中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定目前我國新藥的研制,明確要求制訂臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).目的 是保證臨床研究試驗藥品的質(zhì)量穩(wěn)定一致與上市藥品的質(zhì)量,從而保證藥品的平安和有 效.在新藥取得批準(zhǔn)文號后,其它研究資料的藥效,毒理,臨床研究資料均已完成歷史 使命,可存檔備用,但唯有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)伴隨產(chǎn)品“終身 .只要有藥品生產(chǎn),銷售使用,就 要用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)測和保證.因此,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定,不僅在研制新藥中,而且對老藥 再評價均具有相當(dāng)重要的地位.第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類一、法定標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過衛(wèi)生部與省、市、自治區(qū)衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)有國家標(biāo)準(zhǔn)包括藥典和部 頒標(biāo)準(zhǔn)與地方標(biāo)準(zhǔn).國家標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)是一些根本要求,是企業(yè)

2、應(yīng)到達(dá)的起 碼合格水平.鑒于目前中藥標(biāo)準(zhǔn)一般水平不高,所以應(yīng)熟悉到符合低標(biāo)準(zhǔn)的高合格率, 并不表示產(chǎn)品先進,故質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須逐步提升,特別是新藥的質(zhì)量必須具有國先進水平, 并真正已起到限制真?zhèn)?、?yōu)劣的作用.二、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)一般有兩種情況,一種為檢驗方法尚不夠成熟,但能到達(dá)某種程度的質(zhì)量限制；一 種為高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求,主要指多增加了檢測工程或提升了限度標(biāo)準(zhǔn),作為創(chuàng)優(yōu),企業(yè) 競爭,特別是對保護優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品本身,嚴(yán)防假冒等均為重要舉措.第二節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常具有如下特性：一、權(quán)威性藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、市、自治區(qū)藥品標(biāo)準(zhǔn),但國家均不排除生產(chǎn)廠可 以采用非藥典方法進行檢測.例如：六味地黃丸的含

3、量測定；藥典收載了薄層色譜光密 度法測定處方茱萸中熊果酸的含量,假設(shè)企業(yè)暫無薄層色譜掃描儀,那么可采用薄層色譜比 色法與其比照,測定結(jié)果一致或有一定相關(guān)且穩(wěn)定,在日常檢驗中即可采用比色法限制 產(chǎn)品質(zhì)量,但偶有產(chǎn)品含量處于合格邊緣,或需要仲裁時,只有各級法定標(biāo)準(zhǔn),特別是 國家藥典具有權(quán)威性.二、科學(xué)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對具體對象研究的結(jié)果,它有適用性的限制.在藥材中如天然朱砂的標(biāo)準(zhǔn)不適用于人工朱砂的標(biāo)準(zhǔn),前者硫化汞的含量不得少于 96%而后者要求99須上；又如牛黃,人工牛黃和培植牛黃中含膽酸,膽紅素的含量要求不同,但均有充分的科學(xué)根 據(jù).西洋參的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),進口西洋參與國引種西洋參質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不僅含量限度不同

4、,且測 定方法也不同.在未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)前,應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)各自的標(biāo)準(zhǔn)評價其質(zhì)量的合格與否.在不 同成藥中測定某一一樣藥味成分,不一定方法均能適用,其方法確實定與規(guī)格的制定均1 / 10應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù).三、進展性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對客觀事物熟悉的階段小結(jié),法定標(biāo)準(zhǔn)也難免有不夠全面之處.隨著生產(chǎn)技術(shù)水平提升和測定手段的改良,應(yīng)對藥品標(biāo)準(zhǔn)不斷進行修訂和完善.如血竭素質(zhì)量 評價,由于血竭主要成分血竭素極不穩(wěn)定；只是根據(jù)血竭素的理化性質(zhì)在270納米處有最大吸收,采用無水乙醇提取,其吸收度上下根本上與傳統(tǒng)經(jīng)驗對血竭的外觀鑒別質(zhì)量 優(yōu)劣相一致,制定了一定濃度的血竭無水乙醇溶液在270納米吸收度不得少于一定值的規(guī)格限度.由

5、于血竭素進口藥材,貨源不穩(wěn),特別是加工血竭牌號多,質(zhì)量差異大,假設(shè) 含摻雜物如色素等,難以用吸收度限度制定質(zhì)量,隨著對血竭素的合成成功,以其為對 照品,采用薄層色譜光密度法或高效液相色譜法測定血竭藥材與含有血竭的成藥,均獲 得滿意的效果.第三節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的前提標(biāo)準(zhǔn)的制訂需具備以下三個先決條件,即處方組成固定；原料飲片穩(wěn)定；制備 工藝穩(wěn)定.一、處方組成固定處方藥味與份量是制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù),直接影響評價指標(biāo)的選定和限度的制定. 因此在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之前必須要求毫無保存、確實無誤的處方才可開始進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 研究和實驗設(shè)計.二、原料穩(wěn)定藥材除藥用部位、產(chǎn)地、采收和加工涉與質(zhì)量優(yōu)劣外,特別要注意的是

6、藥材的真?zhèn)?與地區(qū)習(xí)慣用藥的鑒別與應(yīng)用.1 .對貴重藥材與常用緊缺藥材,要增強真?zhèn)蔚蔫b別,最好備有標(biāo)準(zhǔn)藥材對照品.如西紅花番紅花為貴重藥材,多系進口.目前國也引種成功,分生曬品和加工 品兩種規(guī)格,由于價格昂貴,往往有偽品出現(xiàn).如雞牛牌紅花,系印度西萌草茵染上膠 汁制成,有的用蓮須,黃花菜切絲染色；也有用化學(xué)紙漿做成絲狀,包層淀粉并染成紅 色；還有用西紅花雄蕊染色,或用國產(chǎn)菊科紅花冒充,均應(yīng)注意鑒別.熊膽也為貴重藥材之一,進口商品的質(zhì)量一般與國產(chǎn)品根本一致,目前多處研制引 流熊膽又稱熊膽粉成功,以檢出是否會有熊去氧膽酸為主要鑒別特征.商品中常有 豬、牛、養(yǎng)膽和其它膽汁混入熊膽.2 .地區(qū)習(xí)慣用藥

7、,采指藥材在局部地區(qū)有多年生產(chǎn)和使用習(xí)慣的藥材品種.但由于集市貿(mào)易購銷,治理工作未跟上,致使沒有使用習(xí)慣的藥材購入.這類品種在常用500種中藥中,大約占1/31/4的數(shù)量,應(yīng)引起重視.如山豆根,多數(shù)地區(qū)所用山豆根為豆 科植物越南槐的根與根莖,習(xí)稱廣豆根,但在東北,華北地區(qū)那么習(xí)用防科蝙蝠的根莖, 又稱北豆根.八十年代中,華北曾大量應(yīng)用感冒湯防治流感.由于廣豆根中苦參堿含量 遠(yuǎn)高于北豆根,按習(xí)用北豆根量投入廣豆根,從而引起一、二百人出現(xiàn)中毒病癥.2 / 10三、工藝穩(wěn)定新藥的研制在處方確定以后, 結(jié)合臨床服用要求, 確定劑型,進行工藝條件的研究, 優(yōu)選出最正確工藝條件,至少是適合中試生產(chǎn)規(guī)模,條

8、件具備后,才可進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實驗 設(shè)計.由于盡管處方一樣,而工藝不同,致使所含成分不同,直接影響鑒別、含量測定 等工程的建立和限度的規(guī)定.如復(fù)方柴胡注射液柴胡、獨活、細(xì)辛常見的工藝有二 種：一種即以藥粉加水、以水蒸氣蒸儲,鐳液直接藥用,其性狀為無色澄明,只含有揮 發(fā)性成分.一種以藥粉蒸儲后,鐳液備用；藥渣再加水煎煮,煎液再經(jīng)醇沉處理,去醇 后,加水溶解,水溶液與鐳液合并制成注射液,其性狀為淡棕色,不僅含有揮發(fā)性成分 而且含有柴胡皂莉等水溶性成分.以上二種工藝,成品所含成分不同,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別 工程確實定,與含量測定指標(biāo)成分與限度的規(guī)定可完全不同,是可以一目了然的.第四節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的容目前國外中藥或

9、天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的容,對藥材來說一般包括名稱,基源科、屬、 種拉丁學(xué)名,藥用部位,采收加工,性狀外形、質(zhì)地、嗅味 ,鑒別傳統(tǒng)經(jīng)驗、顯 微、理化,檢查雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分等,浸出物,含量測定揮發(fā)油、包括活性成分等,炮制、功能主治效用,用法用量,注意,貯芷等.在成藥和制劑中除上述工程外,還須規(guī)定處方,制法,檢查項中還包括重金屬、神 鹽并結(jié)合不同劑型在藥典附錄通那么中各項檢查,如重量差異,均勻度,崩解度,溶散時 限等項.一、名稱藥品的命名總的要求應(yīng)是明確,簡短,科學(xué),不容易混淆,誤解,夸大的名稱,屬 于國家標(biāo)準(zhǔn)藥典或部頒標(biāo)準(zhǔn)收載而改變劑型的品種,除劑型名應(yīng)更新外,原那么上應(yīng) 采用原標(biāo)準(zhǔn)名稱

10、.1.單味制劑含提取物一般原料藥材名與劑型名結(jié)合,如月見草油乳,穿心 蓮片,絞股藍(lán)皂黃片.2.復(fù)方制劑1方主要藥味縮寫加劑型,如參芍片、根苓連膠囊、銀黃口服液.2方中主要藥味縮寫加成效加劑型,如銀翹解毒沖劑、參附強心丸、桂龍咳喘寧 膠囊.3藥味數(shù)與主要藥名或成效加劑型,如十全大補口服液、六味地黃口服液.4成效加劑型,如婦炎康復(fù)片、心通合劑、胃乃安膠囊、腦鎮(zhèn)腦寧膠囊.5君藥前加復(fù)方,后加劑型,如復(fù)方天仙膠囊、復(fù)方丹參注射液.在傳統(tǒng)成藥中有采用方藥物劑量比例加劑型的命名的,如六一散；以服用劑量加劑 型命名的,如七厘散、九分散；采用象形比喻結(jié)合劑型的,如玉屏風(fēng)散；以藥味采收季 節(jié)加劑型命名的,如二至

11、丸,即女貞子冬至采收而旱蓮草夏至采收等.不宜采用的命名法有:3 / 10不以主藥一味命名,易與單味制劑混淆；不以人名,地名或代號命名,不用XX靈, XX寶；陷于俗套；還應(yīng)注意劑型名稱與實物相符,更不宜以中西不同理論成效混雜命 名等.二、處方1 .處方藥味假設(shè)屬國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載品種,名稱均應(yīng)與其一致,如淫羊覆不應(yīng)稱仙靈 牌,金銀花不應(yīng)稱雙花,黃茜不應(yīng)稱北茂等.國家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載藥材品種,可采用地方標(biāo)準(zhǔn)收載的名稱.地方藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱一樣,來源不同的應(yīng)另起名稱.2 .處方藥味排列順序,應(yīng)根據(jù)處方原那么,按君、臣、佐、使排列,或主藥、輔藥排 列.3 .處方中有需要炮制的藥味,應(yīng)加

12、括號說明,為密黃茂,應(yīng)為黃茂密制.4 .處方中藥味均用法定計量單位,重量以“g,容量以“ ml表示,處方量多根據(jù)劑型不同,如片劑折算成出 1000片的藥量,液體制劑如糖漿以出1000ml的藥量寫出.5 .處方原料均應(yīng)附標(biāo)準(zhǔn),藥材標(biāo)準(zhǔn)：包括其基源名稱與科、屬、種拉丁學(xué)名；確實 的主要產(chǎn)地；藥用部位等均應(yīng)反映原料的實際情況,并說明屬何級法定標(biāo)準(zhǔn)藥典、部 頒、地方標(biāo)準(zhǔn)收載者.如成藥中收載的檢驗工程歸屬于某味藥,而該藥品種雖收載于法定標(biāo)準(zhǔn)中,但未列 入該檢驗工程的,應(yīng)補充有關(guān)工程.如處方中有黃茂,成藥標(biāo)準(zhǔn)中收載黃甚甲黃的含量 測定；而藥典雖收載了黃甚藥材標(biāo)準(zhǔn),但未規(guī)定含量測定工程,那么應(yīng)在原料黃甚 藥

13、材標(biāo)準(zhǔn)中建立黃甚甲其含量測定工程,并制定規(guī)格限度,目的為保證成藥質(zhì)量,以防盲目投 料.有些成藥確因處方藥味多,干擾大,或擬測定藥味含量極少,而不屬于實驗設(shè)計不 合理,或操作技術(shù)問題所致,含量測定確實困難或成藥未收載含量測定項,有的僅收載 了浸出物含量,可以暫對原料藥材主藥之一規(guī)定含量測定工程,間接限制成品質(zhì)量.原料為粗提取物,有效部位或化學(xué)單體,均應(yīng)制定相應(yīng)的原料標(biāo)準(zhǔn).如屬各級標(biāo)準(zhǔn) 收載者,應(yīng)說明其主要質(zhì)量指標(biāo).如原料為地方標(biāo)準(zhǔn),那么應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)全文復(fù)印件, 如原料在各級法定標(biāo)準(zhǔn)中均未收載, 除應(yīng)按?新藥審批方法?有關(guān)規(guī)定提供申報資料外,應(yīng)參照藥材申報資料要求制定質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn).6 .如處方原料為藥

14、材,而制劑由粗提取物浸膏等制成,那么浸膏制法與要求作為 半成品規(guī)定,記述于制備工藝中,不作為原料要求附標(biāo)準(zhǔn).三、制法在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制法項下可根據(jù)制備工藝寫出簡明的工藝全過程.四、性狀一種制劑的性狀往往與投料的原料質(zhì)量與工藝有關(guān),原料質(zhì)量保證,工藝恒定那么制4 / 10成品的性狀應(yīng)該是根本一致的,故質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定制劑的性狀,能初步反映其質(zhì)量狀況.制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、氣味等.片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色與氣味,硬膠囊劑應(yīng)寫明除去膠囊后容物的性狀.制劑色澤如 以二種色調(diào)組合的,描寫時以后者為主,如棕紅色,以紅色為主,書寫時顏色、形態(tài)后 用分號；.小量研制品與中試或

15、大量生產(chǎn)的成品,其色澤等可能不完全一致,故制定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)根據(jù)中試或大量生產(chǎn)的產(chǎn)品為依據(jù),并至少觀察35批樣品.有的中藥制劑在貯藏期間顏色會變深,因此可根據(jù)實際觀察情況規(guī)定幅度.五、鑒別根據(jù)中醫(yī)理論,依處方原那么首選君藥與臣藥進行鑒別,貴重藥,毒劇藥也須鑒別, 選擇鑒別藥味也應(yīng)結(jié)合藥物本身的根底研究工作情況,如其成分不清楚,或通過實驗摸 索,干擾成分難以排除,那么也可鑒別其它藥味,但應(yīng)在起草說明中寫明理由.鑒別方法一般包括顯微鑒別,一般理化鑒別與色譜鑒別1 .顯微鑒別中藥成方制劑中含有藥材粉末組分的,可根據(jù)處方中所含藥材粉末的組織細(xì)胞與其 含物特征進行中成藥的顯微鑒別.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中顯微鑒別容

16、應(yīng)按藥典的格式和術(shù)語描述, 每味藥的顯微特征用句號分開.中成藥顯微鑒定時,一般需要根據(jù)處方配比,抓住主要藥味的鑒別特征,并對各組 成藥材逐一分析比擬,排除某些類似細(xì)胞組織和含物的干擾,選取各藥材在該中成藥中 具專屬性的顯微特征作為鑒別依據(jù).如左金丸由黃連、吳茱萸兩味組成.因它們均含有 石細(xì)胞,故不作為某一味藥的顯微特征,而分別采用纖維束和非腺毛、腺毛作為黃連和 吳茱萸的顯微特征.某一粉末藥材的某些主要特征在成方制劑中有干擾時,可以選擇次 要特征.所收載的顯微特征必須明顯、易觀察.經(jīng)制作5片子均能察見該顯微特征.多來源的藥材要考慮多來源共有的顯微特征.如黃連有黃連、三角葉黃連或云連三 個來源,而

17、前二種均含有石細(xì)胞,云連沒有石細(xì)胞,故不能將石細(xì)胞作為黃連的顯微特 征.2 . 一般理化鑒別應(yīng)首先選擇處方中的主要藥味,即“君藥和“臣藥中有效成分,如有效成分尚 不明確的也可鑒別其特征成分,但選擇特性成分應(yīng)經(jīng)多方面的比擬試驗加以確定.如已 有文獻(xiàn)報道,該藥材含有的有效成分者,應(yīng)首選的有效成分的鑒別試驗,如確 不能檢出時方可選擇其他未知的“特征成分為鑒別工程,根本要求和根本情況可參見 中藥材的有關(guān)局部.貴重藥、劇毒藥也應(yīng)建立鑒別工程.復(fù)方制劑所含成分更為復(fù)雜,相互干擾也更為嚴(yán)重.作為共性特征的理化鑒別,如 呈色反響、沉淀反響、熒光反響、泡沫試驗等對復(fù)方制劑中的某個藥材的鑒別專屬性更5 / 10

18、差,在選用時尤需謹(jǐn)慎.至少供試液應(yīng)經(jīng)預(yù)處理,并需進行陰性對照,確證沒有干擾, 而且確有鑒別意義時方可采用.3 .色譜鑒別色譜鑒別在復(fù)方制劑中最常應(yīng)用的是薄層鑒別.由于復(fù)方制劑成分比單一的藥材或 單味中藥制劑復(fù)雜,也應(yīng)注意鑒別的專屬性,特別是“特征成分采用通用顯色劑得到 的色斑或是一般的熒光斑點, 或在紫外光254納米燈觀察硅膠 GF254薄層板在熒光背景下 的暗色吸收斑點時,必須有足夠的試驗結(jié)果確證具有良好的重現(xiàn)性和專屬性.對實驗的 設(shè)計、操作和結(jié)果的判斷等都應(yīng)嚴(yán)格.目前,最多應(yīng)用的還是以手工鋪制薄層板或預(yù)制板為主的常規(guī)薄層色譜,而且用的最多是硅膠G板或另加竣甲基纖維素鈉作粘合劑,黃酮類和酚類

19、化合物也可選用聚酰胺板,氨基酸類也可用纖維素板,有條件的應(yīng)逐步使 用質(zhì)量可靠的預(yù)制板.不管用何種類型的薄層板,均要求薄層板的質(zhì)量保證.點樣、展 開、顯色等均需符合規(guī)化要求.薄層色譜鑒別試驗必需注意目的性、針對性、重現(xiàn)性和準(zhǔn)確性.供試液的制備不僅要考慮多種藥味所含成分的相互干擾和影響,還要考慮到不同工藝和不同劑型各自特點,譬如一個制劑中含人參同時又含黃茂,在設(shè)計人參皂黃薄層色譜鑒別時就應(yīng)考慮到黃茂 皂莉?qū)λ挠绊?不管在供試液制備還是展開劑的選擇都要考慮周到.有些藥味所含的 益類成分種類既多,極性又大,經(jīng)多種條件很難展開別離時,也可考慮用水解后鑒別其 元的方法.如在多味藥材組成的復(fù)方制劑中含人參

20、皂莉的藥材不少,有的品種由于眾多 成分的嚴(yán)重干擾,鑒別人參皂其確有困難時,可采用水解后鑒別人參二醇或人參三醇的 方法,但這只能說明在該品種中含有人參皂黃類的成分,不能說明其含何種人參皂莉, 所以一般不應(yīng)作為首選的方法.不同劑型所加添加劑也互不一樣,供試液的制備就不能 用同一種方法,如口服液或糖漿劑既是液體制劑,又含有較大量的糖,供試液的制備就不應(yīng)完全照搬不加糖的固體劑型如片劑,這時萃取方法固然不同,而且除糖也就成為供試液制備要考慮的主要問題.供試液的制備可采用傳統(tǒng)的液液萃取的方法,也可采用 固液萃取的方法,而且后者的優(yōu)點更多,也更方便.固液萃取所用的介質(zhì)常見的有硅烷 基化C-18小柱、硅膠小柱

21、、氧化鋁小柱、大孔樹脂柱、離子交換樹脂柱、硅藻土小 柱等,可以有選擇的使用.試驗設(shè)計應(yīng)有對照品與對照藥材,并需作陰性對照即除去欲鑒別的藥味的 “陰性對照液.實驗條件應(yīng)有二個以上不同選擇性的展開劑,如均能證實供試品中的欲鑒別成分與對照品的層析行為一致,再從中選取較好的條件列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的正文中.如用對照 藥材,要求供試品的色譜與對照品的色譜完全一致,因此應(yīng)反復(fù)試驗,仔細(xì)比擬,以便 作出準(zhǔn)確的判斷.氣相色譜適宜于制劑中含有揮發(fā)性成分的藥材鑒別,如冰片、薄荷、麝香麝香酮、丹皮丹皮酚,以與以揮發(fā)油為主的藥油類制劑.有的是結(jié)合含量測定工程進行.如樣 品中含有多種揮發(fā)油,需注意色譜的別離度能將各主要組分分開

22、,以免作出模糊的或錯6 / 10 誤的判斷.設(shè)計試驗時,應(yīng)注意制劑的生產(chǎn)工藝,如有的藥材雖然含有揮發(fā)油,但是如 果采用的水煮工藝,那么揮發(fā)油根本上提取不出來,這就不宜再對成品中該藥材的揮發(fā)油 進行鑒別.如以出峰的相對保存時間作為鑒別特征時,必須提供氣相色譜中該峰的特征 參數(shù),確證無誤,方可成立.高效液相色譜很少直接用于中藥制劑的鑒別,如果含量測定采用了高效液相色譜法,那么可在含量測定工程的進行中考察可否間接地用于定性鑒別.尤其在用化學(xué)鑒別手段均 無效時,可以考慮采用.設(shè)計試驗時也同樣要注意色譜條件的優(yōu)化和方法學(xué)驗證.六、檢查中藥制劑檢查項照現(xiàn)行版藥典附錄各有關(guān)通那么如丸劑、散劑、片劑等項下規(guī)定

23、 的檢查工程進行檢查,要列出具體數(shù)據(jù)或結(jié)果.如通那么中某些檢查要求不同的,要說明 理由與列出具體數(shù)據(jù)；有些品種如還有通那么規(guī)定以外的檢查工程時,要說明理由、方法 與數(shù)據(jù),通那么以外的劑型要另行制訂要求.中藥制劑所用藥材均應(yīng)是經(jīng)檢驗符合規(guī)定的藥材,故一般制成制劑后不再作總灰分 等檢查.但對新藥,根據(jù)國外要求需作重金屬、神鹽等有害物質(zhì)的考察,要提供檢測的 積累數(shù)據(jù),必要時,將重金屬、神鹽列入正文檢查工程中.重金屬、神鹽檢查工程說明 可見藥材申報資料5,檢查與有關(guān)工程說明中有關(guān)重金屬、神鹽局部.此外,服酒劑、酊劑是否含有甲醇,可用氣相色譜法進行檢測,提供檢測的積累數(shù) 據(jù),必要時列入正文檢測工程之中.

24、中藥制劑的某些品種,除按現(xiàn)行版藥典附錄劑型通那么規(guī)定有關(guān)工程檢查外,有的尚 需另制訂檢查工程, 以保證質(zhì)量.如有的外用藥含醋酸, 在此成分揮發(fā)后影響藥品質(zhì)量, 應(yīng)將醋酸作為檢查工程列入正文之中.中藥制劑凡規(guī)定有限度指標(biāo)的品種指重金屬、神鹽或甲醇等要有足夠的數(shù)據(jù),至申報生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時,必須至少積累10批樣品數(shù)據(jù),將限度指標(biāo)列入正文之中. 凡未列入正文中的檢查工程研究,也應(yīng)提供方法與檢測的積累數(shù)據(jù),列入起草說明之中.七、浸出物中藥制劑亦可測定浸出物以限制質(zhì)量.必須指出,在確實無法建立含量測定時,可 暫按浸出物測定作為質(zhì)量限制工程,但必須具有針對性和限制質(zhì)量的意義,如含量測定 項所測含量值甚微時,

25、應(yīng)同時建立浸出物工程.含糖類等輔料比擬多的中藥制劑,如選擇水、乙醇、甲醇為溶劑建立浸出物測定意 義不大,難以反映在質(zhì)量,應(yīng)選溶劑時,還要考慮中藥制劑中輔料對溶劑的影響.如處 方中含揮發(fā)性成分, 可以用乙醍作溶劑, 測定揮發(fā)性醍浸出物, 例如中國藥典1990年版 一部中九味羌活丸； 含揮發(fā)性成分較多, 可作為含量測定項, 例如中國藥典1990年版一 部中流浸膏含量測定.如處方中藥味含皂其成分較多,可先用乙醛去脂后,用正丁醇作 溶劑測定正丁醇浸出物.中藥制劑浸出物制訂原那么與要求,見中藥材中浸出物局部.7 / 10八、含量測定含量測定的意義除與中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所述一樣外,并作如下補充：中藥含多種成

26、分,制劑多為復(fù)方,按君、臣、佐、使配伍,為中藥特色之一,故應(yīng) 擇其重點建立含量測定工程.1 .工程選定原那么 新藥制劑一至五類均應(yīng)研究建立含量測定工程. 制劑應(yīng)首先擇其君藥與所含貴重藥建立含量測定項,如含毒性藥,更應(yīng)研究建立含量測定項.量微者也要規(guī)定限度試驗,列入檢查工程中.對前述有關(guān)藥味根底研究薄弱或在測定中干擾成分多,也可依次選定臣藥等其他藥味進行含量測定.有效成分清楚的可針對性定量；有效成分不清楚也可選擇其他成分作為指標(biāo)性成 分進行定量；大類成分清楚的,可對總成分如黃酮、總生物堿、總皂莉進行測定；如成 藥中含有的藥味一般兩味具有一樣成分或同系物也可測定其總成分,但同時須分別 測定其藥材原

27、料所含該成分含量,并規(guī)定限度.在確定無法建立含量測定時,可暫將浸 出物測定作為質(zhì)控工程,但必須具有針對和限制質(zhì)量的意義.有些制劑因處方藥味多, 干擾大,或含量極少,而非實驗設(shè)計不合理或操作問題所致,含量測定困難,未收載此 項者,可以暫時只對原料藥材主藥之一規(guī)定含量測定工程,間接限制成藥的質(zhì)量, 并繼續(xù)進行成品的含量測定方法研究.中西醫(yī)結(jié)合制劑中的西藥組分那么必須另做含量測定.2 .含量測定方法同藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項下,但應(yīng)注意專屬性與可控性.計算分光光度法,由于干擾組分 不穩(wěn)定,一般不列入法定方法,可作控方法應(yīng)用.3 .含量測定方法的考察含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有關(guān)文獻(xiàn),也可自行研究后建立,

28、但均應(yīng)作方 法學(xué)考察試驗.一般考察工程如下：提取條件的選定.別離、純化,以說明干擾物質(zhì)的排除情況,特別是采用色譜分析方法更應(yīng)注意此 點,以提升分析準(zhǔn)確性并可保護色譜柱.測定條件的選擇,如分光光度法包括比色法、色譜法最大吸收波長的選擇、液相色譜法中固定相、流動相、標(biāo)物的選擇,薄層色譜掃描法色譜與掃描條件的選擇等.線性關(guān)系的考察,分光光度法包括比色法須制備標(biāo)準(zhǔn)曲線,用以確定取樣量 并計算含量,但色譜法一般均采用對照品比擬法、外標(biāo)或標(biāo)法測定,但也必須進行線性 考察,目的：A.樣品濃度與峰面積或峰高是否呈線性關(guān)系；B.線性圍,即適用的樣品點樣或進樣量確實定；C.直線是否通過原點,以確定是以1種濃度或2

29、種濃度對照品即8 / 10一點法或二點法測定計算.標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)即丫值要求0.999以上,薄層色譜方法可在0.995以上,應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)曲線圖、回歸方程,并說明線性圍.測定方法的穩(wěn)定性試驗：用紫外分光光度法、比色法或薄層掃描法等測定時,應(yīng) 對被測液或薄層掃描色斑的吸收值穩(wěn)定性進行考察,以確定適當(dāng)?shù)臏y定時間.精密度試驗：如氣相、液相色譜法對同一供試液屢次進樣測定,薄層色譜掃描法 同一薄層板與異板多個同量斑點掃描測定,可考察其精密度,對同一薄層斑點連續(xù)進行 屢次測定,那么可考察儀器的精密度.重復(fù)性試驗：按擬定的含量測定方法,對同一批樣品進行屢次測定平行試驗至 少5次以上,即n>5計算相對標(biāo)準(zhǔn)偏

30、差RSD, 一般要求應(yīng)根據(jù)樣品含量上下和含量 測定方法的繁簡；如含量很低一般不大于5%含量較高的,那么應(yīng)從嚴(yán)要求.回收率測定：含量測定方法的建立,多以回收率估計分析的誤差和操作過程的損 失,以評價方法的可靠性,回收率試驗要求與藥材申報資料含量測定方法考察一樣.加樣回收試驗,即于被測成分含量的成藥中再精密參加一定量的被測成分純品, 依法測定.測定值應(yīng)在線性圍,用實測值與原樣品含被測成分量之差,除以參加純品量,計算回收率.公式：C A一、100% 回收率%BA:樣品所含被測成分量B:參加純品量C:實測值回收率試驗至少需進行 5次試驗n=5,或三組平行試驗n=6,參加欲測樣品或 成分量一樣或不同,后

31、者那么可進一步驗證測定方法取樣量多少更為適合.為了反吩次回收率的實驗波動情況,建議除寫出各次試驗的實測數(shù)據(jù),并計算實 測值的均數(shù)X ,標(biāo)準(zhǔn)差S與相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD.相對標(biāo)準(zhǔn)偏差較小的實驗波動較小,重復(fù)性較好.計算方法如下：n為每次實測數(shù)據(jù)的個 數(shù),x為n次實測數(shù)據(jù)的總和,為 n次實測數(shù)據(jù)之平方值的總和. 回收率一般要求 95105%有些方法操作步驟繁復(fù),可要求在90110%值得提出的是,在一些回收率試驗中,常見到所謂的加樣回收測定,不是在樣品制備開始時即參加純品,而是加到制備好的供試液中,這樣并不能說明被測成分在提取、 純化等步驟中是否損失.還有在薄層掃描測定時,將供試品溶液,對照品溶液分別點于 薄層板上,同時將供試品與對照品溶液再疊點于薄層板的同一原點上,測定計算,這只 能反映板上回收率,而不是全部含量測定方法的回收率,實驗設(shè)計不符合要求.樣品測定,以說明所建的方法的應(yīng)用情況,至少測三批樣品.4 .含量限幅度的測定