慢性心力衰竭中藥新藥臨床前有效性研究及評(píng)價(jià)

1、發(fā)布日期 20071129 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 慢性心力衰竭中藥新藥臨床前有效性研究及評(píng)價(jià) 作者 寧可永 韓玲 王停 部門 正文內(nèi)容 審評(píng)一部 寧可永 韓玲 王停 近年來，慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）的發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)，由此產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用和社會(huì)負(fù)擔(dān)也迅速增加，2005年美國直接或間接用于治療CHF的費(fèi)用高達(dá)279億美元1。中國心血管健康中心合作研究2的結(jié)果顯示，我國現(xiàn)有CHF患者400萬，發(fā)病率為0.9%，其中男性0.7%，女性1.0%。Framingham研究顯示3，CHF 5年存活率，男性為25%，女性為38

2、%，重癥患者一般存活不到1年。一、CHF的病因病理（病機(jī)） 導(dǎo)致CHF的常見原因?yàn)楣谛牟?、高血壓性心臟病、糖尿病和各種心肌病等。有資料表明，冠心病引起的CHF占50%左右，冠心病、高血壓性心臟病單獨(dú)或聯(lián)合引起的約占87%。 心力衰竭的發(fā)病機(jī)制主要包括神經(jīng)-內(nèi)分泌細(xì)胞因子的激活（交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、血管加壓素、肽類信號(hào)系統(tǒng)、炎性細(xì)胞因子激活等）、心肌重塑和心室重塑等4。近年來尤其重視心室重塑在CHF發(fā)生發(fā)展過程中所扮演角色的重要性。 中醫(yī)傳統(tǒng)文獻(xiàn)中無“心衰”之名，根據(jù)其臨床特征，涉及中醫(yī)“喘證”、“水腫”、“心悸”、“怔忡”、“痰飲”、“心痹”等范疇。大多數(shù)研究認(rèn)

3、為，本病屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，以心之氣陽虛衰為本，血脈瘀滯、水飲內(nèi)停、痰濁不化為標(biāo)5。二、CHF的治療 根據(jù)近年來國際上不少大規(guī)模、雙盲、對(duì)照多中心實(shí)驗(yàn)結(jié)果，CHF的治療理念有了很大更新，已從改善血液動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)，進(jìn)展到生物學(xué)調(diào)整的觀點(diǎn)。傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管的常規(guī)治療理念正在逐步淡化，從短期的藥理學(xué)措施改善癥狀，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期的、修復(fù)性的策略6。 目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段主要包括一般治療（戒煙、戒酒、減肥、積極控制其它疾病、保持液體平衡、適度運(yùn)動(dòng)等）、藥物治療、非藥物治療（心臟同步化治療、植入性心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、心臟干細(xì)胞移植和外科手術(shù)治療）、基因治療等。治療CHF的傳統(tǒng)藥物主要包括利尿劑、

4、ACEI類、血管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心劑、心肌營養(yǎng)劑、鈣通道阻滯劑等，目前藥物治療CHF的新觀點(diǎn)主要包括采用受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮拮抗劑(ALD)、胺碘酮、抗血小板及抗凝藥物治療、神經(jīng)激素阻斷劑、抗細(xì)胞因子、腎上腺髓質(zhì)素、他汀類藥物等7。 外科治療CHF方面也取得了一定進(jìn)展，其中突出的是心臟移植術(shù)和心肌成形術(shù)。中醫(yī)臨床治療方面近年來也積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。雖然慢性心力衰竭的臨床辨證分型治法不一，但總不離心衰本虛標(biāo)實(shí)的病因病機(jī)，基本治法也多從益氣、溫陽、活血、利水入手。其中益氣溫陽、活血利水藥物使用較多，并且取得了較理想的療效8-9。三、常用CHF動(dòng)物模型及評(píng)價(jià) 目前一般根據(jù)人發(fā)生

5、CHF的病理機(jī)制（即壓力超負(fù)荷、容量超負(fù)荷、心肌收縮力下降等）制作CHF的動(dòng)物模型。急性及慢性心力衰竭動(dòng)物模型的制作方法大致相同，但模型用于實(shí)驗(yàn)的時(shí)間不同，分別在術(shù)后早期及術(shù)后晚期。 許多動(dòng)物都可用于制作CHF模型，如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、貓、犬、羊等。其中，大鼠、兔和犬是常用的動(dòng)物。通常根據(jù)人發(fā)生CHF的病理機(jī)制即壓力超負(fù)荷、容量超負(fù)荷、心肌收縮力下降等制作CHF的動(dòng)物模型。常用動(dòng)物模型如下： 1壓力超負(fù)荷模型：如可通過縮窄主動(dòng)脈10或肺動(dòng)脈11、血管栓塞劑法造模。另外，慢性缺氧也可通過導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓引起右心壓力超負(fù)荷。 2容量超負(fù)荷模型：可通過腹主動(dòng)脈-下腔靜脈側(cè)側(cè)吻合術(shù)12、胸主動(dòng)脈-上

6、腔靜脈吻合術(shù)造模。也有人通過破壞房室瓣腱索或主動(dòng)脈瓣、切除房間隔等方法造成血液返流或分流，前負(fù)荷加重，形成CHF的動(dòng)物模型。 3減弱心肌收縮力模型：包括結(jié)扎或栓塞左冠狀動(dòng)脈致心肌缺血或梗塞法13、快速心室起搏法（使血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生嚴(yán)重紊亂）14 、藥物法（使用具損害心肌或負(fù)性肌力作用的藥物如阿霉素、戊巴比妥鈉等，造成心肌收縮力下降）等15-16。 4中醫(yī)病證結(jié)合動(dòng)物模型的探索：冼紹祥17分別應(yīng)用結(jié)扎冠狀動(dòng)脈和羥基脲灌胃的方法建立了腎陽虛心力衰竭病證結(jié)合大鼠模型，并分別對(duì)模型的心力衰竭、腎陽虛證、病證結(jié)合方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。榮仔萍18采用皮下注射鹽酸異丙腎上腺素并灌胃甲狀腺素的方法制備熱盛陰虛心力衰竭模

7、型，并采用清營湯進(jìn)行治療。 上述動(dòng)物模型中，壓力超負(fù)荷模型適合研究壓力負(fù)荷過度時(shí)心肌肥大的發(fā)生，以及在向衰竭心肌轉(zhuǎn)變過程中的形態(tài)、代謝改變，但腹主動(dòng)脈縮窄模型需時(shí)較長，有時(shí)不易產(chǎn)生心力衰竭。主動(dòng)脈-腔靜脈瘺模型應(yīng)用很多，大小動(dòng)物都可選用，臨床的擬似性較好，模型可靠。它較多用于CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制的改變、水電解質(zhì)紊亂和腎功能異常等。利用使動(dòng)物心肌收縮力下降的機(jī)制制作的CHF模型是應(yīng)用最多的模型，具有動(dòng)物選擇性廣、臨床擬似性好、程度容易控制的優(yōu)點(diǎn)?？焖傩氖移鸩滦乃ツＰ偷闹谱髦校瑒?dòng)物保持清醒狀態(tài)，成功率高。但在開胸結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的動(dòng)物模型中，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的室性心律失常致動(dòng)物死亡。阿霉素性心肌病心

8、衰模型則適合研究衰竭心臟心肌超微結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)內(nèi)分泌異常及血流動(dòng)力學(xué)變化19。盡管目前公認(rèn)的較成熟的CHF中醫(yī)病證結(jié)合動(dòng)物模型較少，但其對(duì)于突出中醫(yī)藥作用特點(diǎn)有著很積極的意義，應(yīng)該鼓勵(lì)多進(jìn)行相關(guān)研究。四、藥效學(xué)常用觀測(cè)指標(biāo) 1心室重塑方面指標(biāo)：臟器指數(shù)（心、左心室、肺）；心肌病理形態(tài)改變（如心臟形態(tài)學(xué)、心肌間質(zhì)纖維化程度、左心腔面積、單位面積內(nèi)心肌細(xì)胞核數(shù)、心肌細(xì)胞調(diào)亡等）。 2心臟功能方面指標(biāo)：血流動(dòng)力學(xué)及左室功能的變化、心肌相關(guān)受體水平檢測(cè)（如心肌受體密度、1受體mRNA表達(dá)水平的測(cè)定）、肺組織水通道蛋白（AQP，參與肺組織水平衡）受體測(cè)定。 3神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)：血液生化指標(biāo)（如血漿心鈉素、

9、一氧化氮NO、內(nèi)皮素ET、IL-6、TNF-），心臟局部組織存在的RAS的活性肽產(chǎn)物Ang、Ang、ALD等。五、目前新藥評(píng)價(jià)存在的問題及研發(fā)建議 從很多文獻(xiàn)報(bào)道和申報(bào)新藥的品種來看，中藥對(duì)慢性心力衰竭有著肯定的療效。但由于所用動(dòng)物疾病模型多是對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)識(shí)的某個(gè)疾病病理環(huán)節(jié)的模擬，并且中西醫(yī)兩個(gè)不同的理論系統(tǒng)、兩種思維模式的差異也影響實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性和對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析。此外，實(shí)驗(yàn)樣本量小、與中醫(yī)辨證論治的特質(zhì)相關(guān)性差、可重復(fù)性差、藥物作用特點(diǎn)不突出等是目前研究中存在的突出問題。 結(jié)合在相關(guān)新藥品種的技術(shù)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的主要問題，建議在中藥新藥研發(fā)過程中重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容： 1由于動(dòng)物模型的局限性

10、，中藥新藥研發(fā)過程中的立題依據(jù)應(yīng)更重視中醫(yī)理論的支持和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)的支持，以盡可能規(guī)避開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 2進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，一定要重視對(duì)處方及藥物作用特點(diǎn)的分析，有針對(duì)性地選擇動(dòng)物模型和觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行有效性探索和觀察，并應(yīng)關(guān)注突出不同于其他藥物的作用特點(diǎn)方面，如短期改善癥狀或逆轉(zhuǎn)心室重塑等，應(yīng)避免研究的盲目性。 3在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，為增加實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)對(duì)藥物反應(yīng)的敏感性，并降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體差異對(duì)結(jié)果的影響，建議盡可能采用每只動(dòng)物的各項(xiàng)指標(biāo)自身前后變化（百分率）進(jìn)行比較。另外，心肌病理形態(tài)指標(biāo)對(duì)于判斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果有重要意義，因此建議盡可能制定合理的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病理結(jié)果進(jìn)行定量或半定量分析。 4為降低實(shí)驗(yàn)過

11、程中主觀因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，建議在實(shí)驗(yàn)操作、分組、給藥、指標(biāo)測(cè)定和數(shù)據(jù)分析時(shí)，盡可能采用盲法設(shè)計(jì)。 5由于貓的遺傳背景不清且個(gè)體差異較大，試驗(yàn)結(jié)果難以分析，建議盡可能不采用貓進(jìn)行藥效學(xué)研究，否則應(yīng)注意采用足夠的樣本數(shù)。 6為了突出中藥新藥的特點(diǎn)，并方便臨床辨證用藥，鼓勵(lì)對(duì)中醫(yī)病證動(dòng)物模型進(jìn)行探索性研究。參考文獻(xiàn)：1.陳國偉. 藥物治療慢性心力衰竭的若干進(jìn)展. 新醫(yī)學(xué), 2006, 37(11): 7047082.王知軍, 張立功. 充血性心力衰竭的現(xiàn)代研究新進(jìn)展. 中國心血管病研究雜志, 2006, 4(9): 7087103.紀(jì)寶華. 心力衰竭治療的進(jìn)展. 中華內(nèi)科雜志, 2000, 39

12、(1): 66684.鮮佳. 慢性心力衰竭的研究現(xiàn)狀. 成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)位論文. 2004年5.何懷陽. 心衰中醫(yī)病機(jī)探討. 遼寧中醫(yī)雜志. 2007, 34(4): 413-4156.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 慢性收縮性心力衰竭治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會(huì), 2005年7.王俊利. 老年心力衰竭目前認(rèn)識(shí)與治療進(jìn)展. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2007; 4(1)： 86-888.陳建忠, 柴艷萍, 梁亮. 丹參酮A注射液治療慢性心力衰竭對(duì)心輸出量的影響. 實(shí)用診斷與治療雜志. 2007, 21(2): 1349.李奎生. 論活血化瘀法對(duì)心力衰竭的特效作用. 醫(yī)藥世界. 2007, 1：59-6010.包

13、偉珂, 柏樹令, 王軍, 等. 升主動(dòng)脈縮窄鼠模型制作及臨床意義. 中國臨床解剖學(xué)雜志. 1999, 17(1): 66-6711.Miller DL, Roberts AM. Pulmonary artery occlusion and reperfusion causes microvascular constriction in the rabbit lung. Ann Thorac Sung, 1999, 67(2): 323-32812.都健, 劉國良. 血管加壓素在高心排心衰大鼠模型中的作用. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 1999, 28(5): 347-35013.孫琳, 張彥周, 邢曉雯, 等. 低劑量睪酮對(duì)慢性心力衰竭雄性大鼠血清腫瘤壞死因子-含量的影響. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2007, 42(1): 111-11314.周淑嫻, 張旭明, 伍衛(wèi), 等. 胺碘酮對(duì)正常犬與心力衰竭犬心室電生理效應(yīng)的比較. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 1999, 20(1): 45-4915.劉建勛, 馬曉斌, 王楊慧. 芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)實(shí)驗(yàn)性心力衰竭犬心臟功能的影響. 疑難病雜志. 2007, 6(3): 141-14316.盧顯第, 劉治金