藥品質(zhì)量風(fēng)險管理

1、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理編者按：藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的。這句話在醫(yī)藥企業(yè)耳熟能詳，但在生產(chǎn)過程中我們會 遇到哪些質(zhì)量風(fēng)險、又該如何去管理？結(jié)合自己的理解，從風(fēng)險管理學(xué)方法談起。一、談?wù)劮ㄒ?guī)要求：質(zhì)量風(fēng)險管理概念應(yīng)用于藥品生產(chǎn)最早源于ICH Q9 （人用藥注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議 2005 年發(fā)布的質(zhì)量風(fēng)險管理指南），2008年3月作為歐盟GMP附錄20正式生效。中國2010版GMP中將質(zhì)量風(fēng)險管理正 式引入。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （2010 年修訂 ）的第二章第四節(jié)內(nèi)容：質(zhì)量風(fēng)險管理第十三條 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、 溝通、審核的系統(tǒng)

2、過程。第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條 質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。問：藥品生產(chǎn)企業(yè)實際如何操作？相關(guān)實施指南尚未出臺，暫時依據(jù) ICH Q9 來學(xué)習(xí)。二、談?wù)剬Ψㄒ?guī)的解析：1 、應(yīng)用范圍：質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿于 GMP 實施全過程，對藥品質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和評審，是 個系統(tǒng)化過程。產(chǎn)品生命周期：從產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售直至退市的全過程。2、質(zhì)量風(fēng)險管理的兩個主要原則：（憑科學(xué)數(shù)據(jù)說話，合理使用資源）質(zhì)量風(fēng)險的評估應(yīng)以保護消費者為目標，以科學(xué)知識和經(jīng)驗為依據(jù)；質(zhì)量風(fēng)險管理過程的投入水平、形式及文

3、件化程度應(yīng)與風(fēng)險的水平相適應(yīng)（合理使用資源，杜絕浪費一一重實效，不搞形式主義）。三、常規(guī)質(zhì)量風(fēng)險管理過程：1、 團隊方法：質(zhì)量風(fēng)險管理需要多學(xué)科人員組成的團隊有組織地實施。參與人員包括：質(zhì)量、生產(chǎn)、工程、 研發(fā)、運行保障、銷售、臨床、法律、政府事務(wù)等等，還可以請對質(zhì)量風(fēng)險管理過程有深入研究的個人專家做顧問。2、啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序：界定存在的問題包括假設(shè)存在潛在的風(fēng)險；匯總有關(guān)的背景信息，包括與風(fēng)險相關(guān)的潛在危險源，損害或?qū)θ私】档挠绊憽ＷR別領(lǐng)導(dǎo)及必須資源；就風(fēng)險管理程序列岀計劃進度表：何時、做何種水平的風(fēng)險管理決策。注意：要理解理解風(fēng)險管理內(nèi)在含義，遇觸發(fā)事件也就是待解決問題時應(yīng)先明確是否有

4、法規(guī)要求。有，必 須按法規(guī)去做，不能對抗法規(guī)；只有在沒有法規(guī)要求時才能啟動正式或非正式的風(fēng)險管理。3、具體實施分四個階段：風(fēng)險評估T風(fēng)險控制T風(fēng)險溝通T風(fēng)險審核疇一階段：風(fēng)險評估一一在一個風(fēng)險管理過程中用于支持所做的風(fēng)險決策的組織信息的系統(tǒng)過程。其包含對危險因素辨識，對暴露在這些危險因素相關(guān)風(fēng)險的分析與評價。即如下3個步驟：風(fēng)險辨識（識別）：什么可能岀現(xiàn)錯誤？系統(tǒng)地使用信息來尋找所述風(fēng)險問題或疑問的潛在來源?？梢园v史數(shù)據(jù)、理論分析、現(xiàn)有判斷、涉及 的利益相關(guān)者不同的關(guān)注點。為后續(xù)步驟奠定基礎(chǔ)。風(fēng)險分析：有多大可能性（概率）岀現(xiàn)錯誤？對已確定與風(fēng)險相關(guān)的因素進行分析判斷。是對各因素發(fā)生概率與

5、其嚴重性的定性與定量的過程。要用數(shù)據(jù)說話，保存一套完整可靠的數(shù)據(jù)很重要！可使用也可以不使用統(tǒng)計方法。風(fēng)險評價：后果是什么（嚴重性）？用一個定性或宣的尺度對已經(jīng)確定和分析的風(fēng)險與給定的風(fēng)險標準進行比較，以確定風(fēng)險的顯著性。三個 參數(shù)：概率（過去數(shù)據(jù)參照）、可檢測性（今天是否能發(fā)現(xiàn)）、嚴重性（將來的影響）。疇二階段：風(fēng)險控制一一對降低或接受風(fēng)險做岀決策。目的是將風(fēng)險降到一個可以接受的水平。 風(fēng)險控制的投入應(yīng)該與風(fēng)險的重要性相適應(yīng)，決策者可通過效益成本分析來確定風(fēng)險控制的最佳水平。風(fēng)險控制的重點在以下幾方面： 風(fēng)險是否超岀了可接受的水平?如何降低或消除風(fēng)險？ 如何恰當(dāng)?shù)钠胶饫妗L(fēng)險和資源？對確定的

6、風(fēng)險加以控制的結(jié)果，是否會引入新的風(fēng)險？新引入的風(fēng)險是否已經(jīng)控制？分2 個步驟：風(fēng)險降低：當(dāng)質(zhì)量風(fēng)險超過可接受的水平時，用于降低損害的嚴重性和可能性所采取的措施。 注意：實施降低風(fēng)險的措施可能會給系統(tǒng)引入新的風(fēng)險或使現(xiàn)有其它風(fēng)險的嚴重性加大。因此有必要對風(fēng)險評估進行回顧，對措施完成后的變化進行評估。風(fēng)險接受：指做出接受風(fēng)險的決定。是接受剩余風(fēng)險的正式?jīng)Q定或是一個對剩余風(fēng)險未做規(guī)定的被動決 策。某些類型的損害即使最好的質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)范也不能將其完全地消除。第三階段： 風(fēng)險溝通 指決策者與其它風(fēng)險相關(guān)人之間分享有關(guān)風(fēng)險以及風(fēng)險管理的信息。 應(yīng)溝通的信 息包括：質(zhì)量風(fēng)險的存在、性質(zhì)、形式概率、嚴重程

7、度、可接受性、控制、處理可檢出性或風(fēng)險的其它方 面?？梢栽谌魏坞A段進行溝通，但不是每項風(fēng)險的接受都需要溝通。充分交流質(zhì)量風(fēng)險管理過程的結(jié)果并 要有文件和記錄。第四階段：風(fēng)險審核 考慮運用關(guān)于風(fēng)險新的知識和經(jīng)驗來評審或監(jiān)測風(fēng)險管理過程的結(jié)果。 風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量管理過程的一個持續(xù)并行的組成部分。應(yīng)當(dāng)建立一個機制來審核或監(jiān)控各種事件，無論是計劃內(nèi)的事件（如產(chǎn)品質(zhì)量的回顧性分析、偏差調(diào)查、投訴處理、退換貨、變更、穩(wěn)定性考察）還是 計劃外的事件（如失敗原因的調(diào)查、召回）。應(yīng)根據(jù)風(fēng)險的級別來確定風(fēng)險回顧審核的周期。風(fēng)險回顧審 核還可能包括對已接受風(fēng)險決定的再次審議。四、風(fēng)險管理方法學(xué)：可以采用公認的風(fēng)險

8、管理工具或內(nèi)部管理程序（如SOP）來評定和管理風(fēng)險。常用的風(fēng)險管理工具有：基本風(fēng)險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等）失敗模式和影響分析（ FMEA ： Failure Mode Effects Analysis ）失敗模式、影響及危害性分析（ FMECA ： Failure Mode,Effects and Criticality Analysis ）實施要點：分解復(fù)雜過程為易處理的步驟；降低嚴重性很難，著手于降低發(fā)生概率； 常見問題 ：不同利益相關(guān)者可能感覺到不同的潛在傷害、概率、嚴重性； 相同結(jié)果對嚴重性的反應(yīng)不同（專家 /專業(yè)人員 / 普通百姓）；變更后可能引入新的風(fēng)險，要判斷是否能有效控

9、制，多算幾步。個人理解： 2010版 GMP 中的質(zhì)量風(fēng)險管理是這一版 GMP 中最大的難點，相當(dāng)于 1998版 GMP 中的驗證?；仡檶︱?證的認知與實施的發(fā)展歷程，從最初概念引入時感覺麻煩與畏懼到真正認識到驗證對生產(chǎn)質(zhì)量管理的重大 意義；從開始時照貓畫虎紙上談兵到真正地實施并能夠以驗證來指導(dǎo)生產(chǎn)，中間經(jīng)過了將近十年。雖然我 們對于 GMP 的理解較開始 GMP 時深刻了很多，但是從質(zhì)量風(fēng)險管理這個理念的引入學(xué)習(xí)到理解，再到能 夠運用工具真正地系統(tǒng)化實施仍將會是一個艱難的過程，需要團隊中每一個組成部門每一個人都努力地學(xué) 習(xí)，積極參與，發(fā)揮出各自專長。只有各部門對質(zhì)量風(fēng)險管理的認知水平達到同樣

10、的平臺，并且能夠有效 地溝通配合，才有可能做好質(zhì)量風(fēng)險管理這樣的系統(tǒng)工程。讓我們共同努力， 加速推進質(zhì)量風(fēng)險管理在我公司的實施進程。 最大限度地降低質(zhì)量風(fēng)險， 保證產(chǎn)品質(zhì)量， 為公司的快速發(fā)展保駕護航！隨著新版GMP勺全面實施，國內(nèi)制藥企業(yè)無一例外地要在新標準的規(guī)制下接受新 一輪檢閱。新標準無論是對設(shè)備設(shè)施、生產(chǎn)條件，還是管理制度、技術(shù)力量等， 都提出了高要求， 加大了安全風(fēng)險控制力度。 無疑，對推動制藥企業(yè)加快生產(chǎn)條 件改造，加速管理軟件更新?lián)Q代，不斷提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平和控制能力， 進而對促進產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和優(yōu)化升級，將產(chǎn)生重要的現(xiàn)實作用與長期影響。按說，制藥企業(yè)應(yīng)抓住機遇，緊扣標準，自

11、我加壓，夯實內(nèi)功，充滿信 心地沖擊新的高點。 但現(xiàn)實中， 總有部分企業(yè)特別是基層藥企信心不足， 對實施 質(zhì)量風(fēng)險管理心中沒底， 對質(zhì)量風(fēng)險管理有關(guān)管理流程、 防控要求、 分析方法等 似懂非懂， 甚至有企業(yè)人員參加了幾場質(zhì)量風(fēng)險管理方面的培訓(xùn)學(xué)習(xí)， 仍存在不 少困惑。對此，筆者認為， 企業(yè)大可不必在此問題上生愁犯難， 更不應(yīng)該將開展 藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理視為執(zhí)行新標準的不可逾越的坎。 即使對質(zhì)量風(fēng)險管理體 系存在理解不理解、把握不準確、使用不熟練等問題，只要能真正沉下心來，集 中主要精力，通過建構(gòu)理念、培養(yǎng)習(xí)慣、持續(xù)強化，總會從不適應(yīng)到適應(yīng)，從不 熟悉到熟練，從不自覺到自覺。質(zhì)量風(fēng)險管理并不新鮮

12、，世界衛(wèi)生組織也強調(diào)并引用這樣的管理思想， 重新修訂的 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 將其引入， 正是基于質(zhì)量風(fēng)險管理理念的 成熟性與有效性， 以及對進一步強化藥品質(zhì)量管理的考慮。 當(dāng)前，制藥企業(yè)的工 作重心必然是結(jié)合企業(yè)性質(zhì)與特點， 通過各種形式和途徑積極、 全面地學(xué)習(xí)， 讓 員工系統(tǒng)接觸概念與流程。要善于抓住培訓(xùn)學(xué)習(xí)的每一個有利時機，反復(fù)灌輸質(zhì)量風(fēng)險管理思想， 讓質(zhì)量風(fēng)險管理理念在員工頭腦中逐步明晰起來， 并通過崗位實踐， 對什么是質(zhì) 量風(fēng)險管理形成清晰認識。再就是學(xué)會怎樣開展質(zhì)量風(fēng)險管理。 除了掌握符合新標準要求的正確方 法和流程外，關(guān)鍵是要針對崗位特點，實施有效的質(zhì)量風(fēng)險控制。一方面，要注重員

13、工風(fēng)險意識的培養(yǎng)。 風(fēng)險意識或管理思想不是一朝一 夕能培養(yǎng)起來的，需要制訂長期培訓(xùn)計劃。如通過定期、不定期的集訓(xùn)、輪訓(xùn)、崗位技能比賽、應(yīng)急模擬演練等， 多方面、多環(huán)節(jié)地設(shè)置風(fēng)險管理內(nèi)容，強化風(fēng)險意識訓(xùn)練。另一方面，做到全面動員，全員參與。 質(zhì)量風(fēng)險管理體現(xiàn)的是新版 GMP 的管理精髓，事關(guān)長期穩(wěn)定發(fā)展，需要全體員工形成共識，積極參與， 只有充分 利用大家的智慧與力量，群策群力，才能保證取得良好效果。最后，就是要理解如何長效發(fā)揮質(zhì)量風(fēng)險管理的作用。 鑒于質(zhì)量風(fēng)險管 理是一項長期執(zhí)行的工作任務(wù)， 它對企業(yè)質(zhì)量管理的防控作用和影響必須是持續(xù) 跟進的，這就需要在準確理解質(zhì)量保證體系構(gòu)成要素的基礎(chǔ)上，建立一套完善、 可運行的質(zhì)量風(fēng)險管理體系， 包括