房顫抗凝治療的再評(píng)價(jià)

1、一、房顫抗凝治療的重要性二、阿司匹林預(yù)防腦卒中的作用評(píng)價(jià)三、預(yù)防血栓栓塞的新認(rèn)識(shí)v房顫的危害房顫的危害v華法林的作用評(píng)價(jià)華法林的作用評(píng)價(jià)v指南的建議指南的建議v華法林臨床應(yīng)用中存在的問題華法林臨床應(yīng)用中存在的問題v房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題v射頻消融術(shù)中的抗凝應(yīng)用射頻消融術(shù)中的抗凝應(yīng)用一、房顫抗凝治療的重要性一、房顫抗凝治療的重要性房顫的主要危害房顫的主要危害u隨著年齡的增加發(fā)生率明顯增加隨著年齡的增加發(fā)生率明顯增加u房顫人群死亡率加倍房顫人群死亡率加倍u發(fā)生缺血性腦卒中的發(fā)生率增加發(fā)生缺血性腦卒中的發(fā)生率增加5倍倍u心動(dòng)過速性心肌病心動(dòng)過速性心肌病u心功能的影響心功能的影響u生

2、活質(zhì)量的影響生活質(zhì)量的影響房顫的死亡率 房顫與缺血性腦卒中的關(guān)系房顫與缺血性腦卒中的關(guān)系l房顫房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)性是竇律的患者血栓栓塞危險(xiǎn)性是竇律的 5倍倍l全美發(fā)生的腦卒中全美發(fā)生的腦卒中15-20%15-20%與房顫有關(guān)與房顫有關(guān)l房顫房顫患者每年發(fā)生患者每年發(fā)生腦卒中機(jī)會(huì)腦卒中機(jī)會(huì)4.96.9% , 不同年齡不同年齡組有差別組有差別，發(fā)生率隨年齡而增加。，發(fā)生率隨年齡而增加。房顫患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素的研究房顫患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素的研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)了下列獨(dú)立危險(xiǎn)因素：薈萃分析發(fā)現(xiàn)了下列獨(dú)立危險(xiǎn)因素：= 既往腦卒中或既往腦卒中或TIATIA發(fā)作（發(fā)作（RRRR2.52.5）= 年齡

3、（年齡（RRRR1.4/101.4/10歲）歲）= 高血壓（高血壓（RRRR1.61.6）= 糖尿?。ㄌ悄虿。≧RRR1.71.7） Wolf et al. Stroke 1991;22:983-988.%01020305059606970798089AF 發(fā)生率 房顫患者腦卒中發(fā)生率年齡 (歲)02468AFASAK58%7 81SPAF67%27 85BAATAF86%51 96 CAFA42%- 68 80SPINAF79%52 90TOTAL68%5079Stroke Incidence (%)p 0.03p 0.01p 0.2p 0.002p 0.001Controls Warfar

4、in華法林抗凝作用: AF 薈萃研究: Meta-analysis n 缺血性腦卒中發(fā)生率下降2/3n 病死率下降1/3n 復(fù)合終點(diǎn)事件下降1/2 （腦卒中、周圍動(dòng)脈栓塞、死亡）5 5個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果由此確立了華法林抗凝治療的重要性由此確立了華法林抗凝治療的重要性年齡年齡危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素* * 建議建議75 y所有病人華法林* *有TIA、腦卒中、外國(guó)動(dòng)脈栓塞史, 高血壓, 左心功能低下, 風(fēng)濕性瓣膜病、人工瓣膜 INR, 2.5 (范圍 2.03.0)Laupacis et al. Chest 1998;114:579S-589S.l對(duì)抗凝藥物的選擇應(yīng)個(gè)體化，

5、對(duì)每例患者評(píng)估其發(fā)生腦卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)，并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)效益比例。l除非有禁忌癥，對(duì)有腦卒中高危因素的患者，應(yīng)長(zhǎng)期口服抗凝藥物，并調(diào)整劑量，使使INR在在2到到3之間之間。l年齡超過75歲、出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)增加但又沒有明顯禁忌癥的患者（一級(jí)預(yù)防）房顫節(jié)律控制與心率控制臨床試驗(yàn)結(jié)果房顫節(jié)律控制與心率控制臨床試驗(yàn)結(jié)果n5個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)（PIAF、RACE、PAF II、STAF、AFFIRM ）結(jié)果：在生活質(zhì)量、住院次數(shù)及病死率等方面兩種治療方法無(wú)顯著差異。nAFFIRM結(jié)果顯示：不僅恢復(fù)竇性心律較控制心室率無(wú)明顯的生存優(yōu)勢(shì)，而且房顫患者中的腦卒中高危人群應(yīng)終身抗凝。即盡管抗心律失常藥物顯示可有效維持

6、竇律，但并不能預(yù)防房顫的血栓栓塞。在預(yù)防缺血性腦卒中治療中絕不能認(rèn)為抗心律失常藥物可用來(lái)替代抗凝治療。p為Vit K活性依賴性p影響因素多，食物、藥物及其他p治療譜窄（INR在23之間）p出血的風(fēng)險(xiǎn)p抗凝監(jiān)測(cè)，頻繁抽血檢查，患者的順從性受影響p劑量調(diào)整由此造成的費(fèi)用和不方便以及出血的風(fēng)險(xiǎn)，使很多由此造成的費(fèi)用和不方便以及出血的風(fēng)險(xiǎn)，使很多房顫高危患者未用抗凝治療。房顫高?；颊呶从每鼓委煛ＨA法林抗凝治療存在的問題華法林抗凝治療存在的問題INR與首次缺血性腦卒中或出血并發(fā)癥關(guān)系與首次缺血性腦卒中或出血并發(fā)癥關(guān)系Incidence rate (per 100 person-years)INR Ra

7、ngeThe European Atrial Fibrillation Trial Study Group. New England Journal of Medicine. 1995;333(1):510.INR = international normalized ratio.影響影響INRINR的因素的因素Vit K、利福平、瀉藥、巴比妥等地榆、蒲黃等阿司匹林、紅霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀類、丹參、水蛭等藥物水腫、華法林耐藥、甲低等肝臟疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素p常規(guī)華法林抗凝治療（轉(zhuǎn)復(fù)前常規(guī)華法林抗凝治療（轉(zhuǎn)復(fù)前3周，轉(zhuǎn)復(fù)后周，轉(zhuǎn)復(fù)后4周）周）p肝素及低分子肝素抗凝

8、治療（用于肝素及低分子肝素抗凝治療（用于TEE指導(dǎo)下指導(dǎo)下的轉(zhuǎn)復(fù)）的轉(zhuǎn)復(fù)）早期轉(zhuǎn)復(fù)房顫，避免房顫產(chǎn)生房顫早期轉(zhuǎn)復(fù)房顫，避免房顫產(chǎn)生房顫不需抗凝監(jiān)測(cè)不需抗凝監(jiān)測(cè)出血并發(fā)癥少出血并發(fā)癥少房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題ACUTE試驗(yàn)試驗(yàn)p目的：比較目的：比較TEE指導(dǎo)下肝素抗凝后轉(zhuǎn)復(fù)與常規(guī)華法林指導(dǎo)下肝素抗凝后轉(zhuǎn)復(fù)與常規(guī)華法林抗凝抗凝3周后轉(zhuǎn)復(fù)周后轉(zhuǎn)復(fù)p結(jié)果：血栓栓塞事件的發(fā)生率無(wú)差別結(jié)果：血栓栓塞事件的發(fā)生率無(wú)差別 （0.8 vs 0.5） 出血并發(fā)癥的發(fā)生率常規(guī)治療組明顯增加出血并發(fā)癥的發(fā)生率常規(guī)治療組明顯增加 （ 2.9 vs 5.5 ）房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題ACU

9、TE試驗(yàn)試驗(yàn)pTEE指導(dǎo)下肝素抗凝后轉(zhuǎn)復(fù)的優(yōu)點(diǎn)是抗凝時(shí)間短，出指導(dǎo)下肝素抗凝后轉(zhuǎn)復(fù)的優(yōu)點(diǎn)是抗凝時(shí)間短，出血并發(fā)癥少，轉(zhuǎn)復(fù)及時(shí)。血并發(fā)癥少，轉(zhuǎn)復(fù)及時(shí)。p用何種轉(zhuǎn)復(fù)方法需考慮以下因素用何種轉(zhuǎn)復(fù)方法需考慮以下因素患者癥狀和血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重程度患者癥狀和血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重程度既往華法林抗凝的時(shí)間和維持時(shí)間既往華法林抗凝的時(shí)間和維持時(shí)間出血風(fēng)險(xiǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)房顫持續(xù)時(shí)間和轉(zhuǎn)復(fù)的可能房顫持續(xù)時(shí)間和轉(zhuǎn)復(fù)的可能左心耳血栓風(fēng)險(xiǎn)和可能性左心耳血栓風(fēng)險(xiǎn)和可能性房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題選用何種抗凝轉(zhuǎn)復(fù)方法選用何種抗凝轉(zhuǎn)復(fù)方法 TEE 初始房顫 未抗凝或未有效抗凝 癥狀 血流動(dòng)力學(xué)、心衰、缺血 住院病人 出血風(fēng)險(xiǎn)高

10、 很難耐受抗凝 左心耳血栓高?；颊?常規(guī) 長(zhǎng)期治療劑量的抗凝 無(wú)癥狀或癥狀輕 門診病人 出血風(fēng)險(xiǎn)低 耐受抗凝 自發(fā)或藥物轉(zhuǎn)復(fù)可能性大 左心耳血栓低?；颊?不適合或不耐受TEE檢查ACE試驗(yàn)試驗(yàn)p目的：評(píng)價(jià)低分子肝素在房顫抗凝中的作用目的：評(píng)價(jià)低分子肝素在房顫抗凝中的作用p方法：方法：房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題ACE試驗(yàn)試驗(yàn)p主要終點(diǎn)：缺血性腦卒中、體循環(huán)血栓栓塞、各種原主要終點(diǎn)：缺血性腦卒中、體循環(huán)血栓栓塞、各種原因的死亡、嚴(yán)重出血并發(fā)癥的聯(lián)合終點(diǎn)因的死亡、嚴(yán)重出血并發(fā)癥的聯(lián)合終點(diǎn)p結(jié)果：主要終點(diǎn)的發(fā)生率，低分子肝素組明顯低于靜結(jié)果：主要終點(diǎn)的發(fā)生率，低分子肝素組明顯低于靜脈肝素

11、脈肝素phenprocoumon（2.8 vs 4.8，p=0.013）pACE研究表明，在非瓣膜性房顫轉(zhuǎn)復(fù)中，無(wú)論是否在研究表明，在非瓣膜性房顫轉(zhuǎn)復(fù)中，無(wú)論是否在TEE指導(dǎo)下，皮下低分子肝素的抗凝效果至少不差于指導(dǎo)下，皮下低分子肝素的抗凝效果至少不差于靜脈肝素靜脈肝素 phenprocoumon。 房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題低分子肝素抗凝的優(yōu)點(diǎn)低分子肝素抗凝的優(yōu)點(diǎn)p患者不需住院患者不需住院p不需抗凝監(jiān)測(cè)不需抗凝監(jiān)測(cè)p對(duì)腎功能無(wú)明顯影響對(duì)腎功能無(wú)明顯影響p固定劑量固定劑量p皮下注射，使用較方便皮下注射，使用較方便房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題房顫射頻消融中的抗凝應(yīng)用房顫

12、射頻消融中的抗凝應(yīng)用v術(shù)前必須行食道心臟超聲檢查，CT或MRI以排除心房?jī)?nèi)血栓v如有心房血栓的證據(jù)，必須正規(guī)抗凝治療1月后進(jìn)行復(fù)查，在證實(shí)血栓消失后再行電隔離治療v房顫患者如房顫持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，或合并高血壓、糖尿病或有血栓栓塞/TIA病史，術(shù)前應(yīng)行常規(guī)抗凝治療，即服用華法林/可嘧啶使INR達(dá)到1.62.5之間四周。食道心臟超聲檢查、CT或MRI心臟和肺靜脈成像檢查發(fā)現(xiàn)心房?jī)?nèi)有血栓者，也應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療至少六周，再進(jìn)行相關(guān)檢查評(píng)價(jià)心房?jī)?nèi)血栓情況。術(shù)前應(yīng)用可嘧啶的患者在射頻手術(shù)前應(yīng)停用可嘧啶三天，以避免術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重出血。v前3后4v單用阿司匹林的作用v阿司匹林與固定、小劑量華法林合用二、阿司匹林預(yù)防腦

13、卒中的作用二、阿司匹林預(yù)防腦卒中的作用血栓形成的三個(gè)步驟血栓形成的三個(gè)步驟v循環(huán)血液暴露于血栓易形成的表面，如損傷的血管內(nèi)皮v血小板粘附、聚集同時(shí)釋放某些物質(zhì)進(jìn)一步促進(jìn)血小板聚集，并引起血管收縮v凝血系統(tǒng)激活：內(nèi)源性、外源性l阿司匹林抑制血小板聚集，主要針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦血栓形成（platelet-rich thrombi），預(yù)防TIA及輕度的缺血性腦卒中l(wèi)房顫形成的血栓主要是由于凝血因素異常所致（fibrin-rich thrombi）l華法林主要預(yù)防心源性栓子引起的嚴(yán)重的腦栓塞阿司匹林與安慰劑組比較無(wú)差別（75mg/d）阿司匹林使腦卒中發(fā)生率降低16，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 300mg/d ）

14、。 阿司匹林使血栓栓塞事件的發(fā)生率下降42 （325mg/d ， 3.6 vs 6.3，p=0.02 ）SPAFII：華法林抗凝治療的效果優(yōu)于阿司匹林，在華法林抗凝治療的效果優(yōu)于阿司匹林，在75歲歲以上的老年人中出血的發(fā)生率也明顯增加。以上的老年人中出血的發(fā)生率也明顯增加。缺血性腦卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率7.9 vs 1.9（p0.001）致殘性腦卒中發(fā)生率5.6 vs 1.7 （p0.0007）主要終點(diǎn)事件和心血管病死亡 11.8 vs 6.4 （p0.0007）三、預(yù)防血栓栓塞的新認(rèn)識(shí)三、預(yù)防血栓栓塞的新認(rèn)識(shí)v聯(lián)合抗血小板治療v口服直接凝血酶抑制劑的作用v左心耳封堵術(shù)（1）聯(lián)合抗血小板治療預(yù)

15、防腦卒中）聯(lián)合抗血小板治療預(yù)防腦卒中阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療v氯吡格雷是噻吩并吡啶的衍生物，它因選擇性地和不可逆性地阻斷ADP受體而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗血小板活性vCURE研究表明，在對(duì)不穩(wěn)定型冠脈綜合征的標(biāo)準(zhǔn)治療（包括應(yīng)用阿司匹林）基礎(chǔ)上加用氯吡格雷可顯著減少?gòu)?fù)發(fā)性不良事件的發(fā)生，使嚴(yán)重血栓栓塞事件下降21（p0.05）總出血事件發(fā)生率， Ximelagatran顯著低于華法林（p0.01）暫時(shí)性肝轉(zhuǎn)氨酶升高， Ximelagatran明顯高于華法林SPORTIFSPORTIF 口服直接凝血酶抑制劑Ximelagatran的優(yōu)點(diǎn)為無(wú)需監(jiān)測(cè)、臨床治療范圍廣、出血并發(fā)癥少、抗凝效果至少不差于華法林 缺

16、點(diǎn)：對(duì)肝功能影響，轉(zhuǎn)氨酶增高比例高于華法林 有望替代華法林預(yù)防非瓣膜性房顫患者發(fā)生腦卒中的抗凝治療，但目前下結(jié)論為時(shí)過早。結(jié)論：預(yù)防房顫高?；颊甙l(fā)生血栓栓塞事件，Ximelagatran至少和華法林一樣有效。 適應(yīng)證：許多不適合抗凝治療的房顫患者 出血傾向的 從事高危體育或其他高危職業(yè)的患者 抗凝治療有不良反應(yīng) 患者不愿意長(zhǎng)期抗凝治療 理論基礎(chǔ)：非瓣膜性房顫患者的栓子90%以上來(lái)源于左心耳。因此，將左心耳與體循環(huán)隔離可起到預(yù)防栓塞的作用。房顫的發(fā)生率？房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的發(fā)生率？是否明顯低于歐美國(guó)家？是否必須進(jìn)行抗凝治療？最適當(dāng)?shù)目鼓齽┝亢虸NR？阜外醫(yī)院牽頭、全國(guó)阜外醫(yī)院牽頭、全國(guó)10

17、0多家醫(yī)院參加多家醫(yī)院參加 隨機(jī)對(duì)照隨機(jī)對(duì)照臨床研究臨床研究華法林標(biāo)準(zhǔn)華法林標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組強(qiáng)度抗凝組華法林低強(qiáng)華法林低強(qiáng)度抗凝組度抗凝組阿司匹林治阿司匹林治療組療組非瓣膜性房顫患者非瓣膜性房顫患者（n=2400 ） INR 1.52.0INR 2.12.5 非瓣膜性房顫患者非瓣膜性房顫患者（n6000）腦卒中組腦卒中組未發(fā)生腦卒中組未發(fā)生腦卒中組前瞻性隊(duì)列研究前瞻性隊(duì)列研究（Cohort Study） l我國(guó)非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中發(fā)生率房顫患者缺血性腦卒中發(fā)生率l非瓣膜性房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的高危人群非瓣膜性房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的高危人群 l華法林抗凝治療降低腦卒中發(fā)生率的療效、

18、劑量華法林抗凝治療降低腦卒中發(fā)生率的療效、劑量以及出血副作用的發(fā)生率以及出血副作用的發(fā)生率l阿斯匹林在非瓣膜性房顫患者中的抗凝作用阿斯匹林在非瓣膜性房顫患者中的抗凝作用 v房顫的危害房顫的危害v華法林的作用評(píng)價(jià)華法林的作用評(píng)價(jià)v指南的建議指南的建議v華法林臨床應(yīng)用中存在的問題華法林臨床應(yīng)用中存在的問題v房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題v射頻消融術(shù)中的抗凝應(yīng)用射頻消融術(shù)中的抗凝應(yīng)用一、房顫抗凝治療的重要性一、房顫抗凝治療的重要性02468AFASAK58%7 81SPAF67%27 85BAATAF86%51 96 CAFA42%- 68 80SPINAF79%52 90TOTAL68%5079Stroke Incidence (%)p 0.03p 0.01p 0.2p 0.002p 0.001Controls Warfarin華法林抗凝作用: AF 薈萃研究: Meta-analysis INR與首次缺血性腦卒中或出血并發(fā)癥關(guān)系與首次缺血性腦卒中或出血并發(fā)癥關(guān)系Incidence rate (per 100 person-years)INR