抗癌藥替拉扎明詳細介紹(共4頁)

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上一類新藥替拉扎明項目簡介 一、概況據世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，全球平均每年死于惡性腫瘤者達690萬人，新發(fā)病為870萬例，且這一數字還在逐年增加。全世界每年新確診腫瘤疾病患者達到1000萬人，預計到2020年，全世界每年將新發(fā)生2000萬例腫瘤，其中1400萬例在亞洲、非洲和拉丁美洲的發(fā)展中國家。 據我國衛(wèi)生部統(tǒng)計，目前我國每年有106萬左右的惡性腫瘤新生患者，同時有106.7萬左右的良性腫瘤患者，兩者合計約有212.7萬，即腫瘤的全國發(fā)病率約在1.65左右。每年，我國因腫瘤死亡人數約有154萬人左右，癌癥（腫瘤）成為繼心腦血管疾病后的我國第二大疾病。 缺氧是誘導腫

2、瘤血管生成的一個非常重要的因素，在目前國內外均有大量的實驗和臨床研究證實了這一點。缺氧對促進腫瘤血管生成的調節(jié)主要是通過在分子水平上，缺氧對促進腫瘤血管生成的細胞因子轉導的調節(jié)而實現的。與缺氧有關的促進腫瘤血管生成的細胞因子有如下幾種。1、HIF1（缺氧誘導因子1），2、VEGF（血管內皮生長因子）以及血管內皮生長因子的兩個受體（flt-1,KDR/flk-1），3、bFGF(堿性成纖維細胞生長因子)，4、IGF(胰島素樣生長因子)及其主要受體IGFIR，5、MMP（基質金屬蛋白酶）。 目前，臨床上對腫瘤的治療仍以手術和放、化療為主，但由于在實體瘤中存在著1050的乏氧細胞，這些乏氧細胞對射線

3、及化療藥物的耐受性比有氧細胞強2.53倍。因而，在常規(guī)放（化）療劑量治療時，乏氧細胞不能被有效殺死，于是埋下了癌癥復發(fā)禍根。要想殺滅腫瘤乏氧細胞，只有加大放（化）療劑量，然而，這又給患者帶來難以承受的毒副反應和痛苦?？傊ρ跫毎悄[瘤難治愈、易復發(fā)和轉移的重要因素之一。 二、項目優(yōu)勢替拉扎明(tirapazamine,TPZ)化學名稱:3-氨基-1,2,4苯并三唑-1,4-二氮-氧化物(3-Amino-1,2,4-benzotuiazine-1,4-dioxide)又名Win59075或SR4233,是一種新型的生物還原活性物。它在腫瘤組織乏氧細胞內能夠被還原生成一種具有細胞毒性作用的代謝產

4、物。這種代謝產物對乏氧細胞的殺傷作用顯著超過它的母體化合物,使腫瘤組織內乏氧細胞死亡,可以同時顯著增加腫瘤放射治療及腫瘤一系列化學治療藥物的抗腫瘤作用,因而作為一種新穎的乏氧細胞增敏劑被引入基礎及臨床實驗。 替拉扎明的作用機制:替拉扎明對乏氧細胞具有特異的細胞毒性。在乏氧細胞存在的情況下,替拉扎明在細胞內代謝產生自由基,自由基與大分子結合,導致損害和細胞死亡。Katherineb等認為替拉扎明在細胞核內代謝是替拉扎明引起破壞及產生細胞毒性的主要原因。他們還通過大量的試驗證實替拉扎明在乏氧細胞內抑制復制的作用顯著高于電離輻射。同時,delahoussayeym等對替拉扎明的代謝機制進行深入的研究

5、:替拉扎明經乏氧細胞核內某些還原酶作用后的代謝產物均可單鏈斷裂。而另一方面的雙鏈斷裂是由于替拉扎明被細胞核內一未知的依賴活性的還原酶還原產生的化合物所致。替拉扎明為生物還原劑類抗腫瘤藥,其作用機制新穎,即它作用于乏氧細胞,通過乏氧細胞中分解成自由基來損傷DNA而產生細胞毒效應的.因腫瘤在相當程度是一種乏氧細胞,且腫瘤的乏氧細胞性質也是其耐受放射治療的一大原因,所以替拉扎明對腫瘤細胞有高度選擇性,當其與洛鉑類藥物或紫杉類藥物并用時呈高度協(xié)同作用,臨床試驗也證明其對非小細胞肺癌療效顯著,臨床前景看好,市場趨勢誘人.替拉扎明作為放療增敏劑:與放射線聯合治療惡性實體腫瘤的作用機制經過長期的研究證實,幾

6、乎所有的人類惡性實體腫瘤中無論腫瘤的大小均存在乏氧細胞,一般約占腫瘤細胞的10%20%左右,也有高達50%或者少至1%,還有一些細胞介于乏氧狀態(tài)與有氧狀態(tài)之間。惡性實體腫瘤內的乏氧細胞當氧張力低于0 5mmHg時就會產生對放射治療的抵抗性,其氧增強比(Oxygenationenhancementrate OER)為2 53 0,即殺滅乏氧細胞所需劑量是殺滅有氧細胞所需劑量的三倍。在有氧狀態(tài)下,由于分子氧的存在而把應在照射中能得到修復的損傷固定下來,不再產生修復。因此,腫瘤乏氧細胞經照射后產生的損傷中,由于乏氧,可以使它們得到修復,也就增加了對放射線的抵抗性。替拉扎明能選擇性的殺傷乏氧細胞,低L

7、ET射線則主要殺傷非乏氧細胞,兩者聯合應用,將使放射治療的效果大大增強。Brown等報道了對荷SCCV、RIF、EMT6、KHT/瘤的3/小鼠和/小鼠實驗的結果:在分次照射前給予0 08mmol/Kg的替拉扎明,采用體內實驗/離體存活分析方法進行評價,證明替拉扎明可以顯著增加輻射所引起的腫瘤細胞死亡,并且替拉扎明劑量修飾因子()值顯著大于傳統(tǒng)放射增敏劑2508 替拉扎明作為化療增敏劑與順鉑聯合應用治療惡性腫瘤的分子機制的研究進展以往研究表明,腫瘤細胞對順鉑的敏感性取決于兩種交聯修復蛋白Ercc1和XRA的表達,且順鉑能上調ERCC1的表達。Goldbergz等應用替拉扎明和順鉑對兩種不同的細胞

8、株分別進行處理,兩種細胞株一種對順鉑高度敏感一種對順鉑不敏感,處理方法分為同時用藥和先后用藥兩種,結果發(fā)現兩種處理方法對順鉑敏感組ERCC1和蛋白表達均沒有顯著改變,在順鉑不敏感組,替拉扎明可以上調ERCC1的表達,而順鉑對ERCC1的表達沒有影響。的表達在各組均未見改變。據此, Goldbergz等認為替拉扎明與順鉑的協(xié)同作用,并非由于替拉扎明抑制ERCC1和的表達所致,替拉扎明的乏氧細胞毒性也許起到了更為重要的作用。 三、國外研究進展澳大利亞研制的可治療多種癌癥的新藥替拉扎明（Tirapazamine ），可大大提高患者的生存率。替拉扎明屬于一種生物還原劑抗腫瘤藥，除可治愈人類患有的頸部和

9、頭部癌癥外，還可用來治療肺部、喉部和頸部腫瘤。負責這項研究的專家彼得斯表示，替拉扎明的效用是針對癌細胞，令其缺氧死亡或減慢增長，該藥可與化療及放射性治療同時使用。順鉑聯合Tirapazamine治療非小細胞肺癌處于期臨床試驗末期，其目的是了解Tirapazamine和順鉑在治療中的療效和安全性。 Tirazone(tirapazamine,替拉扎明) 用于治療頭頸癌實驗處于期臨床進行中，本研究料想在低氧條件下會更有效，這種理論可能被與放療聯用證實。此藥可望在一年內推出市場。四、市場分析我國抗腫瘤用藥市場的規(guī)模在不斷擴大，2002年市場規(guī)模較1999年翻了一番，達到70億元人民幣，每年用藥金額增長速度超過25%，其中2001年的增長速度高于50%。而2004年達到100億元人民幣。本項目上市后按1的市場份額計算，年銷售額達1億元。五、新藥類別、劑型與適應癥替拉扎明tirapazamine