- K+交換交換 Na+ 、水、

32、水、 HCO3- 和和 K+排出排出 利尿，很弱。利尿，很弱。n抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的CA，減少房水和腦脊液的生成及腦組織，減少房水和腦脊液的生成及腦組織pH值值1.治療青光眼：治療青光眼： 是是應(yīng)用最廣的適應(yīng)癥應(yīng)用最廣的適應(yīng)癥 2. 預(yù)防急性高山病：預(yù)防急性高山?。簻p少腦脊液生成和降低減少腦脊液生成和降低腦脊液和腦組織的腦脊液和腦組織的pH 值，減輕癥狀。值，減輕癥狀。 3. 堿化尿液：堿化尿液：初期應(yīng)用，促進(jìn)尿酸排泄初期應(yīng)用，促進(jìn)尿酸排泄 4. 糾正代謝性堿中毒：糾正代謝性堿中毒：用于心衰病人使用過(guò)用于心衰病人使用過(guò)多利尿劑造成的代堿；

33、迅速糾正呼酸繼發(fā)多利尿劑造成的代堿；迅速糾正呼酸繼發(fā)的代堿。的代堿。5. 其他：其他：癲癇的輔助治療，伴低血鉀的周期癲癇的輔助治療，伴低血鉀的周期性麻痹，嚴(yán)重的高磷酸鹽血癥。性麻痹，嚴(yán)重的高磷酸鹽血癥。應(yīng)用應(yīng)用1. 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng) 2. 代謝性酸中毒代謝性酸中毒：體內(nèi)：體內(nèi)HCO3-減少可導(dǎo)致高氯減少可導(dǎo)致高氯 性酸中毒性酸中毒3. 尿結(jié)石尿結(jié)石 ： HCO3-減少可導(dǎo)致磷酸鹽尿和高鈣減少可導(dǎo)致磷酸鹽尿和高鈣尿尿4. 失鉀失鉀：補(bǔ)充：補(bǔ)充KCL5. 其他其他：嗜睡，感覺(jué)異常；腎衰者：嗜睡，感覺(jué)異常；腎衰者CNS毒性毒性不良反應(yīng)不良反應(yīng)n n 輕、中度輕、中度：噻嗪類(lèi)：噻嗪類(lèi)+ +鉀鹽或留鉀利

34、尿藥；鉀鹽或留鉀利尿藥；n 重度重度：高效類(lèi)：高效類(lèi)+ +留鉀利尿藥留鉀利尿藥n 原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病：噻嗪類(lèi)：噻嗪類(lèi)n 急性腎衰早期急性腎衰早期：高效類(lèi)：高效類(lèi)n 急性腎衰少尿期急性腎衰少尿期：噻嗪類(lèi)：噻嗪類(lèi)n 嚴(yán)重腎衰嚴(yán)重腎衰（無(wú)尿期）：禁用高效類(lèi)（無(wú)尿期）：禁用高效類(lèi)n 先選用先選用螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶，無(wú)效時(shí)選用噻，無(wú)效時(shí)選用噻嗪類(lèi)或高效類(lèi)嗪類(lèi)或高效類(lèi)n 靜注高效利尿藥。但靜注高效利尿藥。但禁用禁用于急性肺水腫于急性肺水腫伴有心源性休克患者伴有心源性休克患者與與甘露醇甘露醇合用。合用。n呋塞米呋塞米靜注時(shí)速度不宜過(guò)快靜注時(shí)速度不宜過(guò)快n肝病患者肝病患者注意觀察神志、監(jiān)測(cè)血鉀，