隔離器在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用

1、隔離技術(shù)為什么要使用隔離技術(shù)隔離器家族生產(chǎn)型隔離器的技術(shù)特點(diǎn)隔離器的生命周期 為什么要應(yīng)用隔離技術(shù)？ 為什么要應(yīng)用隔離技術(shù)？傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法及存在的問(wèn)題毒性物質(zhì)處理存在的問(wèn)題 新版SFDA GMP、cGMPEU GMP認(rèn)證的要求傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法建筑要求：彩鋼板墻壁、天花板，自流平地面，表面光滑，墻壁圓角 設(shè)備要求：光潔無(wú)死角，材料不得有脫屑空調(diào)系統(tǒng)：龐大的送風(fēng)系統(tǒng)，空氣經(jīng)過(guò)終端過(guò)濾，潔凈室保持大于10Pa的對(duì)外正壓清潔要求：定期進(jìn)行清潔，地面、臺(tái)面、設(shè)備表面、墻面、天花板傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法消毒要求：定期消毒劑擦拭，甲酚皂、新潔爾滅、酒精、84消毒液等；臭氧熏蒸、甲醛熏蒸 人員要

2、求：出入嚴(yán)格管理，要穿經(jīng)滅菌的無(wú)菌衣、手部消毒 物料進(jìn)出：表面清潔、紫外照射傳遞 層流保護(hù)：關(guān)鍵區(qū)域采用局部層流傳統(tǒng)潔凈室存在的問(wèn)題人是最大的污染源但人無(wú)法與潔凈環(huán)境分離傳統(tǒng)潔凈室存在的問(wèn)題無(wú)菌生產(chǎn)： 無(wú)法規(guī)避污染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是非最終滅菌的無(wú)菌制劑 傳統(tǒng)潔凈室存在的問(wèn)題 無(wú)菌檢驗(yàn)：無(wú)法排除假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn) 傳統(tǒng)潔凈室存在的問(wèn)題 解決方案 隔離技術(shù)毒性物質(zhì)處理存在的問(wèn)題藥品生產(chǎn)：高毒性、高致敏性、激素類(lèi)藥物的生產(chǎn)需要嚴(yán)格的人員防護(hù) 毒性物質(zhì)處理存在的問(wèn)題毒性產(chǎn)品的設(shè)備維護(hù)存在極大風(fēng)險(xiǎn)毒性物質(zhì)處理存在的問(wèn)題 解決方案 隔離技術(shù) 隔離技術(shù) 為提高產(chǎn)品質(zhì)量與改善操作安全性提供最佳解決方案新版SFDA GMP、

3、cGMPEU GMP認(rèn)證的要求新版GMP附錄一 第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別： A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺(tái)（罩）來(lái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)0.5m5m(2)0.5m5mA級(jí)(1)352020352020 B級(jí)3520293520002900C級(jí)352000290035200002

4、9000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定新版GMP附錄一 第四章 隔離操作技術(shù)第十四條 采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無(wú)菌生產(chǎn)中環(huán)境對(duì)產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門(mén)或雙門(mén)、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用。無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別至少應(yīng)為D級(jí)。隔離器家族隔離器家族簡(jiǎn)單隔離裝置 限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS）隔離器（isolator）隔離器家族隔離器家

5、族簡(jiǎn)單隔離裝置簡(jiǎn)單隔離裝置： 是最原始的隔離設(shè)備，是為加強(qiáng)傳統(tǒng)層流的無(wú)菌保護(hù)作用以及為減弱毒性物質(zhì)危害而設(shè)置的簡(jiǎn)單隔離裝置。是隔離技術(shù)的雛形。 包括傳統(tǒng)層流罩的軟簾、自動(dòng)灌裝機(jī)的隔離罩等。限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS，Restricted Access Barrier Systems ）： 是介于簡(jiǎn)單隔離裝置和隔離器之間的一類(lèi)隔離設(shè)備，可以實(shí)現(xiàn)人與物的隔離，在無(wú)菌生產(chǎn)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，尤其適用于帶有聯(lián)動(dòng)設(shè)備的無(wú)菌生產(chǎn)線(xiàn)。限制進(jìn)入隔離系統(tǒng) 開(kāi)放式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS） 可封閉式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（CRABS，RABS+） 主動(dòng)式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng) 被動(dòng)式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)限制進(jìn)入隔離系

6、統(tǒng)限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)分類(lèi)被動(dòng)式可封閉式開(kāi)放式 主動(dòng)式開(kāi)放式被動(dòng)開(kāi)放式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)主動(dòng)開(kāi)放式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)可封閉式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)隔離器（IsolatorIsolator） 隔離器是密封的或者有微生物過(guò)濾系統(tǒng)（高效過(guò)濾系統(tǒng)HEPA）提供空氣并且可以生物去污。當(dāng)密閉時(shí)，僅使用已生物去污的內(nèi)部表面或使用快速傳遞通道進(jìn)行物料傳遞。當(dāng)打開(kāi)時(shí)，僅允許物料通過(guò)特定的并經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的開(kāi)口進(jìn)行進(jìn)出傳遞，以排除污染的傳遞。 PDA TR34無(wú)菌生產(chǎn)隔離器無(wú)菌生產(chǎn)隔離器 密閉性：工作壓力1.5倍下，每小時(shí)體積泄露率小于0.5% 生產(chǎn)過(guò)程中不得開(kāi)啟無(wú)高效過(guò)濾器過(guò)濾的開(kāi)口 生產(chǎn)前須進(jìn)行經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生物去污過(guò)程 一般

7、采用層流模式 放置于D級(jí)以上的潔凈區(qū)毒性防護(hù)隔離器 為實(shí)現(xiàn)安全更換，采用袋進(jìn)袋出或桶進(jìn)桶出過(guò)濾器； 具備在線(xiàn)清洗（CIP）裝置，清洗未完成不得打開(kāi)隔離器。 常采用負(fù)壓 （若同時(shí)需無(wú)菌保證則優(yōu)先采用正壓） 特殊隔離器特殊設(shè)計(jì) （如放輻射要求等）隔離器家族總結(jié) 隔離器控制嚴(yán)格，最為安全，但很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模流水生產(chǎn)。適用于要求高、規(guī)模相對(duì)較小的半連續(xù)生產(chǎn)。嚴(yán)格毒性防護(hù)必須使用隔離器。 RABS，應(yīng)用靈活，可嚴(yán)可松、收放自如，適用于低端要求到高端要求的各個(gè)層面，可滿(mǎn)足連續(xù)生產(chǎn)，最適用于聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線(xiàn)。隔離器家族總結(jié) 尺有所短、寸有所長(zhǎng)。RABS與Isolator沒(méi)有絕對(duì)意義上的優(yōu)劣之別。 沒(méi)有最好的，只有最

8、適合的。應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、工藝、要求、成本預(yù)算等進(jìn)行選擇。生產(chǎn)用隔離設(shè)備技術(shù)特點(diǎn)生產(chǎn)型隔離設(shè)備的技術(shù)特點(diǎn)一般采用硬艙體結(jié)構(gòu)，材質(zhì)以不銹鋼和PC、有機(jī)玻璃為主；由于工藝、布局、規(guī)模、配套設(shè)備等均有不同，故生產(chǎn)用隔離器均為定制產(chǎn)品；工藝要求和成本預(yù)算的不同，產(chǎn)品的檔次差異較大對(duì)文件、驗(yàn)證、校準(zhǔn)等要求較高，設(shè)備安全性更加要求嚴(yán)格。生產(chǎn)用隔離設(shè)備生命周期 用用戶(hù)戶(hù)溝溝通通URS分析分析 控控制制設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)方方案案DQ 機(jī)機(jī)械械設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)生產(chǎn)、安生產(chǎn)、安裝、程序裝、程序調(diào)試調(diào)試FATSAT運(yùn)行運(yùn)行維護(hù)維護(hù)及再及再驗(yàn)證驗(yàn)證IQ、OQ、PQ生產(chǎn)用隔離設(shè)備生命周期生產(chǎn)型隔離器技術(shù)溝通一般流程 用戶(hù)需求信息用

9、戶(hù)提出基本要求客戶(hù)發(fā)URS或我們協(xié)助做URSURS溝通設(shè)計(jì)方案方案溝通投標(biāo)文件/合同生產(chǎn)用隔離設(shè)備生命周期生產(chǎn)型隔離器驗(yàn)證流程與驗(yàn)收設(shè)計(jì)確認(rèn)（包括木模評(píng)價(jià)）工廠(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試FAT（客戶(hù)到現(xiàn)場(chǎng)，測(cè)試結(jié)果將決定是否可發(fā)貨）現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試SAT（客戶(hù)現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試，傾向于運(yùn)輸過(guò)程完整性、FAT條件不具備無(wú)法測(cè)試的項(xiàng)目，可簡(jiǎn)略）安裝確認(rèn)IQ運(yùn)行確認(rèn)OQ（基本算驗(yàn)收合格，尾款回籠）性能確認(rèn)PQ（協(xié)助客戶(hù)實(shí)施）再驗(yàn)證服務(wù) 傳統(tǒng)潔凈室存在的問(wèn)題無(wú)菌生產(chǎn)： 無(wú)法規(guī)避污染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是非最終滅菌的無(wú)菌制劑 傳統(tǒng)潔凈室存在的問(wèn)題 解決方案 隔離技術(shù)毒性物質(zhì)處理存在的問(wèn)題毒性產(chǎn)品的設(shè)備維護(hù)存在極大風(fēng)險(xiǎn)新版SFDA GMP、cGMPEU GMP認(rèn)證的要求新版GMP附錄一 第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別： A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺(tái)（罩）來(lái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。