類風濕關(guān)節(jié)炎治療指導

1、類風濕關(guān)節(jié)炎的治療指南ACR 小組委員會簡介 類風濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種病因不明的自身免疫性疾病，以對稱性、 侵蝕性滑膜炎為特征，有些病例還有關(guān)節(jié)外受累。即便接受治療， 大多數(shù)病人都要經(jīng)歷一個慢性的反復的病程，有可能導致進展性關(guān) 節(jié)損害、殘疾、勞動能力喪失，甚至過早死亡。每年因 RA 就診人 數(shù)超過 9百萬次，住院人數(shù)超過 25萬次。 RA 造成的勞動能力喪失 導致巨大的經(jīng)濟損失并給家庭帶來沉重的負擔。約 1%的成年人群會罹患類風濕關(guān)節(jié)炎，較低的發(fā)病率意味著普通 的內(nèi)科大夫常常缺乏對 RA 的診斷及治療經(jīng)驗。 以下提及的關(guān)于 RA 的治療指南均假設其診斷已經(jīng)成立，當然這在疾病的早期或許比較

2、 困難。診斷 RA 的復雜性要遠大于本指南所論述的范圍。RA 的治療指南和藥物治療的監(jiān)測始于 1996年。從那時起， RA 的 治療已經(jīng)取得了重大的進展?，F(xiàn)在，有證據(jù)表明在疾病早期治療是 有益的，同樣有證據(jù)顯示治療可以改善預后。這些修訂的指南盡可 能遵循循證醫(yī)學。然而，因為在我們的知識層次仍存在顯著差異， 某些推薦治療是來自實踐檢驗并獲得專業(yè)委員會認可的。這些指南 經(jīng)過風濕病學專家、從事風濕病基礎(chǔ)治療的開業(yè)醫(yī)師，以及其它從 事關(guān)節(jié)炎健康研究的相關(guān)職業(yè)人員， 包括專業(yè)治療醫(yī)師， 理療醫(yī)師， 社會工作者以及病人教育專家的評審。風濕病治療的目標RA 治療的最終目標是防止和控制關(guān)節(jié)破壞，阻止功能喪失及

3、減少 疼痛。表 1總結(jié)了 RA治療的途徑。 RA治療的初始步驟是明確診 斷，進行基礎(chǔ)狀況的評估，以及估計預后。如果基層醫(yī)療工作者對 評估的初始步驟不熟悉，強烈建議風濕病專科醫(yī)生來進行評估。 治療開始時要向病人開展有關(guān)疾病的教育，以及關(guān)節(jié)損害和功能喪 失的危害，同時也要告訴病人現(xiàn)有治療的好處以及風險。病人將在 同理療科醫(yī)師、職業(yè)病醫(yī)師、社會工作者以及病人教育者進行交流 中得到益處。為控制癥狀，可適當選用非甾類消炎藥 (NSAIDs) 、關(guān) 節(jié)注射糖皮質(zhì)激素、并用或單用小劑量潑尼松。大多數(shù)新近診斷為 RA 的病人應該在明確診斷 3 個月內(nèi)開始緩解疾病的抗風濕藥物 (DMARDs) 治療。 RA 常

4、用的 DMARDs 見表 2。因為 DMARDs 作用主要是控制病情，而并非治愈 RA，故 RA 的治 療將是一個不斷反復的過程，因此患者應該定期隨診，評估疾病活 動、進展情況以及治療期方案帶來的任何毒副作用。在使用 DMARDs 治療方案期間出現(xiàn)病情反復發(fā)作、不可接受的疾病活動 (如在接受最大強度的治療方案 3 個月后病情仍進行性發(fā)展 )、或關(guān) 節(jié)進行性的破壞，則須考慮對原治療方案進行調(diào)整。如果病情活動 僅限于一個或少數(shù)幾個關(guān)節(jié)，局部注射糖皮質(zhì)激素可能有效。對于 病情嚴重的患者，須盡早全身使用糖皮質(zhì)激素療法，并可在短期內(nèi) 加大劑量。 活動性的關(guān)節(jié)病變導致身體功能受損，并可能由于活動而加重。因

5、 而在疾病的早期有必要請理療科醫(yī)師、職業(yè)病醫(yī)師和或職業(yè)顧問 協(xié)助治療。階段性的休息，調(diào)整工作，縮短工作時間，改變工作以 及停止工作都是有必要的。對于終末期關(guān)節(jié)破壞導致的難以忍受的 關(guān)節(jié)疼痛或由于關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)顯著改變而導致的功能喪失，可行外 科整形手術(shù)治療。在 RA 的任何階段都可以考慮整形外科干預。 一些病人病情頑固， 不論是單獨使用或聯(lián)合使用 DMARDs ，經(jīng)過足 療程的臨床治療仍表現(xiàn)為病情進展。雖然 RA 最終治療目標是希望 達到病情完全緩解，但卻很難做到。完全緩解的定義是以下情況消 失： 1) 活動性炎性關(guān)節(jié)疼痛的癥狀 (區(qū)別于機械性的關(guān)節(jié)疼痛 )，2) 晨僵，3) 疲勞， 4) 關(guān)節(jié)

6、檢查中發(fā)現(xiàn)滑膜炎， 5) 連續(xù)影像學資料提 示骨關(guān)節(jié)進行性的影像學破壞，和 6) 血沉(ESR)及 C-反應蛋白 (CRP)水平升高。 如果病情不能完全緩解，那么治療的目標就是控制疾病活動、減輕 疼痛、維持從事日常活動和工作的功能、盡可能地改善生活質(zhì)量。 要達到上述治療目標對風濕病醫(yī)師的治療技能提出了挑戰(zhàn)，這些技 能包括決定采用何種最為有效的聯(lián)合藥物治療方案，如 NSAIDs 、 DMARDs 、小劑量強的松、局部注射糖皮質(zhì)激素、康復治療及止疼 藥的使用。盡管完全緩解疼痛對于 RA 這類慢性疾病來說是一個重 要的治療目標，但也要避免對麻醉性止疼藥物的依賴。 考慮到 RA 病程的反復性，需要制定

7、一個長期的治療計劃，同時病 人本人也應參與治療計劃的制定。這個計劃應該重點說明疾病的預 后和治療觀點、考慮經(jīng)濟因素、藥物不良反應、預期的藥物起效時 間、患者的危險因素和共存疾病，以及藥物反應的監(jiān)測和病人的習 慣。同時應考慮預期的治療效果和可能妨礙治療方案執(zhí)行的因素。 心理社會因素，例如對病情的認知和療效的自我感知，都將對病人 的預后和治療的依從性產(chǎn)生影響。 等教育及認知 -行為干預， 如關(guān)節(jié) 炎自我治療計劃 （Arthritis Self-management Program），也能改善病人 的健康狀況并降低醫(yī)療費用。類風濕關(guān)節(jié)炎的初始評估RA 患者的初始評估應記錄疾病活動的癥狀 （如：有無關(guān)

8、節(jié)痛、晨僵 的持續(xù)時間、疲勞程度 ）、功能狀態(tài)、疾病活動的客觀證據(jù) （如：由 觸痛及腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)評定的滑膜炎、 ESR及 CRP 水平）、機械性關(guān) 節(jié)損害 （如：運動功能喪失、骨摩擦音、關(guān)節(jié)不固定、關(guān)節(jié)對線不良 以及關(guān)節(jié)畸形 ）、關(guān)節(jié)外疾病的表現(xiàn)以及影像學破壞的表現(xiàn) （ 表 1）。 同時應評估患者的合并癥狀。醫(yī)生和病人對于疾病活動情況的整體 評估、采用視覺模擬尺度量化病人的疼痛、或?qū)ι罟δ芎唾|(zhì)量的 行之有效的評估，這些參數(shù)在疾病的治療過程中非常有意義。這些 基線資料在很大程度上方便了疾病進展和治療效果評估。 基線實驗室評估 （表 1）應當包括全血細胞計數(shù) （ 包括白細胞分類和血 小板計數(shù)），

9、類風濕因子 （RF）、ESR和 CRP的測定。因為許多抗風 濕藥物都有肝腎毒性，在肝腎功能受損情況下禁忌使用，因此必須 對肝腎功能進行評估。由于雙手和雙足在 RA 中最常受累，因此獲 取這些關(guān)節(jié)及其他受累關(guān)節(jié)的影像學基線資料對于未來骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu) 受損的評估具有重要意義。 防止、停止關(guān)節(jié)破壞是治療的基本目標， 因此需要對主要受累關(guān)節(jié)定期進行影像學研究。治療方案的選擇有賴于對預后進行的評估。 以下情況提示預后不佳： 發(fā)病年齡早、高滴度 RF、ESR增高、腫脹關(guān)節(jié)數(shù) >20 個。此外， RA 的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如類風濕結(jié)節(jié)、干燥綜合征、表層鞏膜炎和鞏 膜炎、間質(zhì)性肺疾病、心包受累、系統(tǒng)性血管炎，以及

10、 Feltys 綜合 征，都提示預后不良。研究表明， 70以上的活動性、多關(guān)節(jié)受累、 類風濕因子陽性的 RA 患者，在疾病發(fā)生的頭兩年內(nèi)可發(fā)展至關(guān)節(jié) 破壞或骨侵蝕。因為有研究已經(jīng)表明使用 DMARDs 可以改變新近 發(fā)生 RA 患者的病程，尤其是那些有預后不佳因素的患者，一旦明 確診斷即應開始積極治療。疾病活動的評估 對每一個隨診患者，醫(yī)師都應該評估該病人病情是否存活動 (表 3)。 炎癥性關(guān)節(jié)疾病 (與機械性關(guān)節(jié)疾病相區(qū)別 )的癥狀，包括晨僵時間 和疲勞時間的延長、關(guān)節(jié)檢查發(fā)現(xiàn)活動性滑膜炎，提示病情活動， 并應考慮改變治療方案。有時僅進行關(guān)節(jié)檢查并不足以反映疾病活 動和關(guān)節(jié)破壞的情況，因此應

11、定期監(jiān)測 ESR和 CRP水平、檢查關(guān) 節(jié)功能狀態(tài)，以及進行受累關(guān)節(jié)的影像學檢查。關(guān)節(jié)的功能狀態(tài)的 評定可通過問卷的形式進行， 如關(guān)節(jié)炎影響健康程度問卷 (AIMS) 和 健康狀況評估問卷 (HAQ) 。關(guān)節(jié)功能下降的原因可能是炎癥的結(jié)果 或者源于機械性損害，抑或二者兼有之，對此評定非常重要，因為 這將影響不同治療方案的制定。ACR 已經(jīng)制定 RA 的病情改善及臨床緩解的標準。 這些標準已應用 于臨床試驗的預后評估，但是還沒有廣泛應用于臨床治療。臨床改善 20的 ACR 標準 （ACR20）要求腫脹及觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)改善達 20%， 且下列 5個參數(shù)中有 3 個改善達 20%：病人的整體評估、醫(yī)生

12、的整 體評估、病人對疼痛程度評估、功能喪失的程度、急性期反應物的 水平。這些標準被擴展用于 50%及 70%（ACR50，ACR70 標準 ）臨床 改善評估。也有應用包括 Paulus標準在內(nèi)的其它標準進行臨床評估。 最近，影像學的進展 （如 Sharp評分）也被用于預后評估。 類風濕關(guān)節(jié)炎的非藥物治療最佳的 RA 的治療方案不僅僅是藥物治療。在疾病的早期，必須告 訴患者 RA 是終生性疾病，他 /她應該參與制訂治療方案。如果疾病 不能得到完全控制，病情反復，同時伴隨著功能的喪失，患者將在 身體上和精神上同 RA 這一慢性病作斗爭。風濕科醫(yī)師、其他內(nèi)科 醫(yī)生以及他們身邊的工作人員，在為患者及其

13、家屬提供有關(guān)疾病的 宣教和長期的醫(yī)療支持中起重要作用。關(guān)節(jié)炎基金會是宣教材料和 宣教計劃的主要提供機構(gòu)。 由其他熟悉 RA 的專業(yè)健康 人士，包括 護士、理療科醫(yī)師、職業(yè)病醫(yī)師、社會工作者、健康教育者、心理 健康專家和矯形外科醫(yī)師組成的跨學科的團隊，將為 RA 提供綜合 治療。 指導如何保護關(guān)節(jié)、如何保持體能、如何進行適度范圍內(nèi)的關(guān)節(jié)運 動以及增力訓練的家庭練習計劃，對于達到維持關(guān)節(jié)功能的治療目 標是很重要的。理療科醫(yī)生和職業(yè)病醫(yī)生可以為那些日常生活活動 受限的病人提供幫助。經(jīng)常性地活動以至參加有氧運動可改善關(guān)節(jié)的靈活性、肌肉力量、運動適應性和體能，活動以不增加疲勞和關(guān) 節(jié)癥狀為佳。類風濕關(guān)節(jié)

14、炎的藥物治療RA 的藥物治療通常包括 NSAIDs 、DMARDs 和/或糖皮質(zhì)激素。使 用劑量時間表、療效以及藥物的毒性分別歸納于表 2、4、5 中。 ACR1996 年版的 RA 藥物治療監(jiān)測指南提供了 NSAIDs 和較早 DMARDs 的藥物毒性的詳細監(jiān)測信息， 同時提供的信息還有抗風濕 對懷孕、哺乳以及生育的影響。NSAIDs.NSAIDs 是治療 RA 的初始藥物， 通常包括水楊酸類藥物、 NSAIDs、 或選擇性的環(huán)氧化酶 2 抑制劑 (COX-2)，可以減輕關(guān)節(jié)疼痛和腫脹 并改善關(guān)節(jié)功能。這些藥物具有止痛和抗炎的特性但是并不能改變 疾病的進程或關(guān)節(jié)的破壞，因此它們不能單獨用于

15、RA 的治療。 根據(jù)藥物的療效、安全性、方便性以及費用選擇合適的藥物。一些 水楊酸類藥物和全部可知的非水楊酸類 NSAIDs 通過抑制劑環(huán)氧化 物酶的異構(gòu)體，即 COX-1 和/或 COX-2 來抑制前列腺素的產(chǎn)生。 COX-1 是組成性成分，存在于很多細胞中，包括血小板、胃腸黏膜 層細胞和內(nèi)皮細胞。 受炎癥刺激時 COX-2 可成倍產(chǎn)生， 尤其炎癥局 部細胞。有數(shù)據(jù)表明盡管選擇性的 COX-2 抑制劑同非選擇性的 NSAIDs 相比，能顯著地降低嚴重胃腸道副反應的發(fā)生率，但它們 并不比非選擇性的 NSAIDs 更有效，并且相對于傳統(tǒng)的 NSAIDs 起 每月的費用要高出 15-20 倍。同樣

16、使用 NSAIDs 治療， RA 患者發(fā)生嚴重合并癥的幾率較骨關(guān)節(jié) 炎患者高出兩倍。 導致 NSAIDs 相關(guān)胃十二指腸潰瘍的危險因素有 高齡、潰瘍史、合并使用類固醇激素或抗凝藥、大劑量的 NSAIDs 、 聯(lián)合使用多種 NSAIDs 藥物，或者嚴重的潛在疾病。高齡定義為大 于等于 75歲。對于應使用 NSAIDs 治療但又具有發(fā)生嚴重胃腸副作 用危險因素的患者，可以考慮采取以下方法：使用低劑量的強的松 代替 NSAIDs 、使用去乙?；乃畻钏崴幬铩?使用高選擇性的 COX-2 抑制劑，或使用 NSAIDs 和胃粘膜保護藥的聯(lián)合制劑。胃粘膜保護 劑可有效地降低 NSAIDs 相關(guān)胃十二指腸潰

17、瘍，這些藥物包括大劑 量的 H2 受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑，和口服的前列腺素類似物。 消化不良的癥狀可隨著 H2 受體拮抗劑的使用而好轉(zhuǎn)。一項研究表 明，接受 NSAIDs 和小劑量 H2 受體拮抗劑治療的無消化道癥狀的 RA 患者較單獨使用 NSAIDs 者發(fā)生胃腸道并發(fā)癥的危險性更高。 因此不推薦常規(guī)應用 H2 受體拮抗劑去防止消化不良或 NSAIDs 導 致的胃腸疾患。在最近 2項比較高選擇性 COX-2藥物和傳統(tǒng) NSAIDs 的大型試驗 中，使用選擇性的 COX-2 組的胃腸事件顯著降低， 但也有些不利因 素。如果同時需要抗血小板治療 （如為降低心血管事件發(fā)生危險 ）， 則須使用抗血

18、小板藥物如小劑量阿司匹林， 因為選擇性 COX-2 抑制 劑不同于非選擇性的 NSAIDs ，前者沒有防止血小板粘附和聚集的 作用。使用高選擇性 COX-2 的低胃腸道毒性的好處因額外加用的小 劑量阿司匹林而部分削弱。而且已經(jīng)有報道，同傳統(tǒng) NSAIDs 相比 較，與高選擇性 COX-2 相關(guān)血管事件 (包括更多的心肌梗死 )的發(fā)生 率增高。 NSAIDs 和 COX-2 應避免在血容量減少或水腫的情況下使 用，例如充血性心力衰竭、腎病綜合征、肝硬化，以及病人的血肌 酐高于 2.5mg/dl。DMARDs.所有的 RA 患者都應考慮接受 DMARDs 治療。雖然 NSAIDs 和糖皮 質(zhì)激素可

19、以減輕癥狀，但關(guān)節(jié)損害可持續(xù)存在并進行性發(fā)展。 DMARDs 有降低或防止關(guān)節(jié)破壞、保持關(guān)節(jié)完整性及其功能的作 用，并最終降低 RA 患者的總治療費用，保存他們的經(jīng)濟能力。任 何確診為 RA 的患者，如果具有進行性的關(guān)節(jié)疼痛、明顯的晨僵或 疲勞、活動性滑膜炎、 ESR和 CRP持續(xù)高水平、 或影像學表現(xiàn)關(guān)節(jié) 損害，不論使用 NSAIDs 是否能充分緩解癥狀，都應在確診后 3 個 月之內(nèi)應開始 DMARDs 治療。對于任何存在持續(xù)性滑膜炎以及關(guān) 節(jié)破壞而未治療的患者，都應即刻開始 DMARDs 治療以防止和減 緩進一步破壞。常用于 RA 的 DMARDs 包括羥基氯喹 (HCQ) 、柳氮磺胺吡啶

20、 (SSZ)、 甲氨蝶呤 (MTX) 、來氟米特、 etanercept和 infliximab( 詳見表 2) 。較 少使用的 DMARDs 有巰唑嘌呤 (AZA) 、D-青霉胺 (D-Pen)、金鹽， 美滿霉素以及環(huán)孢霉素。 許多研究都證實了 DMARDs 對于治療 RA 是有益的。這些臨床試驗的結(jié)果包括受累關(guān)節(jié)的癥狀和體征的控制、 關(guān)節(jié)功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的改善、影像學關(guān)節(jié)受損癥狀減緩。表 4 中列舉了單獨和聯(lián)合使用 DMARDs 有關(guān)的隨機對照臨床試驗，比較了前者同安慰劑以及其他 DMARDs 治療的預后改變。只有很少 的臨床試驗用于比較某個 DMARD 和其他 DMARD 治療結(jié)果的異

21、 同。有很多因素影響患者本人對 DMARDs 的選擇 （參見表 2、4、5）?；?者及其治療醫(yī)師在開始選擇 DMARDs 治療時，必須考慮以下因素： 藥物的相對療效、服藥的方便程度、用藥監(jiān)測的要求、藥物及相關(guān) 監(jiān)測費用 （包括就醫(yī)隨診及實驗室檢查費用 ）、預期的起效時間，以 及出現(xiàn)副作用的頻率和可能發(fā)生嚴重副反應的概率。醫(yī)生也應該評 估患者因素，例如依從性、合并疾病、患者本人的病情的嚴重程度 及預后，以及醫(yī)生自身對藥物使用和監(jiān)測的信心。處于上述諸多考 慮，在開始 DMARDs 治療的整個治療計劃時，必須有風濕病?？?醫(yī)生的參與。表 5 中對藥物的毒副作用以及推薦的檢測方法進行了 詳盡描述。育齡

22、婦女使用 DMARDs 時必須采取有效的避孕措施，計劃懷孕或 哺乳時須調(diào)整治療方案?；趯λ幬锏陌踩浴⒎奖阈砸约百M用的考慮，許多風濕病醫(yī)師首 選 HCQ 和 SSZ，但對于病情明顯活動或提示預后不良的患者，推 薦使用 MTX 或聯(lián)合用藥。如果 RA 患者在開始 DMARDs 治療后病 情沒有緩解或療效不滿意， 而且風濕科醫(yī)生還沒有參與患者的治療， 則須請風濕科醫(yī)生會診。對于那些尚未使用 MTX 的患者，建議單 獨或聯(lián)合使用 MTX 治療。對于那些使用 MTX 有相對禁忌、 以及由 于療效不佳 （其劑量已達 25mg/周 ）或不能耐受而致病情控制不滿意 的 RA 患者，推薦使用生物制劑或 DM

23、ARDs ，可單獨或聯(lián)合使用。 HCQ 和 SSZ. 在最近的十年里，一些研究證實了 HCQ 和 SSZ 能有 效地改善癥狀，尤其是那些早期、病情輕的患者。雖然 HCQ 單獨 使用不能減緩影像學損害，但早期使用 HCQ 對病人的長期預后有 顯著影響。 HCQ不常見的副作用包括皮疹、 腹部絞痛和腹瀉。 HCQ 通常耐受良好并且不需要定期的實驗室監(jiān)測，但患者需要定期進行 眼科檢查以早期發(fā)現(xiàn)可逆的視網(wǎng)膜損害，超過 6mg/kg 的劑量將增 加視網(wǎng)膜的損害。 HCQ起效時間通常是 1到 6個月。SSZ起效比 HCQ 更快，有時可在開始治療 1 個月后即起效，更重 要的是 SSZ可以減緩 RA 的影像學

24、進展。 SSZ 通常耐受性良好，但 有較多的副作用，包括在開始治療的幾個月內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐和腹部不 適，可通過從小劑量開始到逐漸增加劑量來減少副作用的發(fā)生。白 細胞減少是一個偶發(fā)的嚴重副作用，可在治療的任何時間發(fā)生，因 此必須定期進行實驗室監(jiān)測。如果治療四個月仍未見療效，此時應 考慮換藥。MTX. 許多風濕病專家選擇 MTX 作為 RA 的 DMARD 初始治療， 尤其是對那些病情活動的病人。鑒于其高效、低毒、廉價以及建立 的相關(guān)治療記錄，MTX 被用作評價新的 DMARDs 療效的參照標準。 隨機臨床試驗已明確了 MTX 治療 RA 的有效性，尤其是對那些病 情較重的患者。長期的觀察研究和隨機對

25、照試驗顯示了 MTX 可延 緩影像學的侵蝕。研究觀察表明有超過 50%的患者連續(xù)服用 MTX 超過三年，這比其 他任何 DMARD 的使用時間都長。 RA 患者停用 MTX 治療更多地 是因為副作用而非療效不佳。服用葉酸或合并使用四氫葉酸治療可 以降低口腔炎、嘔吐，腹瀉以及脫發(fā)等副作用，而不會明顯降低 MTX 的療效。使用 MTX 的相對禁忌癥包括已經(jīng)存在的肝病、腎損 傷、嚴重的肺部疾患以及酗酒。因為 MTX 最常見的副作用是肝酶升高，因此必須監(jiān)測肝功能，但 其肝毒性的危險較低。 根據(jù) ACR 指南對使用 MTX 的患者肝毒性進 行監(jiān)測，那些正在使用該藥物或已停用該藥的患者，如發(fā)現(xiàn)肝功能 持續(xù)

26、異常時應當行肝穿活檢。任何時候使用任何劑量的 MTX 在都 可能發(fā)生罕見但很嚴重甚至威脅生命的肺毒性。淋巴細胞增生性疾 病在使用 MTX 的患者中發(fā)生率極低，它和用藥的關(guān)系尚不清楚， 有些病例停用 MTX 后可使其消退或好轉(zhuǎn)。因為 MTX 有潛在的致畸 作用，因此在服藥期間推薦采取適當?shù)谋茉写胧矸滋?. 幾項隨機對照試驗表明來氟米特可以替代 MTX 作為單 劑治療的藥物，尤其是對那些不能耐受 MTX 或使用 MTX 療效不明 顯的患者。來氟米特控制病情活動及取得影像學改善的效果等同于 相應劑量的 MTX 。如果全劑量的 MTX 療效不滿意，聯(lián)合使用來氟 米特可加大療效。5%使用來氟米特和

27、大于 60%使用 MTX 加來氟米特的患者可出現(xiàn)肝 酶升高。因為腸肝循環(huán)在來氟米特的代謝中起重要作用，故其半衰 期很長。如不使用推薦的消膽胺樹脂作為清洗方案，該藥的清除期 將長達兩年。來氟米特有潛在的致畸作用，故服用萊弗米特而又準備懷孕的婦女必須停藥并在試圖懷孕之前進行消膽胺清洗。梗阻性 膽道疾病、肝病、病毒性肝炎、嚴重的免疫缺陷、未采取充分的避 孕措施，使用利福平 (可增加來氟米特的血清濃度 )治療都是使用來 氟米特的禁忌癥?？鼓[瘤壞死因子治療(Anti-TNF ). 就眼前來說，選擇性細胞因子 阻滯劑一類的基因生物工程制劑代表了 RA 治療的重大進展。研究 表明臨床療效最好的抗細胞因子制劑

28、是 TNF-的拮抗劑，TNF- 是 導致 RA細胞因子炎癥級聯(lián)反應的重要介質(zhì)。在美國有兩種抗 TNF- 藥物上市：etanercep，t一種可溶性的 TNF-Fc融合蛋白，和 infliximab ， 一種人鼠嵌合的抗 TNF 單克隆抗體。 隨機、雙盲、安慰劑對照試驗已證實， etanercept和 infliximab 對于 RA 患者的癥狀及體征，能達到 ACR20、 ACR50 和 ACR70 改善標 準。早期 RA 患者和那些病情活動而使用 DMARDs 治療無效患者對 etanercept有效。使用足量 MTX 不能控制的進行性活動性的 RA 患 者，在聯(lián)合使用 etanercept

29、和 infliximab 后都顯示有效，目前正推薦 單獨使用 infliximab 與 MTX 聯(lián)合治療。在這些有關(guān)于 etanercept和 infliximab 的臨床試驗中，很多患者起效 迅速，甚至在治療頭 2 周開始見效。隨機臨床試驗顯示，單用 etanercept或 infliximab 加 MTX 治療的 RA 患者，1年以后，他們的 影像學進展低于單用 MTX 者。針對早期 RA 的臨床試驗顯示，頭 6 個月內(nèi) RA 癥狀和體征的改善在 etanercept治療組較 MTX 治療組迅 速， 12個月時， 2 個治療組的療效相當。盡管隨機臨床試樣資料未顯示兩種 TNF- 拮抗劑會增

30、加嚴重感染或 惡性腫瘤嚴重一類不良事件的發(fā)生率，但這類制劑的短期和遠期安 全性仍應繼續(xù)觀察。 TNF-在宿主體內(nèi)起防止感染和腫瘤發(fā)生的重 要作用。 etanercept和 infliximab 上市后使用情況顯示，因這 2 種藥 物治療而住院和死亡的病例都源于嚴重感染。 許多在接受 TNF- 拮 抗劑治療期間死亡的患者都存在嚴重的慢性感染或具有發(fā)生感染的 危險因素。因此，對于存在任何感染易患因素或者有結(jié)核病史者都 應慎用 TNF- 拮抗劑，存在嚴重的慢性感染者應避免使用，而所有 患者在合并急性感染期間都應停用 TNF-拮抗劑。 TNF-拮抗劑上市后調(diào)查已有如下報道，敗血癥、結(jié)核病、不典型 分支

31、桿菌感染、真菌感染、其他的機會感染、脫髓鞘病變、以及再 生障礙性貧血。 開始 TNF- 拮抗劑治療前應考慮有無潛在結(jié)核感染 的危險。目前 TNF-拮抗劑的隨診時間還比較短，因此遠不能說明 使用 etanercept和 infliximab 發(fā)生惡性腫瘤的幾率要比正常人群的預 期值高。在目前，不需對 TNF- 拮抗劑進行常規(guī)的實驗室監(jiān)測，但 患者應隨時報告感染的任何癥狀和體征。 除缺乏遠期的安全性資料外， 須腸胃外給藥、藥物費用高也是 TNF- 拮抗劑的不足之處。并非所有的 RA 患者都對 TNF-拮抗劑有效， 而且停藥后病情會反復。老的 DMARDs. 嘌呤類似物 AZA 是一種骨髓抑制劑，已

32、經(jīng)證實它 能控制 RA 病情，但臨床很少使用。 D-Pen對 RA 有效，但其使用 受限，部分因為其計量時間表安排不便 （如，逐漸增加劑量 ），部分 因為少而嚴重的并發(fā)癥， 包括自身免疫性疾病， 如 Goodpasture '綜s 合征、重癥肌無力。肌肉注射金制劑對 RA 有效，開始時須每周注 射連續(xù) 22周，以后可以減少給藥頻率。 雖然口服金制劑比肌注方便， 但有證據(jù)表明口服起效緩慢 (可長至 6 個月)，且療效較低。 四環(huán)素類 . 最近，通過隨即、雙盲、安慰劑對照試驗證實美滿霉素 能改善 RA 的臨床指標。重要的是，其中一項試驗證實美滿霉素能 改善 RA 的長期預后，并能減輕 HL

33、A-DR4 陽性組 RA 患者的影像 學進展。美滿霉素治療 RA 的切確作用有待于進一步研究。 環(huán)孢素 . 環(huán)孢素單劑治療有效，其短期療效類似于 D-Pen。但環(huán)孢 素的毒副作用限制了其使用，尤其是高血壓和劑量依賴性的腎功能 受損。使用環(huán)孢素可使腎功能部分受損達 20%，停藥后?？赡孓D(zhuǎn)。 為避免腎毒性，環(huán)孢素的劑量計算較其他任何 DMARDs 都重要。 許多藥物能增加環(huán)孢素的血清水平從而增加其腎毒性。因此，環(huán)孢 素的治療主要限于難治性 RA 。金葡菌蛋白 A(SPA)的免疫吸附 . 有報道體外吸附血漿 SPA 族對于 部分嚴重的難治性 RA可能有效?？紤]到 SPA免疫吸附法操作繁瑣， 費用不菲

34、，須每周 1次，連續(xù) 12周，而且有效時間短，副作用多見， 因此此法僅限于對 DMARDs 聯(lián)合治療無效的難治性 RA 。 DMARDS 聯(lián)合治療 . 簡單使用一種 DMARDs 常不能滿意地控制臨 床癥狀，阻止病情進展，因此風濕病學醫(yī)師越來越多地選用 DMARDs 聯(lián)合治療。 對于如何開始聯(lián)合治療仍存在爭議， 一種意見 是對病情持續(xù)活動而單劑治療無效的患者采用連續(xù)的 “上臺階 ”方 案；另一種意見是疾病早期即開始聯(lián)合治療，在病情取得滿意控制 后開始減藥的 “下臺階 ”方案。開始任一種聯(lián)合治療方案，都強烈推 薦患者聽取風濕病學的轉(zhuǎn)科意見。早期開放試驗顯示多種 DMARDs 聯(lián)合治療的結(jié)果前景喜

35、人，但有 時藥物的副作用增加而藥物的協(xié)同作用未明顯增加。然而，不少此 類研究或者缺乏足夠的統(tǒng)計學資料區(qū)別不同治療間的療效差異（隨后發(fā)現(xiàn) DMARDs 聯(lián)合治療的作用同單劑一樣弱 ），或者使用的劑量 小于最佳劑量。臨床試驗證實環(huán)孢素加 MTX 較單用 MTX 更有效，但長期隨診發(fā)現(xiàn) 此方案有高血壓和肌酐水平升高的副作用。一項隨機對照臨床試驗 顯示 MTX 、 HCQ和 SSZ三聯(lián)治療，其療效顯著高于單用 MTX 和 HCQ 與 SSZ 聯(lián)用，而副作用并不增加。此三聯(lián)方案的療效及低毒 副作用在另一項試驗中得以證實。近來，此方面的研究主要在于研 究早期 RA 患者，其中一個治療組的方案包括小劑量的強

36、的松。最 近的資料顯示 MTX 、HCQ和SSZ三聯(lián)方案在治療早期 RA 和晚期 RA 時，其療效都明顯優(yōu)于 MTX+SSZ 和 MTX+HCQ 的 2 聯(lián)方案。 最近一項隨機對照實驗采用 “下臺階 ”方案，比較單用 SSZ和 SSZ+MTX+強的松三聯(lián)方案，其中強的松大劑量短期使用， 6 個月 內(nèi)逐漸減量。結(jié)果顯示，與單用 SSZ 的患者相比，接受三聯(lián)治療方 案的患者可以影像學進展減慢、 因藥物毒性和無效退出的人數(shù)較低， 并且疾病活動評分降低。 上述引用的研究都是在來氟米特和生物制劑上市以及二者用于DMARDs 聯(lián)合治療之前進行的。 一經(jīng)發(fā)現(xiàn) MTX 聯(lián)合 etanercep、t 或infl

37、iximab 或來氟米特，治療對 MTX 部分有效的 RA 患者是有效的。 在過去的幾年，我們對 RA 的控制能力主要取決與 DMARDs 的聯(lián)合 使用，而且必將繼續(xù)發(fā)展。糖皮質(zhì)激素 .口服小劑量糖皮質(zhì)激素 （10 mg/天，或等效劑量的其他 藥物 ），以及局部注射糖皮質(zhì)激素，對于緩解病情活動的 RA 患者的 癥狀非常有效。一個因活動性多關(guān)節(jié)炎而活動不便的患者，其功能 狀況可在給與小劑量糖皮質(zhì)激素后的幾天內(nèi)得以迅速而顯著的改 善。一般的，致殘性滑膜炎可在停用糖皮質(zhì)激素后復發(fā)，即使患者 同時在接受一種或多種 DMARDs 治療。因此許多患者對糖皮質(zhì)激 素有功能性依賴并須長期服用。 新近的研究證據(jù)

38、表明小劑量的糖皮質(zhì)激素能減緩關(guān)節(jié)破壞的進度， 停用后關(guān)節(jié)破壞加重，因此糖皮質(zhì)激素具有緩解病情的潛能。 然而，考慮全身使用小劑量糖皮質(zhì)激素的同時必須時刻權(quán)衡其副作 用。長期口服小劑量糖皮質(zhì)激素的副作用是變化不定的，包括骨質(zhì) 疏松、高血壓、體重增加、水儲留、血糖升高、白內(nèi)障、皮膚脆性 增加，以及潛在的過早動脈硬化。在給予糖皮質(zhì)激素治療前，應該 充分考慮上述副作用并同患者做詳細討論。為了長期控制疾病，糖 皮質(zhì)激素用量應保持在最小有效 劑量，對大多數(shù) RA 患者來說， 這 一劑量是強的松 10 mg天/ 。RA 患者具有糖皮質(zhì)激素治療以外的骨質(zhì)疏松易患危險因素。服用 低至 5 mg/天的糖皮質(zhì)激素仍有

39、增加骨質(zhì)疏松的危險，因此服用糖皮質(zhì)激素期間應該定期測量骨密度以評估骨量丟失情況。接受糖皮 質(zhì)激素治療的患者應給予鈣 (1 500mg/d，包括飲食和藥物提供 )和VitD(400-800 IU/d) 治療。接受糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女給予激 素替代治療并無不當?？构俏账?，尤其是雙磷酸鹽制劑，可以阻 止骨丟失，可在開始糖皮質(zhì)激素治療時給予。 由富有經(jīng)驗的內(nèi)科醫(yī)師給予關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織注射糖皮質(zhì)激素是 安全有效的。在疾病早期，向一個或多個主要受累的關(guān)節(jié)注射糖皮 質(zhì)激素能緩解局部乃至全身癥狀，有時有奇跡般的療效，但常是短 期的。關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素后的病情迅速改善能幫助病人逐步建 立治療有效的信

40、心。病情復燃僅限于一個或幾個關(guān)節(jié)的患者，可以 針對病變關(guān)節(jié)注射激素而無需對治療方案做大的更改。局部注射糖 皮質(zhì)激素可以讓患者更完全地參加各種康復計劃，以恢復關(guān)節(jié)失去 的功能。并非所有的關(guān)節(jié)復燃都是由 RA 本身引起的，在局部注射糖皮質(zhì)激 素前必須除外關(guān)節(jié)感染和晶體性關(guān)節(jié)炎。一般的，同一關(guān)節(jié) 3 個月 內(nèi)勿重復注射。同一關(guān)節(jié)須重復注射或須多關(guān)節(jié)注射時，提示必須 對整體治療方案的強度進行重新評估。RA 的手術(shù)治療 . 對于疼痛無法忍受、 關(guān)節(jié)活動范圍受限以及因關(guān)節(jié) 結(jié)構(gòu)破壞導致的功能受限，可以考慮手術(shù)治療。 RA 的外科治療包 括腕管松解術(shù)、 滑膜切除、趾指切除術(shù)、 關(guān)節(jié)成形術(shù)以及關(guān)節(jié)融合。 新的

41、假肢材料和固定關(guān)節(jié)假肢的黏合劑在很大程度上阻止了無菌性 松動、延長了整個關(guān)節(jié)假肢的使用壽命。術(shù)前功能評估是術(shù)后功能恢復程度的重要決定因素。增加功能恢復 的策略包括優(yōu)化術(shù)前功能和早期手術(shù)干預。術(shù)前術(shù)后工作組應包括 參與過大量此類特殊外科手術(shù)并具有護理 RA 患者經(jīng)驗的健康護理 專業(yè)人士。初級和專科保健醫(yī)師的責任 . 依據(jù)健康保健設定， RA 患者主要由單 個醫(yī)師 （初級保健醫(yī)師或風濕病學專業(yè)人士也提供初級保健 ）進行保 健，或與他人分擔保健任務。初級保健醫(yī)師的責任是在 RA 發(fā)病時 進行識別和診斷 ,并且在關(guān)節(jié)發(fā)生永久破壞前給予治療。 風濕科?？?應在 RA 的診斷和治療方面給患者和他們的初級保

42、健醫(yī)師提供幫助 和會診意見。 因為初級保健醫(yī)師的訓練水平和經(jīng)驗技術(shù)相差很大，因此風濕?？?醫(yī)師應該適當?shù)爻袚饚椭跫壉＝♂t(yī)師作出正確診斷、監(jiān)測 RA 的活動性和或藥物的毒副作用的責任。如果 RA 的治療由各級醫(yī) 師分擔，則應該制定監(jiān)測 RA 病情活動和或藥物的毒副作用的明 確計劃。主要根據(jù)患者的選擇決定承擔治療任務的醫(yī)師。 應該制定一個常規(guī)性的健康支持策略，而該策略主要由 RA 患者的 治療支持提供者共同制定。結(jié)語. RA 是一種常見的慢性進行性致殘性多關(guān)節(jié)炎 （具有變化不定 的系統(tǒng)改變 ），常帶來沉重的經(jīng)濟負擔。只有早期診斷早期給予 DMARDs 才可能成功的減少關(guān)節(jié)破壞和功能喪失。 治療

43、的目標是阻 止病情發(fā)展達到緩解。雖然病情緩解不易，但患者可通過非藥物治療、藥物治療以及必要的外科手術(shù)干預而受益。最佳的長期治療需 要綜合的協(xié)作治療以及大量的健康治療提供者的專業(yè)指導?；镜?出治措施包括對疾病活動性進行系統(tǒng)的常規(guī)的評估、病人的宣教、 康復治療、使用 DMARDs 、必要的局部或口服小劑量糖皮質(zhì)激素、 最低化疾病對個人的功能影響、對治療方案強度的評估以及一般的 健康支持。表 1. RA 的疾病活動和損傷的基線值患者疼痛程度晨僵時間乏力時間功能受限體檢炎癥活動的關(guān)節(jié) （壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù) ）關(guān)節(jié)機械性障礙：關(guān)節(jié)固定，骨摩擦音，關(guān)節(jié)不穩(wěn)定，對線不良和 或畸形關(guān)節(jié)外表現(xiàn)實驗室ESRCRPRF* 全血細胞計數(shù) ?血肌酐?轉(zhuǎn)