藥物安全性評(píng)價(jià)

1、最新資料歡迎閱讀藥物安全性評(píng)價(jià)word一、藥物安全性評(píng)價(jià)概述藥品：指用于預(yù)防、治療、診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。（中華人民共和國藥品管理法）（1） 新藥研發(fā)程序1、探索和篩選：應(yīng)用常規(guī)的藥理學(xué)方法檢測化合物的藥理學(xué)活性，超過活性標(biāo)準(zhǔn)即可認(rèn)為有活性；通過早期毒性篩選盡量排除可能有問題的化合物，從而增加測試化合物的數(shù)量，減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的用量和擴(kuò)大給藥劑量的范圍。2、非臨床研究：實(shí)施符合GLP標(biāo)準(zhǔn)的毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)、生物利用度評(píng)價(jià)及藥代毒

2、代動(dòng)力學(xué)研究。3、臨床研究：I期：證明人類對(duì)該藥物的耐受性并確定其在人體體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。II期：確定藥物的量效關(guān)系。Ill期：臨床藥效學(xué)試驗(yàn)（全面、多中心、大量患者參與）I期、1【期、III期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合GCP標(biāo)準(zhǔn)。4、申請新藥注冊：藥品管理法、藥品注冊管理辦法5、新藥上市：進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，并進(jìn)行符合GCP標(biāo)準(zhǔn)的IV期臨床試驗(yàn)（2） 安評(píng)的起源最早提由藥物安全性評(píng)價(jià)是緣于20世紀(jì)全世界由現(xiàn)了許多嚴(yán)重的藥物中毒事件。1、磺胺融劑事件（30年代，美國）a、1937年，美國一家公司的主任藥師瓦特金斯（HaroldWotkins）為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制口服液體

3、制劑，稱為磺.胺馳劑。b、未做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在美國田納西州的馬森吉爾藥廠投產(chǎn)后，全部進(jìn)入市場，用于治療感染性疾病。c、到這一年的9?10月間，美國南方一些地方開始發(fā)現(xiàn)患腎功能衰竭的病人大量增加，共發(fā)現(xiàn)358名病人，死亡107人（其中大多數(shù)為兒童），成為上世紀(jì)影響最大的藥害事件之一。2、有機(jī)錫中毒事件（50年代，法國）a、烷基錫化合物可引起多起中毒。b、1954年在法國用于治療皮膚化膿很有效的Stallion藥物，這種藥物中含有作為不純物的10%三乙基錫碘化合物，有1000人服用這種藥物，有約100人死亡。C、其中毒事件的原因物質(zhì)就是三乙基錫。3、 “沙利度胺”反應(yīng)停事件（60年代，德國）a、195

4、7年10月，反應(yīng)停正式投放市場，作為一種“沒有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”，成為“孕婦的理想選擇”。b、1960年，有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)新生兒畸形的發(fā)生率與沙利度胺的銷售量呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，之后的毒理學(xué)研究顯示，沙利度胺對(duì)靈長類動(dòng)物有很強(qiáng)的致畸性。c、1961年11月，撤回聯(lián)邦德國市場上所有反應(yīng)停，不久其他國家也停止了反應(yīng)停的銷售，期間由于沙利度胺有萬余名畸形胎兒由生。4、氯碘喳嘛事件（70年代，日本）a、氯碘喳麻是一種有機(jī)碘化合物，作為治療阿米巴痢疾及預(yù)防旅行者腹瀉的常備藥，并認(rèn)為本品極少被腸道吸收和毒性最小。b、日本于20世紀(jì)50年代后期由現(xiàn)一些“亞急性脊髓視神經(jīng)病”患者，其癥狀表現(xiàn)為腹痛腹瀉，繼有

5、雙足麻木、刺痛、寒冷、無力，進(jìn)而發(fā)展為癱瘓（約占5%）oc、1969年發(fā)展到頂峰，一個(gè)月竟有300例新病人發(fā)生。d、日本禁用此藥后，"亞急性譽(yù)髓視神經(jīng)病"發(fā)生率急劇降低。5、我國也發(fā)現(xiàn)了許多藥物中毒事件：野金針菇致白內(nèi)障；雙黃連注射液致死；清開靈注射液過敏；強(qiáng)痛定和二氫挨托啡的藥物依賴；“龍膽瀉肝丸”事件；和西藥一樣，中藥的毒性也不可低估，同樣引起了中藥研發(fā)、生產(chǎn)和使用者的再度憂慮。因此，藥品的安全性問題越來越成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)，用藥者開始更多地留意''藥理"、"毒理”等名詞。如何確保藥品的安全性，是新藥研發(fā)者必須考慮的首要問題。（3）

6、安評(píng)的概念、研究內(nèi)容藥物安全性評(píng)價(jià)是通過動(dòng)物試驗(yàn)和對(duì)人群的觀察，闡明藥物的毒性及潛在危害，以決定其能否進(jìn)入市場或闡明安全使用條件，以最大限度地減小其危害作用，保護(hù)人類健康。藥物安全性評(píng)價(jià)的研究內(nèi)容包括臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床安全性評(píng)價(jià)及上市后安全性再評(píng)價(jià)。（4） 臨床前安全性評(píng)價(jià)的目的1、支持人臨床試驗(yàn)，指導(dǎo)各期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)（受試人群的選擇、給藥劑量、給藥方案、監(jiān)測藥物安全性和功效的指標(biāo)選擇）。2、最大化藥物開發(fā)的利益/風(fēng)險(xiǎn)比值。3、發(fā)現(xiàn)任何潛在未知毒性及靶器官。（五）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果到人類應(yīng)用的局限性或不確定性1、局限性人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)藥物反應(yīng)的敏感性不同。動(dòng)物不能述說主觀感覺的毒性效應(yīng)（疼痛、疲

7、乏、頭暈、眼花、耳鳴等）；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)苡^察動(dòng)物的體征，而不能發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的癥狀。2、不確定性藥物在高劑量的毒性反應(yīng)和低劑量的毒性反應(yīng)規(guī)律可能不一致。藥物安全性評(píng)價(jià)中所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限，從少量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果向大量人群用藥的外推，存在不確定性。受試對(duì)象健康指數(shù)不同，對(duì)藥物反應(yīng)的易感性不同。（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均為實(shí)驗(yàn)室培育，選用成年健康動(dòng)物，反應(yīng)單一；而人群為不同人種、種族，包括老年體弱、患病個(gè)體，對(duì)藥物反應(yīng)的易感性存在差異）二、法規(guī)、規(guī)范、指導(dǎo)原則（1） 法規(guī)：中華人民共和國藥品管理法藥品注冊管理辦法附件一中藥、天然藥物注冊分類及申報(bào)資料要求附件二化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求附件三生物制品注冊分類及申報(bào)

8、資料要求附件四藥品補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)及申報(bào)資料要求附件五藥品再注冊申報(bào)資料項(xiàng)目（2） 規(guī)范：藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GB19489-2004實(shí)驗(yàn)室生物安全通用要求實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量管理辦法、標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量管理辦法GB19423-2001哺乳類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的遺傳質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼料國家強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境與設(shè)施國家強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物微生物學(xué)檢測國家強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理地方法規(guī)（3） 藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物化學(xué)藥物國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（指導(dǎo)原則專欄）國內(nèi)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物中藥、天然藥物生物制品國外參考指導(dǎo)原則三、優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室工作規(guī)范（一）GLP的

9、概念、目的及意義GLP是英文GoodLaboratoryPractice的縮寫，中文直譯為優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室操作，或良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范。就實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)研究從計(jì)劃、實(shí)驗(yàn)、監(jiān)督、記錄到實(shí)驗(yàn)報(bào)告等一系列管理而制定的法規(guī)性文件。目的：制定GLP的主要目的是嚴(yán)格控制藥品安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，提高藥品非臨床安全性評(píng)價(jià)研究（即毒理學(xué)研究）的質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性，以保障人民用藥安全。意義：推動(dòng)GLP進(jìn)程，可最大限度地避免人為因素產(chǎn)生的錯(cuò)誤和誤差，提高藥品非臨床研究的質(zhì)量，確保人民用藥安全。因此，安全性評(píng)價(jià)研究對(duì)于決定藥品能否進(jìn)入臨床研究、預(yù)測其臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)程度和最終評(píng)價(jià)是否具有開

10、發(fā)價(jià)值均起著舉足輕重的作用。為提高我省醫(yī)藥產(chǎn)品的市場競爭力，保證黑龍江省醫(yī)藥工業(yè)的持續(xù)發(fā)展，必須從醫(yī)藥產(chǎn)品的源頭上解決問題，在增強(qiáng)創(chuàng)新藥物的研發(fā)能力上求發(fā)展。在創(chuàng)新藥物的技術(shù)環(huán)節(jié)中，安全性評(píng)價(jià)為其共性技術(shù)，到目前為止，黑龍江省尚無一家通過國家GLP認(rèn)證的藥物安全性評(píng)價(jià)中心，這已成為制約我省創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)的瓶頸。沒有這個(gè)技術(shù)平臺(tái)，進(jìn)行創(chuàng)新藥物的研發(fā)是很難實(shí)現(xiàn)的。（2） 主要任務(wù)承擔(dān)全省乃至全國或國外的藥品、生物制品、醫(yī)用高分子材料、醫(yī)用輔料、化學(xué)品、食品、食品添加劑等安全性評(píng)價(jià)。藥物、毒物和代謝動(dòng)力學(xué)研究。新藥的一般藥理學(xué)研究。新藥的特殊毒性試驗(yàn)。研究開發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物新品系。繁育和生產(chǎn)清潔級(jí)、S

11、PF級(jí)、無菌級(jí)等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。安全性評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)是新藥研究的基礎(chǔ)性問題，擁有能夠達(dá)到GLP標(biāo)準(zhǔn)的新藥安全評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)，使具有新藥研究基本能力的具體體現(xiàn)。目前我國有1702家藥物非臨床研究機(jī)構(gòu)，其中300余家從事或擬從事藥物安全性評(píng)價(jià)研究，但是，全國只有少數(shù)省市的相關(guān)單位或機(jī)構(gòu)通過了國家GLP認(rèn)證，這標(biāo)志著上述少數(shù)省市在新藥研究中將自成體系，已形成絕對(duì)優(yōu)勢。而我省雖然在藥學(xué)、藥效學(xué)及臨床研究方面具有相當(dāng)?shù)哪芰?，無論在人員、設(shè)備及基地等方面優(yōu)勢較為明顯，但到目前為止，我省尚無一家通過國家GLP認(rèn)證的藥物安全性評(píng)價(jià)中心，因此，建立或組建能夠達(dá)到國家GLP認(rèn)證條件的“黑龍江省新藥（中藥）安全性評(píng)價(jià)中心”已刻不容緩

12、。（3） 各國GLP的發(fā)展1972年，新西蘭最早進(jìn)行了GLP立法。1973年，丹麥提由國家實(shí)驗(yàn)理事會(huì)法案？o1976年，美國開始試行GLPo1975年FDA（美國食品藥品監(jiān)替管理局）檢查了美國二家最大的新藥安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室的資料，發(fā)現(xiàn)有很多問題。隨后又對(duì)好幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了檢查，具問題相似。檢查結(jié)果震驚了國會(huì)和政府部門。1979年6月20日，美國起草的GLP正式生效。1980年，美國聯(lián)邦環(huán)保局（EPA）發(fā)布了有關(guān)農(nóng)藥的GLP標(biāo)準(zhǔn)。1981年，國際經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織制定了GLP原則。在美國的帶動(dòng)下，世界上有20多個(gè)國家先后實(shí)施GLPo日本（1982年）、英國（1982年）、法國（1983年）、瑞典

13、（1985）、西班牙（1985年）、意大利（1988年）、比利時(shí)（1988年）、荷蘭（1986年）、韓國（1986年）以及加拿大、德國、澳大利亞及瑞士等。GLP逐漸成為了國際上通行的確保藥品非臨床安全性研究質(zhì)量的規(guī)范。（4） 各國GLP管轄產(chǎn)品的范圍美國：FDA:食品添加劑、色素添加劑、人用藥物和獸藥、人用醫(yī)療器械、生物制品和電子產(chǎn)品。EPA:有毒物質(zhì)、殺蟲劑。0ECD:化學(xué)品（工業(yè)化學(xué)品、藥物、化妝品、食品添加劑、農(nóng)藥等）。英國：化學(xué)品瑞士：化學(xué)品瑞典：藥品日本：藥品、農(nóng)藥、動(dòng)物用藥品、食品添加劑（5） 我國GLP的發(fā)展概況歷史1985年以前，我國新藥申報(bào)要求有毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)資料。我國從1991

14、年起開始起草GLP。1993年7月正式頒布了新藥（西藥）臨床前研究指導(dǎo)原則？,1993年12月11日，原國家科委發(fā)布了藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定（試行），于1994年1月1日生效?，F(xiàn)狀1998年6月，國家藥品監(jiān)督管理局成立。1998年10月起重新修訂GLP,并于1999年10月14日發(fā)布。1999年11月1日起施行了藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（試行）。SFDA發(fā)布了藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范檢查辦法（試行）等有關(guān)規(guī)定。年11月20日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）宣布：為進(jìn)一步推進(jìn)藥物非臨床研究實(shí)施GLP,從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質(zhì)量，經(jīng)研究決定，自xx年1月1日起，規(guī)定種類

15、的新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱GLP）認(rèn)證、符合GLP要求的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，否則，其藥品注冊申請將不予受理。至此，在中國制藥行業(yè)，一條從研發(fā)、生產(chǎn)到銷售的藥品安全鏈：GLPGMP死亡曲線的斜率雖然LD50是評(píng)價(jià)毒物急性致死毒性的重要參數(shù)。但它只能說明某種毒物引起受試動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量，不能反映毒物致死作用的中毒特征。當(dāng)兩種毒物L(fēng)D50相等時(shí)，要正確評(píng)價(jià)兩種毒物的致死毒性的中毒特征，就需利用劑量一死亡曲線的斜率。C、D的LD50相等，但劑量反應(yīng)曲線斜率不同，在較低劑量水平時(shí)，C毒性大；在高劑量時(shí)，D毒性大。B在LD50劑量水平時(shí)，毒性比D低，但降低劑量，B物質(zhì)毒

16、性可能與D相近（交叉）。A物質(zhì)毒性最低。3、急性毒性分級(jí)（acutetoxicityclassification）利用毒物L(fēng)D50大小，把毒物劃分為不同的級(jí)別，評(píng)價(jià)毒物的急性毒性的強(qiáng)弱，比較毒物的急性毒性的大小。但各國際組織及不同國家制訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)卻不統(tǒng)一，不同的化學(xué)物也應(yīng)用不同的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。第二節(jié)亞慢性和慢性毒性作用（SubchronicToxicityandChronicToxicity）一、亞慢性毒性作用（一）概念亞慢性毒性（subchronictoxicity）是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長期接觸外源化學(xué)物所引起的中毒效應(yīng)。所謂“較長期”是相對(duì)于急性、慢性毒性而言，并沒有統(tǒng)一的、嚴(yán)格的時(shí)間界限

17、，通常為廣6個(gè)月。（二）試驗(yàn)的目的1、研究受試物亞慢性毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定未觀察到有害作用的劑量（N0AEL）和觀察到有害作用的最低劑量（L0AEL）,提由安全限量參考值。2、 觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官。3、 觀察受試物亞慢性毒性的可逆性。4、 為慢性毒性試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)選擇提供依據(jù)。5、 為在其他試驗(yàn)（急性、亞急性、其他動(dòng)物物種的亞慢性試驗(yàn)等）中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動(dòng)物物種毒效應(yīng)的差異，為受試物毒性機(jī)制研究和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。（三）亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)方法的要點(diǎn)1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇（1）物種和品系考慮它對(duì)化學(xué)毒物的代謝過程、生

18、理反應(yīng)和生化特性基本上與人接近，而且在急性毒性試驗(yàn)中證明是對(duì)受試物敏感的物種和品系。一般要求選擇兩個(gè)動(dòng)物種屬。（2）性別、年齡和動(dòng)物數(shù)性別：£早各半、特殊要求除外。大?。簞倲嗳橹】祩€(gè)體，大鼠6飛周，體重80"100go同組動(dòng)物體重相差不應(yīng)超過平均體重的10%,組間體重不超過5%。數(shù)量：小動(dòng)物20只/組；大動(dòng)物6?8/組。（3）微生物學(xué)寄生蟲等級(jí)和飼養(yǎng)環(huán)境清潔級(jí)及以上等級(jí)的大小鼠。屏蔽環(huán)境內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。2、染毒方式染毒途徑的選擇應(yīng)盡量采用人群實(shí)際接觸的途徑和方式，并與預(yù)期進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)的接觸途徑相一致。一般以經(jīng)口、經(jīng)呼吸道和經(jīng)皮膚染毒三種途徑多見。染毒頻率（dosi昭fre

19、quency）一般每日一次，連續(xù)給予。如實(shí)驗(yàn)期為3個(gè)月或超過3個(gè)月，也可每周6次。3、劑量選擇和分組3個(gè)劑量組、1個(gè)對(duì)照組、必要時(shí)加溶劑對(duì)照組。高劑量組：明顯的毒性，不發(fā)生死亡或少量動(dòng)物的死亡（少于10%）中劑量組：輕微毒效應(yīng)，約相當(dāng)于L0AEL低劑量組：應(yīng)無中毒反應(yīng)，相當(dāng)于N0AEL陰性對(duì)照：通?？筛鶕?jù)兩個(gè)數(shù)據(jù)來確定最高劑量，即以該化學(xué)物急性毒性的閾劑量（同一動(dòng)物品系和同樣的染毒途徑）或以該化學(xué)物的1/20?1/5LD50作為最高染毒劑量。組距：3、10倍，最低不小于2倍4、觀察指標(biāo)*（1）一般性指標(biāo)外觀體征、行為活動(dòng)動(dòng)物體重表示體重變化的方式：a、試驗(yàn)組與對(duì)照組動(dòng)物體重絕對(duì)增長重量比較b、體重增長率=（增重/原體重）100%c、生長曲線飼料消耗量食物利用率林，即動(dòng)物每食入100g飼料所增長的體重克數(shù)（g體重/100g飼料）。比較染毒組與對(duì)照組動(dòng)物的食物利用率，有助于了解化學(xué)物的毒性效應(yīng)。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查血液學(xué)指標(biāo)血液生化檢查尿檢查（3）系統(tǒng)尸解和病理學(xué)檢查臟器重量和臟器系數(shù)：臟器系數(shù)（臟/體比值）*:指某臟器濕重與單位體重的比值，通常是每100g體重中某臟器所占的質(zhì)量，表示為臟器質(zhì)量（g）/體重（100g）o病理組織學(xué)檢查（4）特異性指標(biāo)特異性指標(biāo)是指能反映毒物對(duì)機(jī)體毒作用本質(zhì)的特