口腔膜劑的研發(fā)與評價-最新資料

1、口腔膜劑的研發(fā)與評價 Oral film is a new type of oral preparation. Due to portability ， simple preparation process and good clinical compliance ， oral films have becomethe focus of novel drug delivery system in recent years. Meanwhile， oral filmshave been gradually used in the development of Chinese medicine p

2、reparations. According to the application and approval situation of different types of oral films both at home and abroad in recent years， their research anddevelopment status was analyzed ， including the basic concept ， formulation ， manufacturing process and quality control ， as well as related pr

3、ogress and development prospects of oral films applied in traditional Chinese medicine. Somesuggestions on the technical evaluation of oral films were put forward by considering specific requirements from regulatory agencies. This paper could provide somereferences for the development and evaluation

4、 of oral films. Due to the complexity of the drug substances and the particularityof the drug product ， the developmentand application of oral films in traditional Chinese medicine are still faced with opportunity andchallenges.口服制匚藥方便，生產(chǎn)成本低，是大多數(shù)人的首選用藥途徑，其中固體口服制劑主要以片劑和膠囊為主。 然而吞咽困難等問題 是導致患者依從性差的主要原因

5、1 。尤其兒童在服用固體制劑 時，吞咽困難可能會產(chǎn)生吐藥現(xiàn)象或窒息危險 2 ，隨著兒童用 藥在國內(nèi)關注度的提高， 解決兒童不愿吞咽、 依從性差等問題也 成為制劑開發(fā)的重點 3 。此外，一些自主行為不受控制的精神 系統(tǒng)障礙的患者， 同樣存在傳統(tǒng)口服制劑給藥困難大、 服用風險 高的情況。為了解決這些問題，最初開發(fā)了口腔崩解片（ oral disintegrating tablets, ODTS,其在口腔內(nèi)能快速溶化和崩解。但是大部分口腔崩解片存在易碎、抗折性差等缺點，對于包 裝、儲存和運輸都具有相對嚴苛的要求。 故在此基礎上進行劑型 改良，進一步開發(fā)了口腔膜劑 4-5 。由于具備易于攜帶、口腔 中

6、迅速溶解等優(yōu)點， 口腔膜劑得到了快速發(fā)展， 國內(nèi)外已有多種 口腔膜劑的上市產(chǎn)品。 本文從處方工藝、 質(zhì)量控制等多方面對口 腔膜劑的研發(fā)現(xiàn)狀進行分析， 并對相關技術評價的關注點提出建 議。1 口腔膜劑的基本概況1.1 名稱及分類中國藥典 1985年版即開始收載了膜劑各論， 1990 年版 新增訂了膜劑通則 （films ），并將其定義為藥物與適宜的成膜材 料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜用 6 。美國藥典 （USP） 40 中也收載了膜劑（ films ），簡單描述其為置于口腔 內(nèi)的薄片，可能含有 1 層或多層，層中可能含有原料藥。膜劑通常是由聚合物構成的薄膜材料， 通過快速釋放到口腔給藥。

7、 歐洲 藥典(EP)在口腔黏膜制劑(oromucosal preparations)中收載了口腔黏膜制劑，其中包含了口腔分散膜( orodispersible films )，對其定義為單層或多層膜狀制劑， 放入口中可迅速分散 7 。該劑型描述是在 2012 年 EP7.4 版才新增訂入歐洲藥典中。目前國內(nèi)外對口腔膜劑的稱謂尚無明確統(tǒng)一的叫法， 國外文 獻中出現(xiàn)過的名稱包括“ Orodispersible Films ”，“ Oral ThinFilms ”，“Wafers”，“Thin Strips ”，“Oral Dissolving Films ”，“Flash Release Wafe

8、rs ”，“Quick Dissolve Films ”，“ Melt -away Films ”。在我國，對該類產(chǎn)品的名稱也 是多種多樣， 據(jù)不完全統(tǒng)計申請人提交到國家食品藥品監(jiān)督管理 總局藥品審評中心(CDE CFDA的申請中，涉及的口腔膜劑名 稱包括有口腔分散膜劑、口腔藥膜、舌下膜、口服膜、口腔速溶 膜、口腔膜、口溶膜等， 其中口溶膜和口腔速溶膜使用頻率較多。 根據(jù)中國藥典的定義，實際上將膜劑按照給藥途徑分為了 2 種，即供口服用和供黏膜用。 而USP中則對膜劑按照藥物釋放位 置進行了分類，包括直接釋放藥物到口腔中或到胃腸道吸收的 “口腔膜 oral films ”、便于通過近端黏膜吸收

9、以避免受過代 謝或在胃腸道降解而快速起效的“頰膜 buccal films ”或“舌 下膜 sublingual films ”。也有根據(jù)膜劑在口腔中的溶解速度 將其分為“速溶膜”、 “黏膜黏附溶蝕膜”、 “黏膜的黏附控釋 膜”8 。本文所述的口腔膜劑，是化學藥品制成的應用于口腔的膜劑的總稱。1.2 特點口腔膜劑一般具有以下優(yōu)點： 體積小、 質(zhì)量輕，方便攜帶、 貯存和運輸。 劑量準確， 制備工藝簡單， 成本較低， 性質(zhì)穩(wěn)定。 無需用水送服，置于舌尖即可溶解，可隨時隨地服用。在服 用后可快速溶解，釋藥迅速 9 ，且一部分藥物可通過黏膜直接 進入血液系統(tǒng)，避免首關效應10。良好的順應性，尤其適合

10、兒童、老年人和具有嘔吐癥狀的吞咽困難患者服用， 且放入口中 立即溶解， 可防止兒童吐藥。 上述特點決定了口腔膜劑日益成為 特殊制劑的開發(fā)選擇?？谇荒┌l(fā)揮作用， 既可以是通過將藥物釋放到口腔局部位 置發(fā)揮作用， 也可能藥物隨唾液進入胃腸道被吸收。 另外還可能 制劑通過黏膜吸收進入血管，直接發(fā)揮作用，如舌下黏膜，唇內(nèi) 側(cè)黏膜、頰黏膜多為未角化細胞，藥物在這些部位易于滲透，且 這些黏膜厚度較薄，血管豐富，是藥物吸收的最佳部位。但是，口腔膜劑一般因體積小、質(zhì)量輕，故其載藥量偏低。 加之形態(tài)柔軟， 并具有一定的吸濕性， 故往往對包裝要求比較高， 且由于其直接接觸口腔黏膜， 故對苦味藥物的味道掩蔽具有較

11、高 要求11 。1.3 國內(nèi)外已批準品種及申報情況 已經(jīng)收載在中國藥典 20 1 5年版二部（ ChP 2015年版二 部）中的膜劑包括“哈西奈德涂膜”、 “克霉唑口腔藥膜”、 “克 霉唑藥膜”、用于陰道的“壬苯醇醚膜”、“復方炔諾酮膜”。 現(xiàn)行版EP和USP勻尚未有膜劑品種收載。此外，國內(nèi)外還有多個品種已經(jīng)獲批上市， 主要集中在精神、 神經(jīng)系統(tǒng)用藥見表 1。2 口腔膜劑的開發(fā)2.1 產(chǎn)品處方口腔膜劑一般由主藥、 成膜材料、 增塑劑、 矯味劑、著色劑、 緩沖劑（如檸檬酸鈉、枸櫞酸等） 、穩(wěn)定劑（如 2，6- 二叔丁基 -4-甲基苯酚BHT、溶劑組成，還可根據(jù)具體情況的不同加入崩 解劑、潤濕劑、

12、表面活性劑、穩(wěn)定劑、填充劑等。通常情況下主 藥占比在 30%以下，增塑劑約占 20%以下。成膜材料是口腔膜劑的關鍵組分， 它可以由一種或多種不同 性質(zhì)的水溶性高分子聚合物組成， 成膜材料在處方中的占比約為 40%-50%其性質(zhì)直接影響到膜劑的載藥率， 脫膜性、崩解時間、 機械強度等 16 。水溶性高分子材料可分為天然和人工合成 2 類，其中天然高分子材料無毒無刺激、但易滋生細菌，包括殼多 糖、透明質(zhì)酸、明膠、果膠、瓊脂、海藻酸鈉、支鏈淀粉、普魯 蘭多糖等。人工合成高分子材料生產(chǎn)成本較低，具有統(tǒng)一標準， 故應用較為廣泛，其中主要包括聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素、羥 丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖

13、維素、乙基纖維素等。增塑劑可降低薄膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的降低， 從而降低膜劑 的拉伸強度，增加膜劑的伸長率，從而改善膜劑的機械性能，有利于膜劑的分裝切割 17 。常用的增塑劑有甘油、聚乙二醇（PEG4O0、山梨醇、丙二醇等，常見的上市品種中多以甘油和 PEG4O0聯(lián)用作為增塑劑，用量一般在 20%以下。根據(jù)口腔膜劑的劑型特點， 制備過程中還可能加入其他添加 劑，如選擇果膠、纖維素衍生物等作為增稠劑 18 ，溶劑則常根 據(jù)需求選用水或乙醇等。另外，常以羧甲基淀粉鈉（CMSN、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMCNa等作為崩解劑，選用二氧化鈦或食 用色素作為著色劑，以聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫 80、

14、 和十二烷基硫酸鈉（SDS作為表面活性劑等。2.2 掩味技術根據(jù)活性藥物成分（API、在口腔膜中的狀態(tài)，如分散或溶 解，以及其在唾液中的溶解度，可以采用不同的掩味技術，主要 包括加入矯味劑或?qū)υ线M行包衣。 由于膜劑中藥物一般可快速 釋放，且直接接觸口腔黏膜，對于藥物苦味的掩蔽，矯味劑的加 入是最為簡單的方法， 它可極大地改善患者的依從性。 常用的矯 味劑有三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷和食用香精等，其中三氯蔗 糖甜度較高， 且不增加血糖濃度。 同時，將藥物制成樹脂復合物， 或制成微囊也可掩蔽藥物的苦味 19 。2.3 生產(chǎn)工藝2.3.1 涂膜法（溶劑涂布法）2.3.2 熱熔擠出法 該方法是一種無

15、溶劑的制膜方法，藥物與輔料混勻后加熱， 將熱溶物通過?？讛D出， 形成棒狀物， 再用冷卻滾筒壓成膜即可。 該方法適用于對熱穩(wěn)定的藥物和輔料， 制得的膜不會很薄， 故不 能快速溶解 20 。這種方法不用溶劑，不用干燥，但熔融過程影 響主藥、矯味劑和高聚物的穩(wěn)定性。一般情況下，熱熔擠出法不 能制備很薄和快速溶化的膜，較適宜緩釋膜。目前國內(nèi)申報的口腔膜劑，尚未見使用該方法制備的品種。2.4 質(zhì)量控制 人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會( InternationalConference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration o

16、f Pharmaceuticals for Human Use，簡稱 ICH)質(zhì)量指南Q9中說明質(zhì)量風險管理應該貫穿于整個產(chǎn)品的生命周 期21 。應結合口腔膜劑的基本特點，從產(chǎn)品的開發(fā)、生產(chǎn)、放 行、使用等各個方面加強質(zhì)量控制。從終端產(chǎn)品來說，常規(guī)的控 制項目主要包括口腔膜劑的通用要求以及涉及主藥成分特點的 個性化要求。一般應從以下項目進行考慮：2.4.1 厚度與外觀 膜劑外觀應完整光潔，厚度一致，色澤均勻，無明顯氣泡。膜劑的厚度通?？刂圃?0100卩m以保證良好的機械強度和 溶解性。膜劑通常采用數(shù)顯千分尺來測定厚度： 即測定膜劑 4 個 角和中間的 5 個點的厚度，取平均值即可得到膜劑的厚度

17、。2.4.2 崩解時限(溶化時間)和溶解度 崩解時限和溶出度是體現(xiàn)口腔膜劑特點的特征性體外檢查 方法，也是該類制劑質(zhì)量控制中必須的檢測項目， 但目前尚無公 認的通用方法。一般來說，崩解時間通常控制在30120 s。崩解時限的主要測定方法包括：常規(guī)崩解方法運用崩解測試儀，介質(zhì)為 1 L pH 6.8磷酸鹽緩沖液（PBS，溫度為（37 0.5） C,使樣品 在介質(zhì)中每分鐘升降 29 32次，記錄完全通過 0.570.66 孔徑 篩網(wǎng)所需要的時間， 即為崩解時間。 單側(cè)崩解法采用振動水浴 裝置，將樣品的一面用膠棒貼在聚乙烯板上，放置在溫度為（370.5 ） C的裝有20 mL pH 6.8 PBS

18、的培養(yǎng)皿中，搖動速 度為70 rmin-1，記錄樣品完全溶解的時間，即為崩解時間。 雙側(cè)崩解法采用振動水浴裝置，使樣品置于溫度為（37 0.5 ） C的裝有 20 mL pH 6.8 PBS 的培養(yǎng)皿中，搖動速度為 70 rmin-1 ， 記錄樣品完全溶解的時間即為崩解時間 22 。溶出度測定方法一般采用口服制劑的藥典方法， 槳法更為常 見。而在USF黏膜制劑性能檢查 （products-Peformanee Tests ） 中，針對膜劑的性能測試建議采用 Drug Release 設備 5（槳碟 法）測定釋放度，可采用小轉(zhuǎn)籃 mini-basket 進行測定 23 。另 外，由于口腔膜劑與口

19、腔崩解片的相似性， 很多品種是將口腔崩 解片作為參比制劑來進行開發(fā)的， 故也會參照口腔崩解片的溶出 度方法進行產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制。 溶出介質(zhì)根據(jù)品種的溶解特性 有所不同，一般的溶出介質(zhì)體積在500 mL,轉(zhuǎn)速為50 rmin-1。取樣時間為 515 min 。溶出度檢查需要結合品種特點， 篩選具有區(qū)分力的方法進行 合理的開發(fā)及質(zhì)控。 如在利培酮口腔膜的開發(fā)中， 經(jīng)多種介質(zhì)的 篩選最終選擇的是以水為溶出介質(zhì) 24 。在氫溴酸右美沙芬口腔 膜溶出度測定中，則選擇 0.4 molL-1 氯化鉀溶液為溶出介質(zhì) 25 。此外，還有報道有使用流通池法、藥典溶出儀器改良法等 特別針對某些單個品種的溶出度方法

20、。 如伏格列波糖口腔膜， 采 用自制的漏槽式膜劑溶出儀 26 參照美國藥典溶出度測定法第 四法（漏槽式溶出度測定法，速釋制劑）進行溶出度測定，將篩 網(wǎng)（1.0 mm）固定在樣品池中（2.7 cm X 1.8 cm x 0.2 cm ），通 過注射器將溶出介質(zhì)（水）進行推注（伺服電機控制推注速度） 。 該方法旨在模擬膜劑黏貼于口腔中， 只由少量液體流過膜劑表面 的狀態(tài) 27 。在苯磺酸左旋氨氯地平口腔速溶膜的測定中， 對槳 法進行改良， 在溶出儀釋放杯底部加上了自制的、 用來固定膜劑 的不銹鋼網(wǎng)碟 28 。2.4.3 機械性能3 口腔膜劑的評價3.1 立題依據(jù) 從國內(nèi)外已批準上市的口腔膜劑來看，

21、多數(shù)集中在精神疾 病、嚴重疼痛、急性發(fā)作性疾病上。對于該類適應癥，口腔膜劑 往往在保證患者服藥依從性方面體現(xiàn)出特別的優(yōu)勢。但是，并非所有適應癥產(chǎn)品都適合開發(fā)口腔膜劑。根據(jù)藥 品注冊管理辦法第 47 條31 的規(guī)定，對已上市藥品改變劑型 但不改變給藥途徑的注冊申請， 應當采用新技術以提高藥品的質(zhì) 量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。同樣，根 據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的 總局關于發(fā)布化學藥品注 冊分類改革工作方案的公告 （2016 年第 51號） 32 ，按照注 冊分類 2.2 申報的品種為含有已知活性成分的新劑型， 同時必須 具有明顯的臨床優(yōu)勢。 對于無法證實臨床優(yōu)勢的申請很難

22、獲得批 準。例如伏格列波糖口腔速溶膜，臨床擬用于治療糖尿病，眾所 周知糖尿病屬于慢性疾病，糖尿病患者通常表現(xiàn)為代謝綜合征， 多數(shù)患者合并高血壓、高血脂、冠心病等多種疾病，需要同時服 用多種藥物。因此，僅僅將服用藥物中的一種開發(fā)為口腔膜劑， 對于患者而言，并未解決服藥依從性問題。而且，已有伏格列波 糖片劑上市銷售，口服速溶膜與普通片劑相比，未見安全性、有 效性等方面有明顯臨床優(yōu)勢， 也未能解決普通片劑尚未滿足的醫(yī) 學需求。 因此認為開發(fā)伏格列波糖口腔膜劑不具有臨床優(yōu)勢， 該 品種也未獲得批準。還有一類品種，雖然不屬于針對精神類疾病、嚴重疼痛、急 性發(fā)作性疾病具有特殊適用性的情況， 但從患者使用角

23、度具有一 定優(yōu)勢。 例如他達拉非臨床用于治療男性勃起功能障礙， 已上市 的制劑類型為片劑。 有申請人申請他達拉非口腔膜， 主要考慮劑 型上更易于被患者接受， 有利于隱私保護。 該類品種最終獲批臨 床，但臨床批件中明確說明批件并不表示已完全認可所改劑型。 請申請人繼續(xù)慎重考慮改劑型的合理性與必要性， 并結合是否能 夠通過設計合適的研究 （藥學方面和臨床方面） 充分證明所改劑 型與已上市的原劑型比較具有明顯的臨床優(yōu)勢， 以決定是否繼續(xù) 本品的研發(fā)。同時，進一步明確進行上市申請時，需一并提供完 整規(guī)范的全部藥學研究資料與臨床試驗資料， 以最終確認所申報 產(chǎn)品的安全有效性、質(zhì)量可控性、劑型選擇合理性。

24、3.2 處方工藝評價 應結合擬開發(fā)口腔膜劑的臨床應用特點， 進行完整的處方工 藝開發(fā)。特別關注 API 的基本性質(zhì)，明確對原料藥的要求，如晶 型、粒度等。根據(jù)申請人定義的目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（ QTPP和制 劑關鍵質(zhì)量屬性（CQA來進一步評價原輔料的種類和用量 x擇， 結合原輔料相容性試驗， 確認處方合理性。 評價上關注處方開發(fā) 的考察因素， 包括抗拉強度、 黏度測定、 柔韌性試驗等膜條性質(zhì)， 以及含量均勻度、崩解溶出、黏著性等其他物理化學特性。必要 時結合藥代動力學研究，進一步評價處方。對生產(chǎn)工藝的評價， 重點關注生產(chǎn)工藝從實驗室規(guī)模、 中試規(guī)模到商業(yè)規(guī)模的合理銜 接，包括關鍵工藝步驟和參數(shù)、

25、過程控制、 中間體控制等合理性。 在理解常規(guī)膜劑生產(chǎn)工藝的基礎上， 結合品種特點關注藥液配制 順序、攪拌參數(shù)、放置時間、涂膜速度、襯層選擇、干燥溫度、 終點控制等。對于相同品種不同規(guī)格產(chǎn)品的處方和工藝適用性、 注冊批量等也要予以特別關注。3.3 質(zhì)量評價對于口腔膜劑的質(zhì)量評價， 在對其作為藥用產(chǎn)品基本質(zhì)量特性評價的基礎上， 還要針對口腔膜劑的制劑特點， 對特別的物理、 化學和生物學特性上進行評價。3.3.1 外觀及理化特性3.3.2 生物學特性：常見的生物學特性評價指標包括崩解時限、 溶出度、刺激性、 黏附特性等。對于崩解時限（溶化時限）和溶出度，除評價其體 外方法的代表性和準確性， 還需特別

26、關注方法合理性， 應該考慮 溶出方法和介質(zhì)的選擇與人體生理特點和結構的相似性。 必要時 應結合臨床使用方法， 制訂能有效模擬臨床使用的測定方法， 并 對限度確定依據(jù)進行科學合理的評估。口腔膜劑并非都需要快速崩解溶化， 對于使用時需要黏附在 口腔黏膜或舌下等部位， 并需保持一定時間才能發(fā)揮透過黏膜給 藥、控釋給藥等作用的制劑， 不同的溶化時限可能對生物利用度 產(chǎn)生較大的影響。比如枸櫞酸芬太尼雙層口腔膜（ONSOLIS,內(nèi)層是載藥層，外層控制溶化速率并影響藥物在口腔內(nèi)停留的時 間，故需要控制該制劑在口腔內(nèi)停留約30 min,使其達到約70%黏膜吸收， 30%吞咽后吸收，其生物利用度與口服芬太尼相比

27、約 增加了 36%33 。3.4 其他制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性， 與品種基本特征、 處方工藝、包裝材料、 貯存條件等均密切相關， 應特別注意評價穩(wěn)定性相關的關鍵質(zhì)量 屬性變化情況。口腔膜劑的申報， 往往是以仿制藥和改良型新藥的形式進行 提交。評價時除關注與原研制劑的質(zhì)量一致對比研究外， 還應關 注臨床的等效性研究， 必要時還可能需要進行人體藥代動力學比 較研究和隨機對照臨床試驗。此外，臨床試驗時，需根據(jù)口腔膜 劑的劑型特點， 采用合適的給藥方式， 制定特異性的臨床觀察指 標，詳細考察和記錄給藥后本品在口腔內(nèi)的動態(tài)變化特征， 同時 考察和記錄本品在受試者口腔中溶化時間、 口感等相關主訴癥狀 等。因此，對于口腔膜劑這種特殊劑型的開發(fā)，首先要明確選擇 該劑型的合理性， 然后再確保產(chǎn)品安全有效、 質(zhì)量可控的前提下， 該類品種才有獲批上市的可能。 4 口腔膜劑在中藥領域 的應用及前景口服中藥固體制劑通常開發(fā)為片劑、丸劑、膠囊劑等劑型。 然而很大一部分含有脂溶性活性成分的中藥制劑存在口服生物 利用率低、溶出速率慢、起效慢、吞咽困難等問題，因此開發(fā)中 藥固體速釋制劑已成為了近年的