不對稱二羥化反應合成_S_鹽酸普萘洛爾

1、2008年第16卷 第3期, 351353合成化學Ch i nese Journa l o f Synthe tic Che m istry V o. l 16, 2008N o . 3, 351353#制藥技術#不對稱二羥化反應合成(S -鹽酸普萘洛爾*羅成禮, 匡永清, 王 瑩, 姜 茹1112(1. 湖南大學化學化工學院, 湖南長沙 410082; 2. 第四軍醫(yī)大學藥學系, 陜西西安 710032 摘要:以雙金雞納生物堿衍生物1, 4-雙(9-O -奎尼定-2, 3-二氮雜萘為手性配體催化萘基烯丙基醚的不對稱二羥化反應得到(2S -3-(1-萘氧基-1, 2-丙二醇(2, 光學純度90

2、%e . e . 。然后一鍋法將2轉化為(2S -3-(1-萘氧基-1, 2-環(huán)氧丙烷(3; 3經異丙胺親核開環(huán)和氯化氫成鹽得(S -鹽酸普萘洛爾, 總產率45%。關 鍵 詞:(S -鹽酸普萘洛爾; 不對稱二羥化; 環(huán)氧化物; 藥物合成中圖分類號:O 621. 3; R914. 5文獻標識碼:A文章編號:1005-1511(2008 03-0351-03Synt hesis of (S -propranol olHydroc hlorideby Asy mm etric Dihydroxyl ationLUO Cheng -li , KUANG Yong -qing , WANG Y i n

3、g , JI A NG Ru2. D epart ment o f Phar m acy , T he Fourth M ilita ry M edical U niversity , X i . an 710032, Ch i na1112(1. Co llege of Che m istry and Che m ica l Eng ineer i ng , Hunan U n i ve rsity , Changsha 410082, Ch i na ;A bstract :(2S -3-(1-naphthoxy-1, 2-propaned i o l(2, 90%e . e . w as

4、 synthesized by asy mm etricd i h ydr oxy lation of all y l 1-naphthyl et h er using 1, 4-b is(9-O -qu i n i d i n e ph t h alazi n e as t h e ch iral ligand cata l y st . (S -propranolo lhydrochloride(1 i n overall y ield o f 45%w as prepared by /one -po t 0reac -tion fr o m 2w hich w as converted

5、into (2S -3-(1-naphthy loxy-1, 2-epoxypropane(3, 3w as f u rther transfor m ed i n to 1by treat m entw it h isopropy la m i n e and hydroch lori d e . K eywords :(S -pr oprano lol hydrochloride ; asy mm etric d i h ydr oxy lation; epox i d ; drug synthesis (S -鹽酸普萘洛爾(1 的化學名為1-異丙胺基-3-(1-萘氧基-2-丙醇鹽酸鹽,

6、是一種重要的B -受體阻滯劑, 主要用于治療各種原因所致的心律失常, 也可用于治療高血壓、心絞痛以及嗜鉻細胞瘤等疾病, 長期以來一直以外消旋體供藥。藥理學研究表明, 其B -受體阻斷作用主要來自S -異構體1(2S -3-萘氧基-1, 2-丙二醇(2, 2經磺酸酯化、環(huán)合、親核開環(huán)得4。但AD 反應所用的手性配體為9-O -(4-氯苯甲?；?二氫奎尼定(DHQD -PCB, 立體選擇性較差(60%e. e . 。Sharp less 等以1, 4-雙(9-O -二氫奎尼定 二氮雜萘(DHQD 2P HAL作為手性配體, 高選擇性地獲得了2(91%e . e. 。Sayyed 等98。因此, (

7、S -普萘洛爾(4 的不對稱合成方25參照文獻8方法法研究近年來備受關注。鋨催化的烯烴不對稱二羥化反應(AD是合成手性鄰二醇的最有效的方法6先合成2, 然后經多步反應轉化為3-(1-萘氧基 環(huán)氧丙烷(3, 最后用異丙胺親核開環(huán)得4。該方法所用手性配體(DHQD 2PHAL 價格昂貴, 且反。Rao 等7首次將AD 反應用于4的不對稱合成, 先將萘基烯丙基醚經AD 反應轉化為*收稿日期:2007-11-06作者簡介:羅成禮(1983-, 男, 漢族, 江西泰和人, 在讀碩士, 主要從事手性藥物合成及不對稱催化的研究。:, T e. l E-m ai:l . cn 352 合成化學 V o. l

8、16, 2008應路線長, 涉及試劑種類多(三氯化釕、溴化鋰、高碘酸鈉等, 合成成本很高。(QD2P HAL10和萘基烯丙基醚9參照文獻方法合成; 鋨酸鉀為A ldr i c h 試劑; 其余試劑均為國產分析純或化學純。1. 2 合成(1 2的合成在反應瓶中加入K 3Fe (C N 61. 96g (6. 0mm ol, K 2O s O 2(OH 41. 5m g (0. 004mm o l, K 2CO 30. 82g(6. 0mm o l, (QD 2P HAL 15. 5m g (0. 02mm o l 的BuOH -H 2O V (BuOH B Vtt姜茹等10以價廉易得的奎尼定和1

9、, 4-二氯-2, 3-二氮雜萘反應方便地制得了1, 4-雙(9-O -奎尼定-2, 3-二氮雜萘(QD 2P HAL , Chart 1,并將其用于反式二苯乙烯的AD 反應, 其立體選擇性與商品化手性配體(DHQD 2P HAL 相當。Sharpless 等采用一鍋法將多種手性鄰二醇轉化為構型保持的1, 2-環(huán)氧化物。在文獻9, 1011(H2O =1B 1溶液20mL , 攪拌下冷卻至0e 后加入萘基烯丙基醚368mg (2mm o l, 于0e 反應18h; 加入粉末Na 2SO 33. 0g , 升至室溫再反應1h 。加入乙酸乙酯10mL, 分層, 水層用乙酸乙酯(310mL 萃取,

10、合并有機層, 用無水N a 2SO 4干燥, 減壓蒸除溶劑, 殘余物經柱層析洗脫劑:V (正己烷 B V (乙酸乙酯 =1B 6分離得白色固體2379m g , 產率87%, m. p . 113e 114. 5e259113e 114e ;A D +6. 02(c 1. 0, M e OH , 90%e . e . (HPLC +6. 10(c 1. 1, 91%e. e .9方法的基礎上, 本文以自制的(QD2PH AL 代替價格昂貴的(DHQD 2P HAL 作為手性配體用于催化萘基烯丙基醚的AD 反應,高產率、高選擇性地制備了2。然后采用/一鍋法0將2轉化為3; 3與異丙胺反應, 親核

11、開環(huán)得(S -普萘洛爾(4; 4經HC l 處理得1(Sche m e 1 。1 實驗部分1. 1 儀器與試劑W RAS -1B 數字顯示顯微熔點儀(溫度計未經校正; J ASCO P -1010型旋光儀; V ari a n I NOVA 型核磁共振儀(TM S 為內標; A gilent 1100型高效液相色譜儀Ch iracel OD 柱; 流動相:V (正己烷 B V (異丙醇 =19B 1; 流速1. 0mL #m i n-1;1H NMR (CD 3OD D :8. 30(m , 1H,A r H , 7. 78(m,1H, A r H , 7. 347. 48(m,4H, A r

12、 H , 6. 91(m,1H, A r H , 4. 124. 25(m,3H,C HO, C H 2O , 3. 733. 83(m,2H, A r OC H 2 。(2 1的合成在反應瓶中加入2218m g (1mm o l 的C H 2C l 2(3. 5mL 溶液, 4-甲基苯磺酸吡啶鎓(PPTS 2m g 和原乙酸三甲酯150L L, 于室溫攪拌20m in 后緩慢滴加乙酰溴90L L (1. 2mmo l (約6m in, 滴畢, 反應30m i n ; 減壓蒸去溶劑得黃色油狀物, 用M e OH (3. 5mL 溶解, 加無水K 2CO 3180m g(1. 3mm o l,

13、于室溫反應1. 5h 。倒。第3期 羅成禮等:不對稱二羥化反應合成(S -鹽酸普萘洛爾353入飽和NH 4C l(7mL 溶液中, 用C H 2C l 2(35mL 萃取, 合并萃取液, 用無水N a 2SO 4干燥。除去溶劑后加入異丙胺1. 5mL 和H 2O 75L L , 回流反應1. 5h 。減壓蒸去溶劑, 剩余物用乙醚(3mL 溶解, 通干燥H C l 氣體, 產生大量白色沉淀。過濾, 濾餅干燥后用甲醇-乙醚V (甲醇 B V (乙醚 =1B 2重結晶得白色針狀晶體1154m g , 產率52%, m. p . 192e 194e (192. 5e 193. 5e3參考文獻1 R H

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